幽门螺杆菌与胃癌的关系和研究.ppt

1、幽门螺杆菌与胃癌的关系与研究，孙，生物技术三班，81050629，今天的内容序列，幽门螺杆菌(P)发现的简介，幽门螺杆菌(P)致病机制的讨论，以及1893年在狗和1896年在大鼠和猫中治疗和发现幽门螺杆菌(P)引起的胃炎和其他炎症的历史。本世纪初，在溃疡性胃癌患者的胃内容物中发现了相同的细菌。1938年，多恩格斯提出胃中螺杆菌的患病率为43，但这种细菌与不同胃病之间的关系并未得到证实。1983年，马歇尔和沃伦从慢性活动性胃炎患者的胃粘膜活检标本中分离出幽门螺杆菌，这是该领域的一个重要突破。1982年，澳大利亚学者巴里马歇尔(Barry Marshall)和罗宾沃伦(Robin Warren)发

2、现了幽门螺杆菌(HP)，并证明其在感染胃时可引起胃炎、胃溃疡和十二指肠溃疡。这项研究打破了当时流行的医学教条，最终帮助两位科学家在20多年后赢得了2005年诺贝尔医学奖。巴里马歇尔J罗宾沃伦，幽门螺杆菌，介绍了幽门螺杆菌属于弧菌科和螺杆菌属，是这种细菌的代表菌株。革兰氏阴性，弯曲，略呈螺旋状，长2.55毫米，厚0.5毫米。菌体的一端或两端有许多鞭毛，在运动中很活跃。它们通常以不均匀的簇分布在粘液层下、粘膜上皮表面、胃底和腺腔中。该螺杆菌分泌的多种外毒素可损伤胃粘膜上皮，该螺杆菌分泌的过氧化氢酶、脂肪酶、磷酸酶、蛋白水解酶和毒素可损伤胃粘膜上皮细胞并引起胃粘膜炎症变化。为了引起胃癌，幽门螺杆菌必

3、须首先导致轻度慢性胃炎，然后进一步导致胃癌。慢性胃炎与胃癌关系密切，二者在流行病学、病理学、免疫学和生物化学方面有许多相似之处。慢性胃炎胃黏膜萎缩、肠化生和胃癌异型增生的模型过程已被国内外大多数学者认可。1.胃炎是一种病理状态，是指胃粘膜对各种损伤的炎症反应过程，通常包括上皮损伤、粘膜炎症反应和上皮再生。沃伦和马歇尔发现，幽门螺杆菌感染是胃炎的主要原因，90%以上的慢性胃炎都有幽门螺杆菌感染。因此，幽门螺杆菌的发现和深入研究为胃炎的病因、发病机制和治疗的研究打开了新的篇章。幽门螺杆菌是一种微需氧的革兰氏阴性细菌，主要定居在胃底粘液层和上皮细胞表面。一旦进入胃，它通过鞭毛提供的动力穿过粘液层，并

4、通过尿素酶水解尿素产生氨，在细菌周围形成“氨云”保护层以抵抗胃酸的杀灭作用。幽门螺杆菌粘附因子在胃上皮细胞中有特定的变异体，因此幽门螺杆菌可以特异性地粘附在胃上皮细胞上，避免被胃和食物一起排空。幽门螺杆菌是一种微需氧革兰氏阴性细菌。当幽门螺杆菌进入胃时，它粘附在胃的粘液层上并从中吸收营养。细菌的外壁含有凝集素，它能与粘液和上皮糖蛋白的糖基结合。一旦幽门螺杆菌附着在上皮细胞上，它就能与上皮细胞膜下的肌动蛋白聚合形成足突并牢固附着其上。在这种情况下，细菌分泌的许多酶及其代谢毒素可导致胃粘膜细胞的空泡变性和坏死；产生的抗体会导致自身免疫损伤。幽门螺杆菌引起的致病因素包括脲酶、粘附、空泡细胞毒素A、细

5、胞毒素相关基因A、脂多糖等。这些因素诱发粘膜炎症并刺激免疫反应。脲酶催化尿素分解成氨，氨可以降低粘液中的蛋白质含量，直接破坏粘液的完整性，削弱屏障功能。氨还会干扰细胞能量代谢，导致细胞退化。螺杆菌能与胃上皮细胞的特异性粘附受体结合，使毒素能直接作用于上皮细胞。液泡细胞毒素是一种87kDa蛋白，因其能在胃上皮细胞中产生液泡而得名，存在于所有螺杆菌菌株的基因中。细胞毒基因A编码的蛋白分子量为128kDa，具有非细胞毒性和免疫诱导性。脂多糖具有内毒素的特性，它抑制粘附素与胃上皮细胞受体的结合，从而破坏粘膜的完整性。通过各种致病因子的作用，产生一系列炎症介质，直接损伤胃粘膜，刺激各种细胞因子的分泌，引

6、起粘膜免疫反应。幽门螺杆菌感染还可引起高胃泌素血症，增加胃酸分泌，刺激肠嗜铬样细胞产生组胺，从而进一步刺激胃壁细胞产生胃酸，引起胃粘膜损伤和胃溃疡及十二指肠溃疡。胃癌是威胁我国人民生命健康的最严重的恶性肿瘤之一，其死亡率居恶性肿瘤之首。然而，早期胃癌的5年和10年生存率可分别达到95%和90%。关键是正确选择合理的检查方法，提高早期胃癌的检出率。常见症状包括：的饱腹感、腹胀、吞咽困难、上腹部不适或严重的上腹部疼痛。幽门螺杆菌感染时，胃窦炎症粘膜增殖区的表皮生长因子浓度明显高于非炎症粘膜，且表皮生长因子的表达与粘膜淋巴细胞有关，与中性粒细胞无关。由于表皮生长因子对胃具有潜在的致癌作用，推测幽门螺

7、杆菌可能通过诱导胃粘膜表皮生长因子的过度表达而诱导胃粘膜细胞癌变，其次导致胃癌、胃癌的发病区域以及幽门螺杆菌的致癌机制。一项研究表明，加速细胞增殖是人类细胞癌变的普遍机制。由Hp引起的炎症损伤加速了细胞更新，从而增加了DNA损伤的风险。有丝分裂细胞比静止细胞更容易被外源性或内源性致癌物转化。当Hp被感染时，炎症区自由基和超氧化物的产生增加，这可导致细胞过氧化损伤并诱发细胞癌变。自由基具有强大的破坏作用，可以破坏核酸的骨架，降解碱基，破坏氢键。脂质过氧化物的分解产物丙二醛可导致蛋白质的分子内和分子间交联，并导致DNA断裂，这在体内具有直接致癌或促癌作用。同时，幽门螺杆菌感染可降低胃液中抗坏血酸的

8、浓度，削弱对脱氧核糖核酸过氧化损伤的防御机制。三联幽门螺杆菌本身也可能产生突起和致癌物质，直接作用于感染部位，引起细胞恶性转化。许多研究发现Hp可以产生细胞毒素。初步鉴定表明，它是一种分子量约为992001的大分子蛋白，对热不稳定(70灭活30分钟)，对胰蛋白酶和蛋白酶K敏感，其酶活性可被50%饱和硫酸铵沉淀，不能通过分子量为99200的超滤膜，对体外培养的各种细胞有空化作用。美国最近的一项研究表明，83%的产幽门螺杆菌菌株属于新奥尔良胃癌高发区的黑人居民，而其他地区只有30U%被报道。更重要的是，在慢性萎缩性胃炎和肠化生患者中产生幽门螺杆菌菌株的百分比明显高于弥漫性胃炎患者。因此，幽门螺杆菌

9、毒素在胃癌发生中的作用值得进一步研究。在对幽门螺杆菌引起的胃炎和其他炎症的药物治疗中，临床医生发现幽门螺杆菌在消化性溃疡患者中的感染率较高。糖尿病患者幽门螺杆菌检出率大量临床研究证实，根除幽门螺杆菌治疗4周后，溃疡愈合率远高于常规耐酸治疗，表明根除幽门螺杆菌可有效治愈溃疡，缩短溃疡愈合时间。对于用常规抗酸剂治疗效果不明显的难治性消化性溃疡患者，可在有效根除螺杆菌感染后治愈。胃粘膜病变与Hp的关系，抗Hp治疗，目前Hp在胃十二指肠疾病中的作用越来越受到重视，对Hp感染的治疗方法和药物的研究非常活跃，并取得了很大进展。抗生素，如呋喃唑酮、黄连素、甲硝唑、庆大霉素、氨苄西林、阿莫西林、羧苄青霉素、氟呱酸以及其他小诺霉素、四环素等。然而，抗生素除了杀灭幽门螺杆菌外，对胃粘膜无副作用。近年来，另一种取得显著效果的药物是胶体铋。大量临床试验证实其疗效确切，复发率较低，优于其他疗法。该药不仅能杀灭幽门螺杆菌，还能保护胃粘膜。同时，大量数据表明，胶体铋联合抗生素或H2受体拮抗剂具有