GMP实验室系统.ppt

1、2020/7/30,1,实验室控制系统,2020/7/30,2,参考信息,ICHQ7A ICHQ系列指南 FDA/cGMP USP,2020/7/30,3,总论,人员要进行相应的培训并应具有一定的资质 质量部门有独立于生产部门的充分的实验设施 实验室配备有足够的工作人员（监督和操作人员） 原料、中间体、APIs、标签 结合特定方法) 流速精密度 ( 0.5% RSD) 柱烘箱温度 ( 0.5% RSD) 检测器响应线性 (使用对照品; 结合特定方法) 信噪比 (稀释对照品和空白;结合特定方法),2020/7/30,20,软件的验证,分类 固件 仪器控制、数据获取和处理软件 独立软件,2020/

2、7/30,21,软件的验证,固件 计算机化的分析仪器含有的配有低水平软 件的集成芯片。 操作人员通过固件操作仪器 用户不能改变固件的设计和功能 仪器的一部分 与仪器的确认仪器完成 固件版本变更应遵循变更控制程序,2020/7/30,22,软件的验证,仪器控制，数据读取和处理软件 计算机化仪器中负责仪器控制、数据读取和处理的软件 生产商进行DQ，提供验证报告 用户现场进行IQ/OQ/PQ,2020/7/30,23,软件的验证,独立软件 操作系统 应当使用众所周知的操作系统 在硬件验收测试和设备IQ中记录名称和版本号 新版操作系统在使用之前应进行评估，并且应考虑新系统、修订系统或删除系统后对应用的

3、影响；在这种情况下应进行应用软件的再测试，特别是系统发生重要的升级之后,2020/7/30,24,软件的验证,应用软件 生产商进行完整的验证 不必验证软件包，验证应集中在应用上 需要验证的内容 系统需求和功能 应用程序使用高级语言或宏指令编制 数据的完整性、正确性和可靠性 操作程序,2020/7/30,25,系统适用性SST,设备、软件和分析的运行和被分析的样品构成了完整的系统 在分析样品前，分析过程中对系统的检查以保证系统运行的完整性 系统的精密度 分离参数 系统适用性应结合确认参数进行,2020/7/30,26,系统适用性SST,HPLCSST 实验项目取决于方法的种类和目的 建议在样品分

4、析前和分析过程中进行 目标物质峰的分离度2 进样精密度RSD of 1% RRT（如果有分离度不必做） 托尾因子2 理论塔板数 对称因子,2020/7/30,27,变更控制,已确认仪器的硬件或软件发生变化时进行 根据变更的程度决定是否重新进行确认 固件、仪器控制、数据读取和处理软件的更换应对受影响的仪器进行完整的再确认 应遵循变更控制程序,2020/7/30,28,校验,ICH Q7A中的要求 5.30 用于保证中间体或原料药质量的控制、称量、测量、监测和测试设备应当按照书面程序和规定的计划周期进行校验 5.31 如果有的话，应当用可追溯到已检定的标准的标准来进行设备校验 5.32 校验记录应

5、当加以保存 5.33 应当知道并可证实关键设备的当前校验状态,2020/7/30,29,校验,ICH Q7A中的要求续 5.34 不应当使用不符合校验标准的仪器 5.35 应当调查关键仪器相对于合格校验标准的偏差，以便确定这些偏差对自上次成功校验以来，用该设备生产的中间体或原料药的质量是否有影响,2020/7/30,30,校验,计量器具 A类 国家强制检定的计量器具和公司内最高标准器，例如列入强制检定目录的计量器具 B类 对产品质量和工艺控制有严格要求时使用的计量器具，可自行校准 对计量数据有准确度要求的计量器具 固定安装的，对计量数据准确度要求较高但平时不允许拆装的计量器具,2020/7/3

6、0,31,校验,计量器具 C类 一次性检定后可连续使用直至报废的计量器具，可自行校准 固定安装、与设备配套不可拆卸的计量器具 无准确度要求的指示性计量器具,2020/7/30,32,校验,计量器具的管理 强制检定 企业的最高计量标准器 用于贸易结算、医疗卫生、安全防护和环境监测并列入强制检定计量器具目录的工作计量器具 应登记造册上报技术监督部门 执行强制检定的规定 非强制检定 制定检定规程进行管理，明确检定（校准）周期,2020/7/30,33,校验,不合格计量器具的处理 不合格计量器具 已损坏 过载或误操作 显示不正常 功能出现可疑情况 超过检定周期 封签的完整性被破坏,2020/7/30,

7、34,校验,处理方法 立即停用并做好标记 重新检定合格后才可继续使用 重新检定仍不合格者禁止使用并执行偏差管理程序,2020/7/30,35,校验,周期校验的管理方法 数量较少、精密度较高的仪器仪表-送国家计量部门检定 数量多、较为通用的器具由生产商或代理服务商进行校验 在线控制用仪表 自行编制规程进行管理 非关键部位的指示性仪表 常规检查，运行正常即可,2020/7/30,36,试验仪器的分类,A组 通过肉眼观察其是否符合用户需求 不需独立的确认程序 光学显微镜、磁性搅拌器、研钵和研槌、氮气发生器、烘箱、涡流混合器等,2020/7/30,37,试验仪器的分类,B组 通过仪器的SOP可以判断是

8、否符合用户需求 安装相对简单 错误产生的原因可以通过简单的观察发现 天平、培养器、熔点测定仪、马弗炉、pH计、移液管、冰箱、热电偶、粘度计、滴定仪、冰箱等,2020/7/30,38,试验仪器的分类,C组 用户需求的确认复杂专业与应用相结合 安装过程复杂需专业人员进行或协助 完整的确认DQ/IQ/OQ/PQ 原子吸收仪、差示扫描量热计、二极管阵列检测器、电子显微镜、元素分析仪、GC、HPLC、MS、近红外分光光度计、紫外可见分光光度计、x光衍射分光光度计等,2020/7/30,39,总结,2020/7/30,40,总结,2020/7/30,41,三、分析方法的验证,药典或官方标准收载的方法 不需

9、完整验证 需验证方法的适用性 自研方法或对官方标准进行了大幅调整 需完整验证,2020/7/30,42,分析方法的验证,典型分析方法验证的项目： 专属性 specificity 精密度 precision 准确度 accuracy 检测限 detection limit 定量限 quantitation limit 线性 linearity 范围 range 耐用性 robustness,2020/7/30,43,分析方法的验证,专属性 定义：指一种方法在有可能的干扰物质（如杂质、 降解产物和基质）存在时，能够准确无误地评估 被分析物的能力 鉴别:确保可以鉴别被分析物 纯度检查：确保所有的分析

10、过程能够为杂质的含量提供准确的数据，如相关物质检查、重金属限度检查、有机挥发性杂质检查等 含量测定：提供准确的检测结果以保证含量样品中被分析物的含量或效价值准确无误,2020/7/30,44,分析方法的验证,专属性 方法 定性分析（鉴别）：样品阳性结果空白阴性结果结构相似物质的阴性结果； 杂质检查（对照品可得）：将可能的杂质对照品加入样品中； 杂质检查（对照品不可得）： 用另外一种官方的标准或经验证的方法对样品和经降解的样品分析，比较两种方法得到的杂质概况,2020/7/30,45,分析方法的验证,杂质检查（对照品不可得） 使用其他技术对峰纯度进行检查， 如二极管阵列检测器、MS等 含量测定：

11、 被分析物与其他干扰峰完成分离。向样品中加入一定量的干扰物，含量测定的结果不受干扰；检查主峰的纯度,2020/7/30,46,分析方法的验证,精密度precision 定义：对均一样品重复取样检测每个检测结果间的接近程度，RSD%,CV% 重复性repeatability：短时间内同一分析人员使用 同一仪器 中间精密度intermediate precision:在同一实验 室内的变化，如不同分析时间、不同分析人员、不 同分析仪器 重复性reproducibility:在不同实验室内重复,2020/7/30,47,分析方法的验证,精密度 方法 100浓度6次 3浓度3次,2020/7/30,4

12、8,分析方法的验证,准确度 定义：方法的检测结果与真实值的接近程度。 方法： 原料药：分析已知含量的对照品；第二种确定 的方法分析，结果比较 制剂：加样回收；第二种确定的方法分析，结 果比较 应在方法的范围内 计算回收率：3浓度3次,2020/7/30,49,分析方法的验证,检测限detection limit 定义：在声明的实验条件下所能检测到的被分析物的最小量。限度检查的指标；表示为在样品中的浓度, ppm 方法： 检测已知浓度的样品(对照品) 杂质的DL0.05% 信噪比2:1/3:1,2020/7/30,50,分析方法的验证,定量限quantitation limit 定义：在声明的实

13、验条件下被分析物可被定量分析并能满足合格的精密度和准确度的最小值。微量物质的定量分析：有关物质定量分析，有机挥发性物质的定量分析。，ppm 方法： 已知浓度样品（对照品） 相关物质0.05 证明精密度和准确度 信噪比10:1,2020/7/30,51,分析方法的验证,线性和范围 linearity and range 定义： 线性：在给定的范围内使检测结果直接或通过 数学转换后与被分析物在样品中的浓度成比例 的能力 范围：在适当的精密度、准确度和线性基 础上检测到的被分析物的最低水平到最高水平 区间,2020/7/30,52,分析方法的验证,方法：一定范围内的不同浓度点进样，绘制响应值（y）与

14、浓度(x)之间的回归线，计算回归方程，相关系数（r,r2） 主成分含量测定：80120检测浓度 杂质含量测定：定量限（50）120标准 装量差异：70130检测值 溶出实验：20规定范围,2020/7/30,53,分析方法的验证,耐用性robustness 定义：分析方法的某些参数发生微小变化时方法抗干扰的能力，表示在正常使用时的可靠性 方法：刻意改变参数，考察结果的变化 流动相的pH值、流动相的组成（极性的变化）、 不同供应商柱子、柱温、流速等,2020/7/30,54,分析方法的验证,系统适用性system suitability 耐用性验证的结果 影响参数在方法中列出 在日常样品分析前、

15、过程中进行考察 色谱方法中尤为重要,2020/7/30,55,分析方法的验证,USP对不同方法验证项目的要求 * 根据不同的方法特点也可能需要 “” 需要 “” 不需要,2020/7/30,56,分析方法的验证,I类方法：制剂中原料药或活性成分（包括防腐剂）的定量分析方法； II类方法：原料药中杂质或制剂中降解化合物的分析方法；包括定量方法和限度检查； III类方法：药物性能特征分析方法：溶出，药物释放 IV类方法：鉴别实验,2020/7/30,57,四、杂质研究,Q7A原则 通常情况下，都应建立每一种在特定受控工艺条件下生产的API的杂质概况，以描述在典型批次中存在的已鉴别和未鉴别的杂质。杂

16、质的概况应包括：鉴别或定性信息（如：保留时间），每个可观察到杂质的范围，每个已鉴别杂质的归类（有机、无机、溶剂等）。杂质的概况通常取决于生产工艺和API的来源。通常不必要建立草药或动物组织来源的API的杂质概况。对生物技术产品的一些考虑在ICHQ6B指南中有明确规定,2020/7/30,58,杂质研究,杂质概况应在适当的时间间隔与已递交管理部门的杂质概况或与历史数据比较以考察由于原料、设备操作参数或工艺的变化对API的影响。,2020/7/30,59,杂质研究,杂质的分类 有机杂质（与工艺和药物结构相关的） 无机杂质 残留溶剂,2020/7/30,60,杂质研究,有机杂质的来源 起始物料 副产

17、物 中间体 降解产物 试剂、配位体和催化剂,2020/7/30,61,杂质研究,无机杂质的来源 试剂、配位体和催化剂 重金属 无机盐 其他物质（如：助率剂、炭）,2020/7/30,62,杂质研究,杂质的域值,2020/7/30,63,杂质研究,残留溶剂分类 I类溶剂：已知的致癌物质，高度可疑的致癌物质和对环境有危害的物质；四氯甲烷、苯、1,2二氯乙烷、1,1-二氯乙烯，1,1,1-三氯乙烷 II类溶剂：无基因毒性的动物的致癌物质或其他可能导致不可逆毒性的物质如神经毒性或致畸性；其他怀疑有显著可逆毒性的溶剂； III类溶剂：对人体有潜在的低毒性；限度 5000ppm。 没有足够毒性数据的溶剂：

18、,2020/7/30,64,杂质研究,残留溶剂的使用原则 I类溶剂：避免使用；可以作为起始物料使用，应严格控制限度；其他溶剂中可能存在的I类溶剂也应控制（如：甲苯中的苯，环己烷中的苯等）；使用定量方法 II类溶剂：遵循ICH的限度使用，在前期步骤中使用的，如果可以证明其在适当的中间体或成品中的含量不大于限度的10，可以不作为日常检验项；用在最后纯化步骤的，应作为成品的日常检验项；使用定量方法 III类溶剂：LOD0.5%,与II类溶剂同时使用，使用定量方法 没有足够毒性数据的溶剂：尽量避免使用，若使用提供毒理学数据论证限度,2020/7/30,65,杂质研究,API的质量标准中通常应包括以下对

19、杂质的描述: 有机杂质 每个已鉴别的特定杂质 每个未鉴别的特定杂质 任何鉴别域值的非特定杂质 总杂质 残留溶剂 无机杂质,2020/7/30,66,五、取样及样品管理,取样是按一定方案从总体产品中抽取能代表总体产品的样品，通过检验样品而对总体产品的质量做出评价和判断。 取样应能够代表总体产品的所有特性。 避免在取样时污染待验品，或对样品质量有不利的影响 根据书面的取样计划进行 建立样品管理SOP,2020/7/30,67,取样及样品管理取样,取样计划包括 取样人员 取样的地点 取样方法的详细描述 取样工具 取样量 分装说明 避免污染的措施,2020/7/30,68,取样及样品管理取样,取样代表

20、性的验证 取样样品的容器 取样样品的标签 所取样品的名称 批号 抽取的原包装数量 取样人签名 取样日期 取样记录,2020/7/30,69,取样及样品管理样品管理,建立样品管理SOP 规定样品的接收、保护、储存、保留及使用后处理程序 防止样品在转运、处理和储存过程中降解、损失或破坏的程序 必要时规定对环境的控制条件 明确样品的标识 足够留样的样品,2020/7/30,70,六、对照品的管理,一级对照品（primary reference standard） 官方对照品（USP,EP,CP） 企业自制 工作对照品(in-house /secondary reference standard),2

21、020/7/30,71,对照品的管理,Q7A原则 试剂和标准溶液应根据书面规程制备和标识；应适当规定使用期限“used by” API应有一级对照品，一级对照品的来源、供应商建议的储存条件和使用方法应记录；官方认可来源的对照品如果按照供应商建议的储存条件储存则通常不需要检测,2020/7/30,72,对照品的管理,如果官方一级对照品不可得，应建立企业内部的一级对照品；应进行适当的检测以建立此一级对照品的鉴别和纯度，并保留这些检测的记录 工作对照品应适当制备、鉴别、检测、批准和储存；每批工作对照品使用前都应与一级对照品比较以确定其适用性；每批工作对照品都应根据书面方案进行定期再确认。,2020/

22、7/30,73,对照品的管理,建立一级对照品的要求 制备方法 充分鉴别信息，结构确证 杂质概况 纯度检查 质量标准 定期检测,2020/7/30,74,对照品的管理,工作对照品的要求 制备方法 质量标准 使用前与一级对照品比较,2020/7/30,75,七、稳定性实验,ICHQ7A原则 应建立一个文件化的持续监测的规程以监控APIs的稳定性特征，其结果用于制定确定适当的贮存条件和复验期或有效期 稳定性试验中用到的检测方法应是经过验证的稳定性指示性的方法 稳定性试验的样品应模拟市售包装,2020/7/30,76,稳定性实验,通常情况下头三批销售批次的产品应放入稳定性监控计划中以确定复验期或有效期

23、；但是如果以前的研究数据显示API预期至少在两年内保持稳定，则试验用批次可少于3批 每年应将至少一批生产（除非当年没有生产）的API加入到稳定性监控计划中且至少每年检测一次以确定其稳定性,2020/7/30,77,稳定性实验,对于有较短有效期的APIs，应当增加检测的频繁。如：对有效期只有一年或更短的生物技术的或生物的及其他的APIs，稳定性样品应在前三个月每月检测一次，以后可每三个月检测一次。如果已有的数据证明API的稳定性不会发生变化可以考虑取消特定的检测间隔（如9个月） 适当情况下，稳定性样品的储存条件应与ICH稳定性指南的条件一致,2020/7/30,78,稳定性实验,长期稳定性试验

24、加速稳定性试验 强力破坏试验,2020/7/30,79,稳定性实验长期稳定性试验,试验条件,2020/7/30,80,稳定性实验长期稳定性试验,试验批次：正常销售/中试批次3批 检测时间：0，3rd, 6th , 9th, 12th, 18th,24th, 1次/年 检测项目：有关物质（稳定性指示性方法）、含量及鉴别等 样品包装：与市售包装一致 试验设备：稳定性试验箱或独立房间 记录：连续记录,2020/7/30,81,稳定性实验加速稳定性试验,试验条件,2020/7/30,82,稳定性实验加速稳定性试验,试验批次：正常销售/中试批次3批 试验时间：6个月 检测时间：0，1st, 3rd, 6

25、th 检测项目：有关物质（稳定性指示性方法）、含量及鉴别等 样品包装：与市售包装一致 记录：连续记录 试验设备：稳定性试验箱,2020/7/30,83,稳定性实验强力破坏试验,阐明药物的内在稳定性 鉴别可能的降解产物 帮助建立可能的降解途径 验证稳定性分析方法的稳定性指示性能力 一批样品,2020/7/30,84,稳定性实验强力破坏试验,强力破坏试验的种类,2020/7/30,85,稳定性实验强力破坏试验,酸/碱破坏试验 pH值范围： 2， 7，1012 样品溶液浓度：一种浓度，0.11.0mg/ml 温度范围：室温 试验时间：2周/降解515，取时间较短者,2020/7/30,86,稳定性实

26、验强力破坏试验,氧化 氧化剂：过氧化氢 浓度：0.1%2%，一种/多种浓度 温度范围：室温 试验时间：1天,2020/7/30,87,稳定性实验强力破坏试验,湿热破坏试验 方法：平铺一层于平皿上，厚度3mm,敞口存放 温度：加速试验条件，10递增，5070；不易降解样品70 湿度：多种湿度，5075 时间：3个月/515降解，取最短者,2020/7/30,88,稳定性实验强力破坏试验,光 总可见光照度: 1.2M luxh /更大 总近紫外光计量： 200 watth/m2 方法：具有可见紫外输出的人造日光荧光灯、氙灯或金属卤化物灯照射D65/ID65标准； 同时暴露在日光灯和近紫外灯下 检测

27、仪器：放射量测定器/光度计 样品：玻璃瓶或塑料碟，厚度3mm,必要时加透明盖保护,2020/7/30,89,八、OOS结果,定义： Out of specification (OOS) 结果：指所有不 符合新药申请文件中制定的质量标准，官方标 准或生产商制定的质量标准的可疑的检验结果。 包括：原料、中间体、包装材料、成品、稳定 性试验样品等所有实验室检测。,2020/7/30,90,OOS结果调查 OOS结果必须调查，批拒绝并不意味着 可以取消调查 调查的结果和采取的后续措施应书面记录 调查应彻底、及时、无偏见、经科学论证、完整记录,2020/7/30,91,OOS结果处理步骤,鉴别评估 是实

28、验失误导致的 吗？,否,是,调查结束/记录,失败调查,调查结论/记录,2020/7/30,92,OOS结果调查鉴别评估,分析人员的职责： 分析人员应意识到可能存在的问题 分析人员需确保使用了经验证合格的仪器设备 分析人员应在废弃实验样品前检查试验结果与标准是否符合 分析人员如果发现不明原因的OOS结果应立即报告上级主管 在分析过程中有明显错误发生应立即停止试验，并做好记录说明原因,2020/7/30,93,OOS结果调查鉴别评估,主管人员职责： 与分析人员讨论试验方法，确保分析人员正确实施试验 检查原始分析结果包括色谱图和光谱图，鉴别反常的和值得怀疑的信息 考察仪器是否正常运行 考察是否使用了

29、正确的符合标准的对照品、溶剂、试剂和其他溶剂 评估检测方法确保该方法是根据已验证的标准运行 评估证据和结果记录,2020/7/30,94,OOS结果调查不合格调查,OOS评估结果非试验误差时进行全面不合格调查 调查根据已制定的规程实施 调查应由质量控制部门实施，其他所有相关部门参加包括：生产、工艺开发、维保和工程部门等,2020/7/30,95,OOS结果调查不合格调查,不合格调查记录应反映以下内容： 调查的原因已经明确 可能导致问题的工艺步骤应加以总结 对文件审核的结果应与实际或可能的原因同时提交 应进行相应的回顾调查确定相同的问题以前是否发生过 描述采取的纠错行动,2020/7/30,96,OOS结果调查实验室调查常用方法,重新检测retesting 重新取样resampling,2020/7/30,97,OOS结果调查实验室调查常用方法,1、重新检测 原始样品的一部分 基于坚实的科学依据 不同人员检测 规定重新检验的次数（SOP）,2020/7/30,98,OOS结果调查实验室调查常用方法,2、重新取样 样品没有代表性时进行 相同批重新取样 与原始样品相同方法检测 取样方法