1药动学2011.ppt

1、第二章药物代谢动力学Pharmacokinetics、张莉蓉郑州高等院校基础医学院药理学教室、马来酸氨氯地平说明书-药物代谢动力学、本品口服后吸收完整，但较慢，6-12小时达到峰值浓度。 一次口服5mg，血中峰值为3.0ng/ml。 一次口服10mg，血峰值为5.9ng/ml。 绝对生物利用度为64%-90%，不受饮食的影响。 循环中药物约95%以上与血浆蛋白结合，分布容积为21L/kg。 持续给药后78天达到稳定血药浓度。 本品经双室模型方式从血浆中去除，代谢成肝脏广泛无药理活性的代谢产物(90% )。 终末半寿期(t1/2 )健康者延长到约35小时，高血压患者延长到50小时。 optimi

2、zedrugtherapytoobtainapredictableresponse！drugofchoicehowmuchowoftenforhowlong、药效吸收、分布作用时间再分布、代谢和排泄、药物体内过程、第一节药物跨膜运输、弱酸性药物：HA H A (络离子化)、弱碱性药物：bhb (非络离子化)、 络离子损伤Ion trapping (络离子状态药物不易通过胞质膜脂质层)，膜两侧pH值不同，易扩散规律，在药物方面，扩散达到动态平衡的1口服给药：最常用的安全液体可吸收，固体不吸收(散摊子)。 弱酸药可以被胃吸收，但吸收较少的小肠是主要的吸收部位：有绒毛，面积大，血流多，pH值大，首先

3、去除第一通过减少，1 .增加接触剂量吗？ 2 .舌下含服口腔粘膜(硝酸甘油)3.直肠给药粘膜血流丰富，吸收快，可经中、下痔静脉进入下腔静脉，但中、上痔静脉给药交通支直肠给药约50%可绕过肝脏，最初关系高，达到治疗浓度，需要采取措施吗2、注射给药：、a、m、sc毛细血管壁吸收：简单扩散、过滤。 吸收快，速度与局部血流和剂型有关。 热熔敷马杀鸡变快Ad变慢，3 .呼吸机给药：肺泡上皮吸收(脂溶性/挥发性例如乙醚、异丙基)4.皮肤给药：脂溶性药物缓慢(杀虫药)，像氮酮(硝酸甘油)一样能透过。 5 .黏膜给药：鼻腔黏膜面积大，血管丰富，吸收快，D=D P DP，影响分布的因素：1.与血浆蛋白结合：游离

4、型产生药效，结合型为贮藏形式。 二型去动态平衡。 结合以白蛋白为主，各药结合率不同。 有饱和性。 竞争置换。 华法令钠和保泰松磺胺钾元素及胆色素，二、分布(distribution )入血的药物有被传送至组织器官的过程。 不均匀，选择性和再分布，警戒：蛋白结合率高，分布容积小，消除慢，治疗指数低的药物，2 .器官血流量肝，肾，脑迅速达到高浓度，向血流量小的组织转移(再分布redistribution )。 脂肪组织面积大，是脂溶性药的储藏库(硫喷雾重分布)。 3 .组织亲和力的药物对组织具有特殊亲和力：碘元素甲状腺钙元素骨氯喹血红细胞4 .体液pH细胞内液7.0，外液7.4改变血液pH，可以改

5、变药物在细胞球内外的分布，指导临床合理用药以及药物中毒时的补救。 5 .体内屏障：药物在血液与器官之间运输时出现阻碍现象，血脑障壁：阻碍许多大分子、水溶性或解离型药物的通过。 可以通过脂溶性药物。胎盘屏障胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障、大部分药物可通过胎盘屏障，孕妇用药谨慎三、药物代谢(metabolism )体内的药物在酶催化剂的作用下发生化学结构变化，生物转化的意义：失活从活性到惰性到有活性(环磷酰铵) 使活性药物转化为活性代谢物毒性增加，例如对乙酰氨基酚多种脂溶性药物转化为极性大或脂溶性小的代谢物的加减极性化学基(-OH、-COOH、-NH2、-SH )的氧化：可分别在微粒体酶体系或非微粒

6、体酶体系下进行催化还原：涉及氧化促进酶促反应。 水解作用：多发生于含有酯类化合物键和酰胺键的药物中。 水解作用酶催化剂。 相反应：使药物和代谢物结合，在转换酶的催化下进行结合反应。 粘合剂：葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸及乙酰化等。 药物代谢酶系统、肝药酶催化剂特性：专一性能诱导或抑制低变异性的大酶活力，药物酶诱导：使肝药酶催化剂合成加速或分解，产生耐受力。 例如，吩咐注音字工具、苯妥英等。 药物酶催化剂抑制：可抑制肝药物酶活力，减少氯霉素、烟碱水合肼等的合成。 细胞色素P450酶催化剂、药物代谢和细胞色素P450酶催化剂细胞色素P450(cytochrome P450，CYP )是与体内药物代谢相

7、关的重要酶体系，CYP 3A4，family: 114， subfamily即individual: 1、2、3 (鉴定的优先顺序)、重要的药物代谢酶、临床上大部分的药物是其中的CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6， 通过CYP2E1和CYP3A4的催化代谢CYP3A4的基质专一性最广(约50%的药物经过其催化代谢)，病例：女，55岁，因“灰爪”(霉菌感染)长期服用伊曲康唑，每次200mg，每日1次。 (3个月为1个疗程，停药3周后，再进行第2疗程。 由于高血压，医生又开了硝苯吡啶(心痛定)，每次10mg，每天3次，5天后，患者心跳加快，血压骤降，经过迅速诊治和停药，恢复正

8、常。 药物相互作用、五、药物排泄(excretion )药物原形及其代谢物排出体外的过程，肾排泄：肾小球过滤近曲小管分泌细胞积极分泌细胞肾小管，吸收被动扩散方式。 重吸收与尿pH有关，改变尿pH影响药物的重吸收。 胆汁排泄：有些药物形成肠肝循环。 洋地黄、抗四环素肠管排泄：主动与被动反应历程参与：洋地黄、红霉素等。 其他途径：肺(酒)、乳腺、唾液腺、汗腺等。 第三节房室模型(Compartment )，药物代谢动力学通常用房室模型模拟人体，房室是构成模型的基本单位，如果体内的一部分部位接受或清除药物的速率常数相似，则解剖部位和不受生理机能限制可进入一个房室的房室模型为抽象概念，未必一定是某个特

9、定的解剖部位单室模型、Blood、T1、T2、T3、T4、药物瞬间到达全身各体液和组织中的分布动态平衡。 将整个生物体(血液，T1，T2)视为一个房室。 双室模型(two compartment )、Blood、T1、T3、T4、T2、给药后瞬间以血液供给丰富的组织分布取动态平衡后，血液供给少或慢的组织也可以，在这种情况下，将这些个的组织分别称为中央室(血液、T1、T2 )和周边室(T3、T4 )第四节药物清除动力学药物跨膜转运的动态过程可以用数学公式表达速度血药浓度的时间变化率(dc/dt )一级动力学： first-order kinetics零级动力学： zero-order kinet

10、ics混合清除动力学(Micheal ii ) DC/dt=-ke c大多数药物为一去除速率常数是Ke血浆半寿期：血药浓度降低一半所需要的时间。 反映药物清除速度的指标。 t1/2=0.693/K，积分后Ct=C0e-Kt对数式lgCt=lgCo-(K/2.303) t，2 .零级动力学体内药物的运输或去除以一定量进行，血药浓度和dC/dt=-k0 Ct=-k0 t C0 t1/2=C0/2K0少数药物的去除是胃肠的主动或者药物浓度过高时，酶体系饱和时，可举出例如乙醇、阿斯匹林等。 3、混合去除动力学在血药浓度低的情况下，在一次动力学去除的血药浓度高的情况下，在零水平动力学去除。 去除能力有饱

11、和现象Vm的最大速度，Km米氏常数为CKm时，即此时零级速度过程为CKm时，即此时为一级速度过程，dC/dt=-kC，dC/dt=-k0，阿司匹林苯妥英茶碱如此，是第五节体内药物。 一、一次给药的药时曲线潜育期反应吸收和分布过程药峰浓度(Cmax )给药后的最高浓度，与接触剂量成比例达到高峰时间(Tmax )给药后的最高浓度的时间持续期间持续有效的时间。 与吸收除去速度有关的残留期药物在有效浓度以下完全除去。 34，一次，一次给药，35，hrs，等容，36，二次，多次给药(1)稳态容限1 dose，amount eliminated 稳定态状态，38，稳定态，时间(半寿期)，血药浓度订正算：单

12、位：时间-1(d-1，h-1，最小-1) never unit less！ 咦！ 咦！ 表示药物从整个体内去除的常数，包括肾排泄(ke )、生物转化(kb )、胆道排泄(kbi )、肺呼吸(klu )等。 即，将K=ke kb klu、半寿期(t1/2 )、血药浓度减半所需要的时间称为半寿期(t1/2 )，通常指药物去除的半寿期。 意义：1.反映药物从体内清除速度的指标。 2 .制定给药间隔的重要依据。 3 .预测连续给药后达到Css的时间和停药后从体内除去所需的时间。 如果修正： t=t1/2，即获取：单位：时间(d，h，min )，半寿期(t1/2 )，去除率(CL )，去除率() 每单位

13、时间血浆中的药物被去除了多少体积。 药物以一级动力学清除：单位： mL/min或L/h总清除率CL=(K1 K2 K3 )Vd、表观分布容积(Vd )、体内药物分布达到平衡时，根据血药浓度(c )推断体内药物总量理论上应占有。 Vd=D/C意义：推测药物在体内的分布范围。 补正接触剂量： Vd=D/C，外观分布容积(Vd )和体内的分布范围，给药时曲线下面积(area under the curve，AUC )，定义：给药时曲线和坐标轴之间包围的面积。 Fractional availability=F表示通过测量药物对人体循环的相对量(通常是AUC代表)而吸收的程度。用血中峰值浓度(Cmax

14、 )和到达峰值时间(tmax )或吸收速率常数(ka )表示吸收速度。 没有单位。 评价生物利用度的意义、药品内质量，指导临床合理用药，寻求药品无效或中毒的原因，为做评估药物处方设置修订的合理性提供依据，绝对生物利用度，Foral=AUCoral AUCiv代表血管外途径给药的吸收程度，即待测制剂的AUC和Absolute oral bioavailability对于生物利用度，如果两种制剂都通过血管外途径给药，则可以选择标准参照制剂进行比较，这是相对生物利用度。 Foral=AUCoral Fim AUCim，thistermisthebioavailabilityoftheoraldoserelativetothei.m.dose .生物等效性bioeque 2两种药学为同等药品，所含有效成分的生物利用度存在差异生物利用度表示药物进入体内的速度和数量，含量不同的制剂能否产生相同的疗效，即生物等效性是有木有的依据。 第七节药物接触剂量的设定维持量和负荷量、维持量，5个半寿期稳定安全性大，负荷量、初次给药稳定安全性小，维持量(maintenance dose )多，临床上为了维持稳定血药浓度多采用多次给药或持续静滴。 为了补正维持量，调整给药速度。 给药速度=CLCss /F=CL营销对象浓度/F给药速度：每单位时间接触剂量毒性低的药物可大量给药，长间隔治疗范围窄，接触