表观遗传学(研究生)ppt课件.ppt

1、表观遗传学Epigenetics，基础医学院细胞生物学和遗传学教室李清，1，多莉： 1996年7月5日出生，2003年2月14日死亡，多莉：死亡，2，同卵双胞胎复杂疾病发生仅从Beckwith-Wiedemann syndrome、BWS贝威综合征、5、DNA序列中寻找许多疾病的病因是单方面的，往往更有效。 6，6，1857年，奥地利神父孟德尔在修道院后院开始了长达8年的豌豆杂交实验。 1865年，孟德尔在豌豆杂交实验结果的基础上，发表了萩名论文植物杂交实验，阐述了他所发现的显性、隐性遗传现象和两个重要遗传学规律的分离规律和自由组合规律。 7、基因的基本功能单位2 .基因是DNA编码3 .一个

2、基因编码一个蛋白质4 .基因序列的变化是功能及表型的变化基因型(Genotype) -表型(Phenotype )，基因：可遗传，8， 可能引起基因结构的a .未编码的RNA :具有控制功能的b .重复片段：维持基因组结构的c .转座子、人基因组修订版、10、人基因组： 22，000个基因vs.100， 000个蛋白质可变剪切2 .表观遗传学、基因概念的扩展：生物体的复杂性，11，1.DNA自身通过复制来传递遗传信息2. DNA转录到RNA3. RNA自身可以复制(RNA病毒)4. RNA可以逆转录到DNA5. RNA 遗传信息的传递：中心法则，12，基因组中包含的2种遗传信息，1 .遗传编码

3、信息：提供生命所必需的蛋白质模板2 .表观遗传信息：何时何地，如何应用遗传信息(1) DNA甲基化： CpG位点，5， 5 DNA序列无关的遗传现象2 .特征： (1)可遗传(2)可逆性(3) DNA不变3 .表观遗传学现象： (1) DNA甲基化(2)组蛋白修饰(3)非编码RNA调节(4) Genomic imprinting，表观遗传学表观遗传学的研究这个迅速发展的科学领域从分子水平揭示了复杂的生物学现象，揭示了人类和其他生物生命的奥秘，给人类健康带来了新的希望。 15、从目前的研究情况来看，表观遗传学的变化主要集中在三个方面： DNA甲基化修饰：基因选择性转录表达对未编码RNA的调控作用

4、：基因转录后的控制组蛋白修饰：蛋白质翻译后修饰，16、 这三个方面分别影响并相互作用于特有的表观遗传学现象，因此表观遗传学也可以理解为环境与遗传相互作用的学科。 DNA甲基化、DNA甲基化是指通过甲基化酶向DNA分子的碱中添加甲基。 DNA甲基化修饰决定了基因表达的模式，即父子可遗传的基因表达状态。 DNA甲基化的部位通常在CpG岛的胞嘧啶、胞嘧啶甲基化反应、18、结构基因的控制段中，CpG二核苷通常以簇串联的形式进行排列。 构造基因5末端附近富含CpG二核苷的区域称为CpG岛(CpG islands )。 CpG岛通常分布在基因的启动子区域。 19、CpG岛甲基化稳定了核小体间的紧密接触，抑

5、制了基因的表达。 20、一个基因启动子序列中的CpG岛被甲基化后，基因序列不改变，但基因不能开始转录，不起作用，引起生物表型的改变。DNA甲基化抑制基因表达，21，DNA甲基化模型在DNA复制后也被保持，22，基因组印记与DNA甲基化密切相关，是1956年Prader-Willi综合征(Prader-Willi Syndrome，PWS )的染色体、23、1968年Angelman综合征(Angelman Syndrome，AS )、共济失调、智力低下和失语。 母源染色体15q11-13区缺损，24， PWS和AS综合征表明父母基因组对个体发育有不同的影响，这种现象称为基因印记。 由于某些亲本

6、来源的等位基因或其染色体发生表观遗传修饰，不同亲本来源的2个等位基因在子细胞中表达不同。 基因组中的这种现象是基因组的标记。 25、26、基因印记、1 .来自父系印记基因：父系的等位基因的表达被抑制，来自母系的等位基因的表达被抑制3 .也被称为打印控制区域(icR )或打印中心(IC )的3 .大部分具有CpG孤岛，并且用于DNA甲基化的打印基因的特征是28、专业的锌指蛋白(CTCF )和增强子(e )对Igf2和H19的交互交换型印记调节模式图(非甲基化CpG岛、甲基化CpG岛)，印记控制区，29，与来自不同亲本的印记基因有关的DNA甲基化型是生殖细胞印记基因的DNA甲基化型是在生殖细胞成熟

7、过程中建立的，原始性细胞(2n )、合子(2n )、配子(n )、30，基因组印记是性细胞系的表观遗传修饰，这种修饰在分布于染色体不同部位的整个印记中心协调。 印影中心直接介导印影标记的建立和发育全过程中的维持和传递，并以亲本来源特异性方式优先表达2个亲本等位基因中的一个，使另一个沉默。 在31、哺乳动物中，相当数量的印迹基因与胎儿生长发育和胎盘功能密切相关。 迄今发现的印迹基因已有150个，多为簇序列，其中多为疾病基因。 许多印记基因的作用机制尚不清楚，但大部分与DNA甲基化型异常有关。 32，组蛋白修饰，33，DNA Packing，如何将10，000公里长的蚕丝(半径10-5米)放入篮球

8、中？ 2、蚕丝体积：3.14*10-3m3 3 .折叠、卷绕、34、染色体上的不同区域、Euchromatin:常染色质Heterochromatin:异染色质E-H或H-称为染色质重建35、常染色质和异染色质染色体结构稀疏的2 .异染色质：基因表达沉默的区域，染色体结构致密，36，构成核小体的组蛋白被磷酸化、乙酰化和甲基化等多种化合物修饰，37，组蛋白中不同氨基酸残基的乙酰化一般为活化染色质配置的常染色质与具有表达活性的基因相关联的组蛋白的甲基化与浓缩的杂色素和表达被抑制的基因相关联。38、组蛋白乙酰化、中和赖氨酸正电荷、C=O具有一定的负电荷，增加与DNA的斥力，疏散DNA结构，基因转录活

9、化、39、组蛋白甲基化、组蛋白甲基化与基因抑制有关，与基因活化有关基因转录沉默基因的转录激活，40，精氨酸与赖氨酸的甲基化过程，41，组蛋白修饰主要是氨基末端的甲基化和乙酰化修饰，特定组蛋白的氨基酸残基通过甲基化和乙酰化激活基因的表达，抑制基因的表达。 特定组蛋白羧基末端的泛素化也影响蛋白质的分解过程，还能调节基因的表达。 现还发现组蛋白修饰与CpG岛甲基化密切相关。 42、Histone Code、染色质蛋白不仅仅是包装蛋白，在DNA与细胞其他成分之间构建了动态功能平台。 43、无编码RNA的调节无论是DNA修饰还是组蛋白修饰，都是基因活性调节的中间参与者，真正诱导基因活性变化的最有力的是功

10、能性无编码RNA。 未编码的RNA:通常指的是不能翻译蛋白质的RNA。 (ncRNA:miRNA和siRNA )，44，非编码RNA不仅可以调节整个染色体的活性，而且可以调节单一的基因活性，它们在基因组的稳定性、细胞分裂、个体发育中起着重要作用。 RNA干扰是研究人类疾病的重要手段，通过其他物质调节RNA干扰效应，实现RNA干扰在特异组织中发挥作用是未来RNA干扰的研究重点。 45、x染色体失活、x染色体失活是介导非编码RNA的重要表观遗传学现象，可以说表观遗传学中RNA诱导的DNA甲基化和组蛋白修饰均相关的复杂过程。 哺乳动物的雌个体中只有随机的x染色体具有活性，失活的x染色体由自身的失活中

11、心(X inactivation center )控制。 46、失活的x染色体为Barr body，x染色质，47，x染色体失活： Lyon假说，1.1961年，称为The Lyon Hypothesis，由英国遗传学家Mary Lyon提出。 2 .体细胞中的x染色体失活发生在胚胎发育的早期。 3 .失活是随机的：从各细胞中随机选择亲/母系的x染色体失活。 4.x染色体整体不活跃(有例外)。 5.X染色体的失活是永久性的，克隆过程中仍然失活。 6 .所有哺乳动物都存在x染色体灭活现象。 48、TSIX的不对称表达决定x染色体失活的选择性1、在失活的x染色体上，TSIX沉默保证XIST的表达2、在激活的x染色体上，TSIX激活保证XIST的沉默49、XIC失活基因编码对应的RNA，这些RNA合成基因表达重编程，完全分化的细胞，其基因组在特定条件下经过表观遗传修饰重建，赋予胚胎发育中基因表达重编程(reprogramming )和发育完整性，对胚胎发育和分化发出正确指令。 胚胎发育中的表观遗传学重编程差异错误，可引起多种表观遗传学缺陷性疾病。 51、DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA都参与了基因表达的重新编程。 真核细胞中存在由RNA干扰、组蛋白结构修饰和DNA甲基化系统组成的表观遗传修饰网络，主动调控具有组织和细胞特异性的基因表达模