第10章_氯霉素的生产工艺.ppt

1、第十章 氯霉素的生产工艺,全合成工艺是指由结构较简单的化工原料经过一系列化学合成过程制得的药物的工艺过程。 氯霉素的工艺就是全合成工艺,内 容,1 概述 2 合成路线及其选择 3 氯霉素及其中间体的生产工艺原理及其过程 4 综合利用与三废处理,第一节 概 述,氯霉素,氯霉素是广谱抗菌素，主要用于伤寒杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌等感染。对多种厌氧菌感染有效，也可用于立克次体感染。,近年来，由于氯霉素本身的毒副作用以及其他抗生素迅速发展的影响，使氯霉素的临床应用受到一定的限制。但是，其疗效确切，尤其对伤寒等疾病仍是目前临床首选药物，依然是一个不可替代的抗生素品种。,D苏型,有效,L苏型,D

2、-赤型,L赤型,苏型和赤型 Fisher投影式中，两个手性碳原子上相同基团在同侧者，称为赤型，在异侧者，称为苏型。这是根据赤藓糖和苏阿糖的结构留下来的命名 D型和L型（人为规定）：以甘油醛为参照物 费歇尔投影式中，大的基团放在最上方，小的基团放在最下方，手性碳原子的编号从靠近大基团的一端开始，D型和L型是根据结构式中位号最大的一位手性碳原子的构型与甘油醛比较得到。 旋光性（+）或（-）与以上构型无关，经实验检测得到,氯霉素于1947年从委内瑞拉链霉菌(Streptomyces venezuelae)培养液中获得, 目前用合成的方法得到. 中国科学家沈家祥和邢其毅为氯霉素的工业化生产做出了重要贡

3、献,第二节 合成路线及其选择,合成分析：,具有苯甲基结构的起始原料，可以是苯甲醛或对硝基苯甲醛；而具有苯乙基结构的，则可以是苯乙酮，对硝基苯乙酮，苯乙烯，对硝基苯乙烯等化合物。 因为氯霉素有两个手性碳原子，若合成方法不当，可能产生等量的4个立体异构体。因此，从上述原料出发增加2个或1个碳原子构成基本骨架和引入所需官能团时，都必须考虑立体构型问题。首先要选择合适的方法，使产物为所需的一对苏型异构体，然后对消旋体的拆分顺序和拆分方法进行研究。,一、以具有苯甲基结构的化合物为原料的合成路线,路线1：,以对硝基苯甲醛与甘氨酸为起始原料的合成路线。,（一）以对硝基苯甲醛为起始原料的合成路线,路线评价：

4、优点：合成步骤少，所需物料品种与设备少。 缺点：缩合时消耗过量的对硝基苯甲醛，若减少用量，则得到的产物全是不需要的赤型对映体，另外，还需要解决还原剂钙硼氢等原料的来源问题。,（二）以苯甲醛为起始原料的合成路线,。,路线1,路线2：以对硝基肉桂醇的合成路线,评价：硝基的引入放在最后进行，由于立体位阻的影响，硝基进入对位，但硝化反应温度低（-20），须深度冷却设备,二、以具有苯乙基结构的化合物为原料的合成路线,（一）以乙苯为原料的合成路线,以乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮的合成路线 对硝基苯乙酮的合成是关键问题，由我国的沈家祥设计的合成路线解决了这个关键中间体的生产问题 缺点：乙苯硝化的过程中产生大

5、量的邻硝基乙苯,评价：起始原料价廉易得，各步反应收率较高，技术条件要求不高。 缺点：合成步骤较多，产生大量的中间体及副产物。,2、以乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮肟的合成路线,评价：硝基乙苯的异构体不需分离，成肟后对位体沉淀析出，而邻位体留在 母液中，可省去分离步骤。 缺点：本法工艺过程复杂，原料品种种类较多，而且邻位体的综合利用较困难。,（二）以苯乙烯为起始原料的合成路线,1. 从苯乙烯出发经a-羟基苯乙胺的合成路线,评价：该路线优点是原料苯乙烯价廉易得，合成路线较简单且各步收率 较高。若硝化反应采用连续化工艺，则收率高，耗酸少，生产过程安全。 缺点：胺化一步收率不够理想。,2. 从苯乙烯出发

6、制成-卤代苯乙烯经Prins反应的合成路线,Prins 反应：,评价：合成步骤较短，从苯乙烯出发经8步反应得到氯霉素，较从乙苯出发少了3步反应。 缺点：需用高压反应设备及高真空蒸馏设备。,小结： 氯霉素的合成路线中有工业价值的中间体甚多。 本章将对以乙苯为原料经对硝基苯乙酮生产氯霉素的工艺原理分节叙述。,第三节 对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其过程,一、对硝基乙苯的制备,1. 工艺原理,讨论：可能的副产物有哪些？ 混酸中浓硫酸的作用？,副产物分析：在硝化过程中，当局部的酸浓度偏低月有过量的水存在时则硝基化合物生成后即刻能转变为其异构体亚硝酸酪，后者在反应温度升高时遇水分解成酚类。,副产物：二硝基

7、乙苯酚,2. 反应条件及影响因素 (1).温度对反应的影响 温度控制在40-45, 要有良好的搅拌和冷却措施. (2).配料比 乙苯:硝酸=1:1.05（接近理论量）,3. 工艺过程 (1).混酸的配制 将水加入到92%的浓硫酸中, 不断搅拌及冷却, 至35以下, 继续加96%的硝酸, 使硫酸和硝酸的含量达到规定浓度.,(2). 反应过程 铸铁硝化锅中, 先加入乙苯, 降温至28, 滴加混酸, 控温30-35, 之后升温至40-45, 搅拌保温1h, 冷却至20, 静置分层.,(3). 产品分离 硝化反应结束后, 冷却至20, 静置分层, 分去下层废酸, 用水洗去硝化产物中的残留酸, 再用碱洗

8、去酚类, 最后用水洗去残留碱, 送往蒸馏岗位. 将水及未反应的乙苯减压蒸出, 余下的部分送往高效分馏塔, 压力5.3103Pa以下, 塔顶馏出邻硝基乙苯, 塔底的高沸物再进行一次减压蒸馏, 得对硝基乙苯.,二、对硝基苯乙酮的制备,1、工艺原理,氧化反应为游离基反应历程 1)开始反应阶段（诱导期）：游离基的产生 加入催化剂硬脂酸钴有利于游离基的产生并降低反应温度,2）连锁反应阶段 3）过氢化物的分解,4）连锁反应的中断,5) 影响反应的因素 催化剂：铁盐和铜盐会削弱连锁反应，不宜采用；采用催化作用缓和的锰盐做催化剂 温度：连锁反应开始后，产生大量的热量，温度急剧上升，发生爆炸；过度冷却，则造成连

9、锁中断。控温 压力：增大压力，增加空气中的氧气浓度有利于反应的进行，但压力增大到 一定程度时，对反应的影响不显著 抑制物：苯胺、酚类及铁盐对反应有抑制作用,2. 工艺过程 醋酸锰的制法: CaCO3和10%的醋酸锰溶液混匀, 发生吸附, 过滤, 干燥得到. 硬脂酸钴的制法: 硬脂酸钠醇溶液加入到硝酸钴溶液中, 析出硬脂酸钴的沉淀, 洗去NO3-,干燥得到. 催化剂用量: 硬脂酸钴, 醋酸锰各为对硝基乙苯的十万分之五反应温度: 升温到150激发反应, 反应开始后, 维持135反应. 对硝基苯甲酸的去除: Na2CO3溶液洗.,第四节 对硝基-乙酰胺基-羟基苯丙酮的生产 工艺原理及其过程,一. 对

10、硝基-溴代苯乙酮的制备,1. 工艺原理,讨论：反应机理如何分析？,为什么会出现一段诱导期？,对硝基苯乙酮的-溴代反应前期为什么会出现一段诱导期？ 由于此反应是在烯醇化的形式下进行的，所以需要酮式结构不断地向烯醇型结构转变，溴化反应的速度取决于烯醇化的速度。溴代反应产生的溴化氢是烯醇化的催化剂。但由于开始反应时其量尚少，只有经过一段时间产生了足够的溴化氢后，反应才能以稳定的速度进行。,反应历程,副产物（二溴化合物）转化为产物的反应历程：,2.工艺过程: 溴化罐中加入对硝基苯乙酮和氯苯(含水量低于0.2%), 搅拌下加少量溴素(全量的2-3%). 红棕色的溴素颜色消失时, 表示反应开始. 保温27

11、1, 逐渐加入其余的溴素. 加溴素时产生的溴化氢用真空抽出, 以水吸收, 制成氢溴酸. 溴素加完后继续反应1h, 升温至35-37, 通压缩空气排除反应液中的溴化氢. 静置半小时, 将澄清的反应液进行下一步成盐反应, 罐底残液用氯苯洗涤、套用.,3反应条件及影响因素 (1) 对硝基苯乙酮溴代反应时，水分的存在对反应大为不利(使诱导期延长或不反应），因此必须严格控制溶剂的水分 可能原因：羰基与水分子缔合阻碍酮式向烯醇式的转移 (2)本反应应避免与金属(铁)接触，因为金属离子的存在能引起芳香环上的溴代反应。 (3)对硝基苯乙酮的质量好坏对溴化反应的影响也较大。 (4)如遇诱导困难，可采取静置、适当

12、增加诱导溴量、提高温度至36左右，加入适量的已反应的溴化液或溴化残渣、分离水分等措施。,二. 对硝基-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐的制备,乌托品,工艺过程: 将对硝基-溴代苯乙酮的氯苯溶液加入干燥的反应罐中, 搅拌下加入六次甲基四胺, 3338反应1h. 成盐的产物无需过滤, 冷至1829, 直接应用于下步反应.,三. 对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐的制备,讨论：为何不直接用NH3进行氨化？,副反应：水解物是强酸弱碱盐，需过量盐酸存在才稳定；若盐酸浓度1.7%时，该盐就游离出来，进行双分子缩合，进而被氧化成吡嗪化合物,工艺过程: 将浓盐酸加入到搪玻璃的反应罐中, 降温至7- 9, 搅拌下加入“成盐物”,

13、 成盐物转化成颗粒状, 停止搅拌, 分出氯苯. 氯苯经氯化钠干燥, 循环使用. 加入乙醇, 32-34反应5h, 反应液中酸含量保持在2.5%左右. 反应完毕后, 分出二乙醇缩甲醛, 加适量水搅拌, 冷至-3, 离心分离, 得水解物.,四. 对硝基-乙酰氨基苯乙酮的制备,加料顺序,加料次序不能颠倒，为什么？,先把水、乙酸酐和氨基盐酸盐混悬，逐渐加入醋酸钠，对硝基-氨基苯乙酮游离出来，在它还没来得及发生双分子缩合反应前，就立即被乙酸酐酰化。 所以，先加乙酸酐再加醋酸钠是为了防止双分子缩合反应,乙酰化试剂的选择, 硝基的存在降低了氨基的反应活性，采用强酰化剂乙酸酐,工艺过程: 反应釜中加水, 冷至

14、0-3, 加入“水解物”, 将结晶块打碎成浆状, 加入乙酸酐, 搅拌均匀后, 再先慢后快加入38-40%的乙酸钠溶液. 在18-22反应1h, 反应液冷至10-13, 析出乙酰化物的结晶.,小结,五. 对硝基-乙酰胺基-羟基苯丙酮的制备,1.反应机理,碱催化 乙酰化物的-氢以质子形式脱去，生成碳负离子,若碱性太强则脱去两个氢，生成双缩合物,2、工艺过程 配料比 乙酰化物：甲醛：甲醇 = 1：0.51：1.25 步骤： 加入甲醇、甲醛，搅拌，温水调至28-33 加入事先调成糊状的pH为7的乙酰化物 加适量碳酸氢钠调pH7.6-7.8 升至30 时计时，40min内升至42-45 （48 ） 取样

15、观察晶型：针状消失，只有长方柱状（终点） 降温、过滤、低温水洗涤、干燥,3、反应条件及影响因素 （1）酸碱度对反应的影响 pH过低，不反应 pH过高，生成双缩合物 （2）温度的影响 过高，甲醛挥发 过低，甲醛聚合 （3）甲醛含量的影响 含量直接影响反应。36%以上的甲醛为无色透明液体 若有混浊，表示有聚醛存在,以上由对硝基苯乙酮的溴化反应开始，到成盐、水解、乙酰化、缩合为止，这5步无需分离出中间体，可连续地“一勺烩”完成 收率为84-85.5%,第五节 氯霉素的生产工艺原理及其过程,一. DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的制备1.工艺原理,1,3,主要产物，苏型,还原,异丙

16、醇铝/异丙醇选择性高、不还原硝基,乙酰氨基水解成氨基,2、工艺过程 配料比 缩合物：铝片：异丙醇铝：三氯化铝：盐酸：水：10%NaOH = 1：0.23：3.62：0.19：4.76：1.26：适量 （1）异丙醇铝的制备 加洁净干燥的铝片 加三氯化铝、和异丙醇 加热回流，2h后温度升至130 左右 停止加热、自然升温，加入余下的异丙醇 继续回流至铝片全部作用，无氢气产生。 所制溶液压入还原反应罐,（2）还原反应 异丙醇铝/异丙醇溶液冷却至35-37 搅拌15分钟左右，加三氯化铝 维持温度44-46 反应1h 使部分异丙醇铝转变为氯代异丙醇铝 将缩合物抽入反应罐 60-62 反应4h （3）水解

17、 将反应液压至盛有水和少量盐酸的水解罐中 搅拌，热水调温至70-73 ，保温0.5h,减压蒸出含水异丙醇 稍冷，加入上批的“亚胺物”和浓盐酸 升温至76-80 ，反应1h 同时减压回收异丙醇 冷至3 ，保温10h左右，结晶 过滤，母液回收铝盐 （4）中和 将“氨基醇”盐酸盐加少量母液溶解 分离除去液面的红棕色油状物 加碱液中和至pH7.6-7.8，析出氢氧化铝,活性炭50脱色，过滤 滤液用碱中和至pH9.5-10 冰盐水冷冻至3 左右，析出混旋氨基物 母液可以套用来溶解“氨基物”盐酸盐 还原、水解、中和三步收率为86% （5）回收 将母液和洗液送至回收釜，调温35-40，pH9.5-10 滴加

18、苯甲醛、反应1h过滤得白色亚胺物 将水、30%盐酸、亚胺物一次投入水解釜 搅拌升温至90 ，保温反应6h,同时减压回收苯甲醛 降温至40-45 ，冰盐水冷至3 ，10h，过滤 得氨基物盐酸盐 3、反应条件和影响因素 （1）水分对反应的影响 制备异丙醇铝时，水分能引起异丙醇铝的水解 不利于还原反应 （2）异丙醇用量对反应的影响 还原反应是可逆反应，异丙醇过量有利于正反应 起溶剂作用,二. DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的拆分1.利用右旋酒石酸盐形成非对映体的拆分方法,光学纯度高，操作方便易于控制， 但生产成本高,2. 交叉诱导结晶拆分法 条件： 应用诱导结晶拆分的消旋体必须是两个对映体独立存在的外消旋混合物，且消旋体的溶解度要比任何一个对映体的大，这样，在单旋体结晶析出是，消旋体仍留在母液中，达到拆分目的。,当溶液温度冷至15，右旋体析出，左旋体不析出，达到拆分目的,S点：1%消旋体析出温度，约5,P点：0.5%左旋体析出温度，约5,R点：0.6%右旋体的结晶析出温度，约15,为了解决“氨基醇”在水中溶解度小的问题，采取加入一定量盐酸的方法，使其生成氨基醇盐酸盐，增大溶解度 3%的盐酸中，T26.5时，外消旋混合物的溶解度小于右旋体或左旋体的溶解度，不能进行结晶拆分；所以必须使T26.5,优点： 原材料