矮小症.ppt

1、身材矮小常见原因及生长激素治疗,引言,“随着生活水平的提高,伴随而来的是恐矮时代的到来,越来越多的孩子陷入了对身高的苦恼和困惑,随之而来的是高迷心窍和一系列增高陷阱的设置和增高悲剧的上演.” _摘自一周刊关于恐矮时代的论述,内容提要,生长的基础知识 1、几个基本概念 2、生长的规律 3、生长的影响因素 4、生长激素作用机制 矮身材的定义及常见原因 矮身材的实验室检查 几种常见矮身材的临床特点 生长激素治疗,基本概念,生活年龄（CA）：从出生之日算起，患者生活过的时间，即通常所说的年龄。 骨龄（BA）：指骨骼的成熟度，正常情况应于年龄相符。 生长速率：每年身高增长的程度（cm/y）。 遗传靶身高

2、：依据父母的身高推算。男孩= （父身高+母身高+13）/ 2.5cm;女孩（父亲身高+母亲身高13）25cm。 终身高：即成人身高： 近似终身高：男孩骨龄大于17岁，女孩骨龄大于15岁时的身高。指的是生长速度小于1cm/年。 青春期：第二性征出现到 生殖系统成熟的 时期。,生长速率和生长曲线,生长的调控,骨骼的形成、生长受多种激素和局部因子的调节，主要包括：生长激素、甲状腺素、性腺激素、胰岛素、甲状旁腺素、瘦素、类固醇激素、活性维生素D、骨形成蛋白和转化生长因子等。 从婴儿期至青春前期依赖于生长激素和甲状腺激素。 青春期生长速度再次加速，这一期的增长除依赖以上两种激素外，并受性激素的影响。,经

3、典的内分泌系统,生长轴：下丘脑-垂体-IGF-骨骼 性轴：下丘脑-垂体-性腺 甲轴：下丘脑-垂体-甲状腺 肾上腺轴：下丘脑-垂体-肾上腺,生长轴,下丘脑SS，GHRH 脑垂体GH 肝脏IGF-1 骨骼,生长激素的分泌和调控,人生长激素（hGH）是垂体前叶分泌的一种蛋白质，是人出生后促生长的最主要的激素，含191个氨基酸。 对儿童其主要作用是刺激骨骺软骨细胞的分化、增殖、长骨生长使人体长高。 同时具有调节物质代谢和能量平衡的作用。,生长激素的分泌和调控,下丘脑：生长激素释放激素（GHRH）和生长激素抑制激素（SS），呈交替分泌。 垂体前叶分泌5种激素，其中生长激素分泌量占50%。 脉冲式分泌：分

4、泌脉冲数和振幅数在不同时间和人群中不同，与年龄相关，白天常在5ug以下。餐后和深睡眠1小时后，GH分泌最旺盛。 昼夜节律：正常人在入睡后4590分钟，血浆GH升高，最高可达5060ug/L。 生长激素分泌量：儿童期约为1620ug/kg.d，青春期增至2038ug/kg.d。,生长激素的分泌和调控,运动的影响：剧烈活动后GH明显升高（7ug/L） 精神因素：情绪低落抑制GH分泌。 代谢物质的影响：急性低血糖、高蛋白饮食可刺激GH分泌，FFA抑制GH分泌。 药物：儿茶酚胺能兴奋剂如可乐定、L-多巴、等可刺激GH分泌。胆碱能拮抗剂如赛庚定、阿托品等抑制GH释放。,胰岛素样生长因子IGF,GH通过刺

5、激机体产生一种活性因子来促进软骨的生长生长素介质或胰岛素样生长因子（IGF）。 IGF分为两类： IGF-1和IGF-2（调节胚胎的生长发育） IGF-1由GH刺激肝脏后产生，血中90的IGF-1由肝脏合成，部分局部产生。IGF-1由70个氨基酸组成，基因定位于第12号染色体长臂，含有6个外显子 IGF-1血浆浓度相对稳定，可反映健康儿童GH的内分泌状态，是监测GH分泌的指标,IGF的病理生理功能,IGF-1具有促进细胞有丝分裂和抗凋亡活性，刺激骨细胞、软骨细胞不断分化、成熟；组织不断成骨、破骨，骨更新；骨骼不断生长、延长、个体长高 IGF-1具有类似胰岛素的调节体内代谢功能，促进脂肪、糖原、

6、蛋白质的合成，调节机体血糖,IGF测定的临床意义,临床协助诊断生长激素缺乏症、Laron综合征，或对使用生长激素治疗的儿童进行安全监测和疗效评估 IGF-1可能会刺激肿瘤细胞的生长，有研究提示可将IGF-1作为协助肿瘤早期诊断和治疗监测的指标,IGF-I和IGFBP-3,不同年龄、性别（7岁后女/男）IGF-I和IGFBP-3（ng/mL）参考值,下丘脑 性腺 垂体 甲状腺 肝脏-IGF-1 骨生长,GH,T3 T4,T E2,（+） （-）,矮身材的定义和原因,矮身材定义,儿童在生长发育过程中，受各种因素的影响，使生长速度减慢或停滞，偏离正常的生长曲线，最终导致身材矮小，或称矮小症（shor

7、t stature）。 矮身材较确切的概念是指身高低于本民族、本地区、同龄、同性别健康儿童的平均身高两个标准差（2SD），或第三百分位以下。,生长曲线,矮小症的病因分类,身材矮小分类,(一) 原发性身长异常 1.骨软骨发育不良 2.染色体异常 3.宫内生长缓慢,身材矮小分类,(二) 继发性生长障碍 1.营养不良 2.慢性全身性疾病 3.内分泌疾病 (1)甲状腺功能减退 (2)柯兴氏综合症 (3)假性甲状旁腺功能减退症 (4)抗D佝偻病 (5)生长介质缺乏：下丘脑功能障碍 垂体性生长激素缺乏 生长激素抵抗(原发性,继发性),身材矮小分类,(三) 特发性身材矮小 1.遗传性,家族性身材矮小 2.体

8、质性青春期延迟,矮身材的临床检查,遗传疾病史 社会史，学校成绩 系统损伤史 全身体格检查 畸形特征 青春发育期 身高、体重和坐高,生活年龄（岁、月） 生产史，出生体重、身长和孕龄生长速率，即每年身高 增长值（cm /年） 既往史 家族史，实际测量的父母身高,病史及体格检查,矮小的相关辅助检查,矮小的相关辅助检查,GH-IGF生长轴功能测定,GH自然分泌测定：必要时连续测定12小时或24小时血GH，每2030取血一次。,GH缺乏常用筛查试验,GH-IGF-I轴功能测定,GH药物激发试验,GH-IGF-I轴功能测定注意事项,检查前晚空腹、安静睡眠； 试验中密切观察面色、血压、血糖、精神状态、有无多

9、汗、抽搐等情况； 试验结束后立即进食，休息观察23小时。,IGF-I生成试验 指征： IGF-I低，GH正常，疑存在GH抵抗，测定GH受体功能 方法：1.GH剂量：0.0250.05 u/kg/d7d，每天皮下注射1次,注射前、注射后第5和8d取血，共3次。测定血清IGF-I。 2.GH剂量：0.1 u/kg/d4d，qd,注射前和注射第4次GH后816小时，取血。测定血清IGF-I。 判断：正常GH注射前后IGF-I值应较基值增加3倍以上，或增加至相应年龄、性别的正常值高限。,GH-IGF生长轴功能测定,身材矮小诊断步骤,矮小,身材不匀称,身材匀称,多部位摄片,甲功,BA,生化,BACA,B

10、A.CA,生长轴甲功,性激素,肾上腺激素,正常,我院4860例矮小症的病因构成：,特发性矮小：67.9% 其中 青春期延迟： 37.4% 家族性矮小; 30.5%,GHD：7.9% ICPP：3.2% 骨发育障碍：2.3% 染色体异常：0.8% 宫内发育迟缓：1.4% Turner 综合症:1.4% 其他：5.0%,甲状腺功能减退症,21三体综合征,软骨发育不全,成骨不全,假性甲状旁腺减低症,常见几种矮身材 临床特点,生长激素缺乏症,(Growth Hormone Deficiency，GHD）,GHD患儿获免费救助,GHD主要病因,遗传性 GH-1突变 GHRH受体突变 pit-1、prop

11、-1突变 先天性 GHRH缺乏 结构缺陷 视-隔发育不良 胼骶体发育不良 单-中切牙 前脑无裂畸形 宫内感染,获得性 中枢神经系统肿瘤 颅咽管瘤 生殖细胞瘤 胶质瘤 组织细胞增多症 颅脑放射治疗后 颅脑外伤 中枢神经系统炎性病变或肉芽肿 暂时性 精神心理剥夺 青春期前 甲状腺功能减退 特发性,重度GH缺乏症 3岁前症状已非常明显（除获得性外） 明显矮小，身高小于-2.5 SD，或低于双亲身高中值-1.5 SD 生长速率减慢，随年龄增长越来越严重 2岁 每年生长速率7 cm 4岁-青春期 每年生长速率5 cm 青春期 每年生长速率6 cm,GHD临床特点,小阴茎 新生儿期常有低血糖发作 可伴随其

12、他垂体激素缺乏（TSH、ACTH、FSH和LH） 皮下脂肪增多，随年龄增长日益明显 轻度面部发育不良 骨成熟延迟，骨龄较生活年龄落后2岁以上 GH药物刺激试验，GH峰值常5 ng/mL,GHD临床特点,GHD临床特点,轻度GH缺乏症又称部分性生长激素缺乏症 常于学龄期始出现明显临床症状 身材矮小，身高低于正常均值-2 SD 生长速率减慢，需仔细观察一年才发现 多数为单一GH缺乏 皮下脂肪堆积正常或增多 骨成熟延迟 青春发育延迟,GH峰值10 ng/mL，排除GHD 5-10 ng/mL，部分性GHD 5 ng/mL，完全性GHD IGF-I测定低于正常,GH-IGF生长轴功能测定,GHD治疗,

13、用GH治疗 开始治疗年龄：治疗年龄宜早，一般4岁后可以进行治疗。 疗程： 宜长，至骨骺闭合； 亦可根据疗效和家庭经济状况而定。,特发性矮小,（Idiopathic short stature，ISS）,ISS定义,指暂无可认知原因引起的严重矮小，可伴有体质性发育延迟。 可能与家族遗传因素、GH/IGF轴异常 （GH分泌作用和终末器官抵抗）以及生长板异常有关。,特发性矮小,60-80%的矮小症病因不明，归为ISS,ISS的发病机理,目前原因不明：多基因疾病？ 加拿大2000年第89届内分泌年会报道，造成ISS可能的原因有： 1 GH分泌不足或分泌紊乱 2 GH活性不够 3 可能存在GH抵抗现象（

14、Laron综合征） 4 GH受体浓度不够或功能异常，使组织对GH敏感性下降 5 GHBP（IGFBP-3常见）浓度增高，抑制了生长激素与靶组织受体的充分结合，导致GH不能发挥正常生理效应。,ISS发病机理：不同疾病GH分泌与rhGH疗效,GHD,Laron 综合征,0100,100,正常人,ISS,TS,rhGH敏感性,GH分泌,ISS分类,按生长学指标分类 矮小史的ISS（FSS） 无家族矮小的ISS（non-FSS ） 分类依据：父母平均身高 （MPH） 按有无骨龄延迟分类： 可以提示有无青春发育延迟，有助于预测成人身高,家族性矮小 (Familial short stature),父母身

15、高均矮或有一人矮小 身高在第3百分位数左右 骨龄和年龄相称 智能和性发育正常,体质性青春期延迟,多于1、2岁后渐呈生长迟缓 青春发育期推迟，女孩13岁，男孩14岁未显示第二性征 父母多有类似既往史，患儿身高多低于2个标准差，伴骨龄延迟 部分病人最终身高仍属正常， 但多偏矮,出生时常不伴有难产或缺氧史，婴儿期无低血糖史 身体上下部量比例正常 无慢性器质性疾病 无心理疾病或严重情感紊乱 饮食正常 身高低于正常均值-2.25 SD,ISS诊断要点,生长速率正常或偏慢，缺乏青春发育期加速 生长激素刺激试验，GH峰值10 ng/mL 血IGF-I正常或偏低（可能与GH受体缺陷有关）或升高（IGF-I受体

16、缺陷或终末器官缺陷） 骨龄正常或稍落后 染色体检查正常,ISS诊断要点,治疗意义 提高患儿自尊和健康相关的生活质量，增加自信心。 提高社会适应能力，有利于今后寻找工作、受教育和与异性接触。,ISS治疗,ISS治疗方法,重组人生长激素(rhGH) 促性腺激素释放激素类似物(GnRHa) GnRHa + rhGH 芳香化酶抑制剂（AI）：用于青春期男童 小剂量性激素-用于体质性青春期延迟患儿,小于胎龄儿（宫内发育迟缓）,（small for gestational age，SGA）,SGA定义及流行病学,定义 指出生体重或身长低于同胎龄、同性别-2 SD的新生儿。 若2岁以后身高仍低于同龄儿童平均

17、身高的-2SD，称为SGA持续矮小。 发病率 1992年，中国，124万围产儿，足月SGA发生率为2.6-5.4 %，高原地区发生率可达12.5 %,SGA概念,不同胎龄出生新生儿的身长,生后血清GH和生长因子,IGF1,IGF2,BP3,GH,GH抵抗,SGA患儿出生后生长,1015%SGA生后 无追赶生长,3-4岁未实现追赶 FHt -2SD,占成人矮小症的 20%,8590%SGA生后出现追赶生长,GH治疗 开始治疗年龄应在34岁以后 GH应用前应测定血糖和血HbA1c，评价糖尿病危险因素. 剂量：5070 g/kg/d(0.15-0.2u/L) 可能存在轻度GH抵抗,SGA矮身材治疗,

18、Dutch-SGA study: Growth response,药物剂量影响促生长疗效,Turner综合征,（先天性卵巢发育不全症 ，TS）,TS病因及发病机制,较常见的染色体病 性染色体X部分或完全缺失或呈嵌合型 几乎所有身材矮小的患者是由于以下基因缺陷 X染色体短臂上SHOX基因 USP9X（DFRX基因）,新生儿及婴儿期 四肢末端有淋巴水肿； 颈部皮肤过多、颈蹼； 身材矮小 幼儿期及青春期 生长减慢，身高常在-3 SD以下； 智力正常或稍差； 青春期缺乏第二性征； 特殊面容，颈短、蹼颈、后发际低，盾状胸、乳距宽和肘外翻。,TS临床表现,Turner 综合征,染色体核型：45X、46X

19、i(Xq)、45X/46XX、45X/46、i(Xq)、46XX/46和Xdel(Xq) B超：子宫发育不良，卵巢呈条索状。 血E2、FSH和LH 甲状腺功能检查 10%-30%病例可伴有原发性甲减 听力检查：本症可伴有传导和感觉神经性听觉丧失。,TS实验室检查,身材矮小处理 GH或联合应用合成甾体类化合物 一般认为早期应用大剂量GH治疗效果较好 治疗开始年龄：2岁以后 患者年龄9岁以后，身高低于正常均值-2 SD可考 虑加用:氧雄龙 (Oxandrolone)：0.05 mg/kg/d,TS治疗,TS治疗,性腺发育不良处理 90%患者有性腺发育不良，30%患者可有自然的青春期发育，2%-5%

20、患者可有月经，罕见患者怀孕，极少能自然分娩。 雌激素治疗诱导青春期发育 需模仿正常青春期生理过程 剂量根据患者个体反应、第二性征情况、骨成熟度及子宫大小加以调整。 开始治疗时间应在12岁以后，大多数在15岁时开始。 治疗剂量为成人量的1/4至1/6，每36个月逐渐增加剂量，一般在23年内达到女性化目的。 孕激素如醋酸甲羟孕酮（MPA）可在阴道有第一次撤退性出血或应用雌激素1224个月后加用。,促性腺激素依赖性性早熟（CPP）,CPP并矮身材治疗的意义,最大程度减少患儿与同龄人的差距 改善成年身高 控制和减慢副性征和骨龄的进展,生长激素临床应用,矮身材的治疗方法,病因治疗：甲减、心因性矮小、性早

21、熟等； 神经递质治疗：可乐定、左旋多巴等； 非特异性治疗：赖氨酸、钙剂等； 蛋白同化剂类固醇：康力龙（0.05 mg/kg/d）等 GH：是目前最有效的促生长的药物,生长激素的发展历史,1956年，人体垂体分离和提纯GH获成功； 1958年，首例GHD患儿得到治疗，有良效； 1985年，因部分患儿慢性脑部海绵样变性被停用； 20世纪80年代后，基因重组技术推广，大规模使用,FDA已经批准的rhGH十大适应症,适应症 批准时间 GHD患儿的长期治疗 1995.3.25 AIDS相关的代谢病和消瘦 1996.8.23 PWS患儿的长期治疗 2000.6.20 IUGR出生后持续矮小 2001.7.

22、25 成人GHD的替代治疗 2001.7.25 Turner综合征伴生长障碍的治疗 2003.7.25 特发性矮小 2003.7.25 短肠综合征 2003.12.1 儿童肾移植前肾衰相关的生长障碍 2005.6.28 SHOX基因缺陷不伴GHD的患儿 2006.11.1,矮小症GH治疗剂量,不同原因所致矮小症建议GH剂量（1U=330g）,生长激素的疗程,生长激素缺乏症（GHD） ：从诊断确诊后直到骨骺闭合，甚至延续到成人。 先天性卵巢发育不全症（TS）：长期治疗，直到理想身高。 小于胎龄儿（SGA）：早期长期治疗，赶上同龄儿童。 特发性矮小（ISS）：与同龄孩子之间的差距确定首次治疗的疗程

23、。 性早熟（ICPP）：视患儿治疗时的身高、生长速率、遗传靶身高、骨龄而定。,生长激素的安全性,基因重组生长素与人垂体分泌的生长结构完全相同，且分泌型技术生产的生长素为具有高质量及高纯度的产品，更安全，更有效。 欧洲小儿内分泌学会经过30年大量的临床观察，于1993年正式宣布rhGH在应用于常规替代治疗中具有非常良好的安全性。,GH治疗副反应 局部反应：局部红肿、皮疹，目前少见 抗体产生：哺乳动物细胞重组的制剂或水剂发生率低 低甲状腺素血症 ：补充甲状腺素予以纠正 暂时性糖代谢异常 、胰岛素抵抗； 股骨头坏死：可暂时停用GH并补充VitD和钙片治疗。,生长激素的安全性,GH治疗的安全性,股骨头滑脱 良性颅内压增高 脊柱侧弯 肝功能异常 恶性病变监测IGF-1、腹部彩超,关注GH应用与癌症风险相关性原因,GH具有促进合成代谢、促进细胞有丝分裂作用 GH效应激素IGF-1具有抗细胞凋亡作用 1988年Watanabe报告日本接受GH治疗5例儿童发生白血病，与同龄组儿童比较发病率增加9倍 动物实验表明超生理剂量的GH可诱发动物产生恶性肿瘤，诱导正常