第2章 毒理学基本概念.ppt

1、毒理学基本概念，中山大学公共卫生学院卫生毒性教学组王庆2009.9.18，教学目的和要求，掌握：用量。 效应和反应剂量效应关系和剂量反应关系剂量反应(效应)曲线致死量； 阈毒作用带。 熟悉：毒物及其分类毒性及其等级毒性作用及其分类。 非损害作用损害作用，第一节毒性和毒效应，毒理学是从生物医学的角度研究化学物质对机体的损害作用及其机制的科学。 外源化学物质(xenobiotic )内源化学物质(endobiotic )、毒性和毒效、毒性(toxicity ) :指化学物质引起有害作用的固有能力。 物质的内在和不变的性质取决于物质的化学结构。 毒效(toxic effect ) :化学物质对机体健

2、康的有害作用，也称为毒作用。 化学物质与生物体相互作用的结果会受到各种因素的影响。影响毒效的因素、化学物质因素的剂量(影响化学物质毒效的最主要因素)的剂量暴露特征(接触路径、接触期限、速度、频度)生物元素的环境条件化学物质的联合作用、毒物与非毒物之间有绝对界限或者两者之间产生相互变化的重要条件是剂量接触路径也是重要条件， 维生素a、毒物(poison )以少剂量妨碍机体正常生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，也是威胁生命的化学物质。 化学物质的分类，根据其用途和分布范围，分为1 .工业化学品2 .食品添加物3 .日用化学品4 .农业化学品5 .医疗化学品6 .环境污染物7 .生物毒

3、素8 .军事毒物9 .放射性物质，工业毒理学食品毒理学环境毒理学毒性效应光谱(spectrum of toxic effects ) 由外来化学物质作用于生物体，随剂量的增加而出现的一系列不同的生物学效应构成，外来化学物质的生物负荷增加的意义不明的生理和生化变化亚临床变化临床中毒死亡。 第二节外源化学物也称为作用于人体的毒效光谱、毒作用及其分类、化学物质的毒作用(toxic effect )，毒效、损害作用是其本身或代谢产物在作用部位达到一定数量并滞留一定时间，与组织的大分子成分相互作用的结果，是化学物质对生物体的不良或有害的生物学变化分类、速发和迟发作用(immediateeffectand

4、delayedeffect )速发作用：指生物体与化学物质接触后短时间出现的毒效。 迟发作用(远期作用):指机体接触化学物质后，中毒症状不清或有中毒症状但似乎已恢复，经一定时间间隔后才出现的毒效。 比如致癌作用。 局部作用：指化学物质在与生物体直接接触的部位发生的损伤作用。 全身作用：指化学物质经过血液循环到达体内其他组织器官而产生的毒效应。 局部和全身作用(local effect and systemic effect )，可逆作用：停止化学物质接触后，损伤可以逐渐恢复。 常见于接触化学物质量低、接触时间短、损伤轻的情况。 不可逆作用：停止化学物质接触后，损伤无法恢复，发展进一步恶化。 化

5、学物质的毒作用是否可逆主要取决于受损组织的再生能力。 可以在可逆和不可逆作用、低剂量下发生。的effectandirreversibleeffect。 剂量-反应关系难以观察的损害表现多种多样，年轻人只能皮肤症状，严重者亦可休克死亡。 过敏反应(hypersensibility )、过敏反应(allergic reaction )、特异体质反应(idiosyncratic reaction )是由遗传因素引起的对某种化学物质的反应异常。主要由于基因多态性，与免疫性超敏反应无关，损害作用和非损害作用、损害作用所导致的生物学变化会导致机体功能指标的持续或不可逆的变化，从而降低机体维持稳定性的能力，

6、降低对多馀应激状态的代偿能力，对其他环境有害因素的敏感性较高非损害作用(non-adverse effect )不导致机体形态、生长发育过程及寿命变化，保持机体稳定状态的能力和不降低机体对多馀应激状态的代偿能力，不影响机体功能容量的各项指标变化机体对其他环境有害因素的敏感性不增高。 损害作用和非损害作用、选择性毒性是指某些化学物质只对某些生物产生损害作用，对其他种类的生物无害，或者只对生物体内的某些组织器官产生毒性，而不对其他组织器官产生毒性。 三、选择性毒性、靶器官和高危群、选择性毒性原因、种和细胞学差异、表2 .毒性效应人种差异、不同生物或组织器官化学物质生物转化过程不同组织器官对化学物质

7、的亲和力差异CO和血红蛋白对不同组织器官化学物质损害的修复能力差异：脑、肝、肾、肾靶器官、靶器官(target organ ) :化学物质吸收后，可以随血流分布于全身各组织器官，但直接发挥毒性作用的部位多限于一个或多个组织器官，这样的组织器官被称为。 同样的化学物质可以用于不同的靶器官。 在同一靶脏器中产生同样毒效果的化学物质，其作用机制可能不同。 影响化学物质组织特异性的因素，自身：化学物质自身的结构和理化性质、组织器官的组织结构和生理功能、代谢酶激活状态。 相互作用：生物体对化学物质的处理过程，化学物质或其代谢产物与生物高分子如核酸、酶、受体、蛋白质的相互作用能力等。高风险组、个人敏感性年

8、龄性别遗传因素营养和膳食状况疾病状况保护高风险组，保护全组，又称四生物学标记(biomarker，biological marker )、生物学标记。 通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质及其代谢产物，也称为它们生物学效果的检测指标、分类、暴露生物学标志效果生物学标志敏感性生物学标志、暴露生物学标志、接触生物学指标，也称为各种组织、体液或排泄物中存在的化学物质及其代谢产物， 或者是它们和内因性物质作用的反应产物的测定值，可以提供相关的化学物质，所谓效果生物学标志，是指能够测定的生物生理、生化、行为等方面的异常和病理组织学方面的变化，能够反映不同目标剂量的化学物质及其代谢产物相关的健康有害效果

9、的信息。 敏感性生物学标记是反映生物对化学物质毒性作用敏感的指标。 遗传因素发挥着非常重要的作用。 敏感生物学标志主要用于敏感人群的筛查和监测，可在此基础上采取有效措施进行性别预防。 第三节给药量与给药量-量反应关系与剂量-质反应关系、给药量与暴露特征暴露量：每单位体重的外来化学物质暴露量或环境中浓度。 剂量：生物体实际摄取、吸入或应用于皮肤的外来化学物质的量。 内给药量：体内吸收的量。 投递给药量：内给药量中能够到达关注脏器组织的部分。生物有效给药量：也称为靶向给药量，输送给药量中到达毒作用部位的部分。 毒理学中的给药量，通常是指生物接触化学物质的量或投入生物化学物质的量(给药量或曝露量)，

10、单位为mgkg体重、mgcm2皮肤等。 化学物质通过不同的途径与生物体接触时，其吸收系数和吸收速度不同。 因此，在提及给药量时，有必要说明接触途径。 常见接触途径：胃肠道吸收途径、气道吸收途径、皮肤吸收途径、皮肤吸收各种注射途径(静脉、腹腔、皮下肌肉)、接触途径、接触期限急性毒性试验-1次或24小时内多次对实验动物进行高剂量染毒。 亚慢性、慢性毒性试验-至少1个月以上，对动物多次反复低剂量染毒。 除了强度差之外，也有性质差的情况。 速度：即使相同的化学物质染毒量相同，吸收速度不同则中毒表现也不同。 频率：接触间隔时间短于生物半衰期(1/2)时，进入机体的量多于排放量，容易蓄积到高水平，引起中毒

11、。 相反，如果接触的间隔时间比1/2长，则难以引起中毒(高用量接触时除外)。接触速度和接触频率、量反应和质反应、效应(effect )指量反应(graded response ) :通常用于表示化学物质对个体引起的毒效应强度的变化的强度和性质的差异，可以用某种测定值表示。 是修订测量数据。 反应(response )、质反应(quantal response ) :化学物质集体引起的某种毒效应的发生率或比例。 没有强度的差别，不能用具体的数值来表示，只能用“阴性还是阳性”“有无”来表示。 对数据进行计数。剂量反应关系、剂量反应关系(graded dose-response relationsh

12、ip ) :表示化学物质的用量与个体发生的量反应强度的关系。 剂量质反应关系(quantaldoseresponserelationship ) :表示化学物质的剂量和某个集团中质反应的发生率的关系。 剂量-效应的关系是，为了检测某化学物质的经口途径染毒的LD50，将实验小鼠分为6组，用不同的剂量进行染毒，结果，剂量mg/kg动物数死亡数36.441051.021071.431031001014010719610剂量-。 常见类型、曲线多见于剂量反应关系的特点：在低剂量范围内，随着剂量的增加，反应或效应强度的上升缓慢，然后剂量高，反应或效应强度也急速增加，而剂量持续增加，反应或效应强度的上升缓

13、慢。 曲线开始变缓，接着陡峭的山丘，然后变缓，变成不规则的形状。 对称形曲线的非对称形曲线，无论是对称形曲线还是非对称形曲线，50反应率下的倾斜度都最大，剂量和反应率的关系相对一定。 因此，化学物质毒性的大小多以引起50反应率的给药量来表示。 直线化学物质剂量的变化与反应的变化成正比。 少见。 抛物线是陡峭而平缓的曲线，类似于数学上的对数曲线，也称为对数曲线型。 在剂量和效果的关系上可以看到。 “u”型曲线、u型曲线通常称为毒物兴奋性用量反应关系曲线，即在低用量条件下显示适当的刺激反应，在高用量条件下显示抑制作用。 机制： (1)、机体产生的抵抗外来刺激的压力调节机制(2)、酶或受体结合部位的

14、饱和，对不同剂量的同一物质显示出完全不同的效果。(3)、化学物质本身具有多种作用方式、用量反应曲线的转换、反应率与概率单位的对应关系、s形曲线转换为直线后化学物质的毒性特征、两种化学物质的毒性比较、第四节毒理学的研究方法、毒理学体外试验毒理学体内试验控制的临床研究流行病学研究， 第五节毒性残奥仪和能全面反映安全界限值的致死量(lethal dose )绝对致死量(absolute lethal dose，LD100 )的化学物质是引起全体受试者死亡所需的最低用量或浓度。 如果进一步减少剂量，还有幸存者。 最小致死量(minimal lethal dose，MLD或LD01； 指因化学物质引起的

15、被实验者中个别成员的死亡量。 理论上，低于该剂量不能引起死亡。 最大非致死量(maximal tolerance dose，MTD或LD0)是指化学物质不引起受试者死亡的最高用量。 超过这个剂量就会死亡。 中选择剂量范围的依据。 半数致死量(median lethal dose，LD50 )是指化学物质致死一半受试者所需的量。 也称为致死中量。 LD50是评价化学物质急性毒性大小的最重要的残奥仪，也是对不同化学物质进行急性毒性分类的基础标准。 化学物质的急性毒性越大，LD50的数值越小。农药的急性毒性等级、LD0、LD100、LD50的应用、LD0和LD100作为在急性毒性试验中选择的给药量范

16、围的根据LD0，最低给药量为2-3个给药量组LD50、LD100为最高给药量、阈值和安全界限值、阈值(thrro各自的效果(有害效果阈值是NOAEL和LOAEL之间的非有害效果阈值是NOEL和LOEL之间的阈值在实验室工作中不能确定的实际工作中应使用NOAEL和NOEL作为近似值的毒理学试验得到的类似残奥仪是观察到有害作用的最低水平(lowestobserver 所谓观察到有害作用的最低水平，没有观察到有害作用的水平，是指化学物质在一定时间内以一定的方式与生物体接触，用现代的检查方法和最敏锐的观察指标不能发现任何损害作用的最高用量。 和临界剂量一样，最大无作用剂量也不能通过试验得到。 毒理学试验未发现有害作用水平(no-observed adverse effect level，NOAEL )。 同一化学物质在使用不同的属动物、染毒方法、接触时间和观察指标时，通常得到不同的LOAEL和NOAEL。 因此，在表示这2个毒性残奥表时，应该明确记载具体的实验条件。 化学物质的LOAEL和NOAEL并不一定，随着检测手段的进步和更敏感的观察指标的发现，这两个毒性残奥仪也随之更新。 LOAEL和N