胺碘酮的临床应用进展郭丹杰05-7(1).ppt2.ppt

1、,胺碘酮的临床应用进展 北京大学人民医院心内科,心肌细胞分类,工作细胞(普通心肌细胞) 心房肌和心室肌 自律细胞(特殊传导系统心肌细胞) 窦房结、房室结、希氏束、束支、 浦肯野氏纤维,心肌的电生理特性,兴奋性 自律性 传导性,心肌细胞兴奋周期与动作电位、心电图的关系,0,1,2,3,4,0,绝对不应期,有效不应期,相对不应期,超常期,-90,+20,心电图,mV,动作电位,心肌的兴奋性,心肌细胞受刺激时产生兴奋的能力 刺激的阈值衡量兴奋性的高低,影响心肌细胞兴奋性因素,静息电位水平 阈电位水平 Na+通道状态,一次动作电位中兴奋性的变化,绝对不应期 有效不应期 相对不应期 超常期,心肌自律性,

2、心肌细胞自动发生节律性兴奋 自动兴奋的频率衡量自律性高低,心脏特殊传导系统自律性,窦房结：60100次/分 房室结：40 60次/分 浦肯野氏纤维：20 40次/分,心肌的传导性,兴奋可传遍整个心肌细胞膜 和传递到另一个心肌细胞 传播速度衡量传导性,影响心肌细胞传导性因素,动作电位0期除极速度和幅度 临近部位膜的兴奋状态 心肌细胞结构,植物神经对心肌电活动的影响,迷走神经乙酰胆硷M胆硷能受体： K+通道通透性 Ca+通道通透性 交感神经儿茶酚胺肾上腺素能受体： Ca+通道通透性 自律细胞跨膜内向电流If K+通道通透性 0期离子通道复活,心律失常分类（按发病机制）,激动起源异常：窦房结病变 异

3、位起搏点：被动、自动 激动传导异常：传导阻滞 折返 激动起源异常和传导异常：并行心律 人工起搏器引起的心律失常,心律失常分类（按速率和部位）,快速性 早搏：房性、房室交界性、室性 心动过速：窦性、室上性、室性 扑动、颤动：房性、室性 缓慢性 窦性：病态窦房结综合症 房室交界性：传导阻滞 室内：传导阻滞,心律失常病因,心脏疾病如冠心病、心肌病和心力衰竭 遗传性疾病 其它系统疾病的心脏表现 水、电解质紊乱 药物 理、化因素,心律失常的治疗,药物治疗 快速心律失常的非药物疗法 电复律和电去颤（体外和心腔内） 导管射频消融和其它消融 心脏起搏和心律转复除颤器 外科手术,抗心律失常药的基本电生理作用,降

4、低自律性 减少后除极和触发活动 改变膜反应性以改变传导性、终止折返 延长不应期以终止折返,抗心律失常药的分类,I类：Na+通道阻滞剂 IA类：适度阻Na+ 也抑制K+、Ca 2+通道 膜稳定作用 APD、复极、ERP IB类：轻度阻Na+ APD、复极、 ERP IC类：重度阻Na+ 复极、 ERP无改变 ，,II类： 受体阻滞剂 III类： 选择性延长复极的药物 抑制动作电位3相K+的外流 APD、ERP IV类： 钙通道阻滞剂,六十年代后期发现具有抗心绞痛作用 七十年代初发现有抗心律失常作用 八十年代初美国治疗顽固性心律失常，因剂量大(负荷量达37.8g,维持量达1.2g/d)，出现严重毒

5、副作用 临床应用进入低潮 1989和1991年心律失常抑制试验(CAST)表明IC类抗心律失常药治疗心梗后室性心律失常作用值得怀疑 重新评价胺碘酮治疗心律失常的地位,胺碘酮发展简史,盐 酸 胺 碘 酮,化学结构式,O C,C2H5 -O-CH2-CH2-N HCl C2H5,(CH2)3-CH3,I,I,Amiodarone,O,多因素作用 III类药物： 钾通道阻滞，可同时抑制慢、快成分的延迟整流钾电流（IKs、IKr）。阻滞超快激活的延迟整流钾电流（IKur）和内向整流钾电流（IK1）。不同于其它类药，尽管延长QT，极少产生扭转室速。具有一定的使用依赖 钠通道阻滞(轻度) 具有使用依赖性，

6、不同于其它类药，促心律失常少，不增加死亡率，不抑制心功能,作用特点,作用特点,多因素作用 钙通道阻滞(轻度) 抑制早期后除极(EAD)和延迟后除极(DAD) ，减少扭转室速 非竞争性抑制a、b肾上腺素能受体 不同于其它阻滞剂，阻止信息传递，但作用较弱，可与其它阻滞剂合用。阻滞作用舒张冠脉及降低后负荷,胺碘酮的电生理作用 阻滞IKR、IKS通道、使复极、APD、 ERP （使用依赖性） 阻滞Na+、Ca2+通道 非竞争阻断、受体 阻断T3、T4与其受体结合,胺碘酮的药理作用,抗心律失常作用 减慢窦性心律 减慢心房、房室结和房室旁路传导 延长心肌APD、ERP（心率时） 抗心肌缺血作用 外周血管阻

7、力和心率使心肌耗氧 扩张冠脉使冠脉血流量 轻度的负性肌力作用,药代动力学,特点：负荷期和半衰期长并且因人而异,代谢特点,极高的脂溶性 口服生物利用度30-50，口服达峰时间2.5-5小时 静脉达峰时间15-30分钟 易在肺、肝、肾、心、脂肪等沉积 血药浓度和剂量呈线性相关 需要数月达到血浆稳态 血药浓度与临床疗效及毒性作用相关性不好 肝脏代谢，粪便、胆汁排泄，几乎不从肾脏排泄 清除半衰期变异大且长:口服 35-110天 静脉 数小时 主要代谢产物去乙基胺碘酮亦具有药理活性，比胺碘酮的清除半衰期更长,心电图改变,R-R间期延长 R-R间期延长 Q-T间期延长 QRS通常不增宽,不同剂型,静脉制剂

8、与口服制剂作用不完全相同 静脉应用早期主要表现为I, II, IV类抗心律失常药物的作用，III类药物的作用出现较晚 较长时间静脉用药会出现口服药的药理作用 胺碘酮口服起效及清除均慢，其口服需数天至数周起效 静脉起效时间数分钟,胺碘酮的益处,抑制心律失常，降低死亡率 不影响心功能，适用于心功能不全者 抗心肌缺血，适用于缺血性心脏病 房颤或房扑心脏转复后维持窦律最有效 有效控制房颤房扑心室率 不产生束支传导阻滞,致心律失常作用极小 理想的危险与效益比率,胺碘酮的弱势,心外脏器的毒副作用 负荷期和半衰期长，并且因人而异 使用方法较复杂,胺碘酮的临床应用,各种快速性心律失常 下列首选： 心肌梗死后心

9、律失常 心力衰竭后心律失常 房颤、房扑的转律和窦律维持 威胁生命的室速、室颤(猝死存活者) 改善室颤、无脉室速电除颤效果,可作为恶性室性心律失常的一级预防及二级预防,胺碘酮的临床适应征,(1) 危及生命的室性心律失常 室颤(VF) 和血液动力学不稳定室速(VT) 尤适用于： . 急性或陈旧性心肌梗死者 . 左室功能不全或慢性充血性心衰者 . 心梗或心肌病猝死高危不能植入ICD者 .植入ICD频发电击者,(2) 房颤复律或维持窦律 器质性心脏病AF 尤其心梗、心衰阵发性AF 既往史无器质性心脏病，但其他药物 不能控制或不能耐受,胺碘酮的临床适应征,(3) 非持续性室速或频发室早者，限用于： 左心

10、功能不全，EF0.35 心肌梗死，多形性室早 单用受体阻滞剂不能控制者,胺碘酮的临床适应征,静注胺碘酮,(1) 血液动力学稳定的宽QRS波心速，尤其MI后 (2) 无脉搏VT或室颤，抵抗电击者 (3) 急性AF 48h内复律，静脉负荷后口服，有利于转 复或维持窦律 (4) 急性AF，不能控制心室率者 (5) 心肺复苏中替代利多卡因,（6）静注足量，可在30min内发挥抗心律失常作用,推荐150mg/10min静注，1mg/min 静滴 6h，随后18h 0.5mg/min静滴。 第一个24h内2000mg 心律失常复发 者，追加150mg/次， 24h内追加不超过68次,静注胺碘酮用法,(3)

11、 负荷量2000mg/d者，低血压多见 (4) 通常静脉用药维持34天，不能口服者维持 36周 (5) 药液浓度2mg/ml(5%葡萄糖液)者宜选用大静脉，以免发生静脉炎(发生率3%),静注胺碘酮,从静脉过渡到口服,720mg/d 二周者 改口服200mg/d 720mg/d1周者 改口服400mg/d 二周后200mg/d 20mg/d1周者 改口服600mg/d 二周后200mg/d 长期口服者，有心律失常复发，也可静脉再负荷 (监测QT 不延长者提示心肌内积蓄量不足),胺碘酮与房颤/房扑,发病率随年龄增大而升高，65岁以上者发病趋势5.9%,占各种心律失常住院的34 胺碘酮作用过程: 直

12、接转复为窦性 不能转复，降低心室率 ，血液动力学及症状改善 有利于电击复律后窦律的维持,胺碘酮与房颤/房扑,节律或心率控制都属一线治疗 心房颤动/心房扑动控制节律 年轻患者、体力活动多的病人 (2) 有症状的AF病人，快速AF者 (3) 特发性 (4) 复律无栓塞危险者 (5) 有栓塞高危因素者(AF后易发生脑卒中) (6) 能接受AAD治疗，随访 (7) AF诱导心肌病者 (8) 第一次发作AF病人 (排除禁忌因素) (ESC 2004 会议),胺碘酮与房颤/房扑,心房颤动/心房扑动控制室率 (1) 65岁以上老年人 (2) AF无症状、心功能良好 (3) 休息时HR80次/分，步行时110

13、次/分 (4) 能接受抗凝药物治疗 (ESC 2004 会议),胺碘酮治疗房颤的进展, 与受体阻滞剂合用，心脏死亡、心律失常 及猝死相对危险均较单一用药明显降低 与血管紧张素受体拮抗剂合用，可使维持 窦性心律者明显增多 心脏手术前后用胺碘酮预防房颤发作,转复AF,(1) 转复48h内AF 静脉负荷150300mg静注，20mg/kg 24h静滴 600mg/d一周，400mg/d一周，200mg/d维持窦律 有效转复律可达5595 (2) 超过48h AF转复 华发令抗凝，INR 2.03.0 600mg/d一周，400mg/d一周，200mg/d 维持 不能转复者电复律,AMI中的应用,（1

14、）持续性单形性VT，不伴心绞痛、肺水肿、低血压 150mg iv/10min (或5mg/kg)，1015min可重复150mg，随后1mg/min 6h静滴，0.5mg/min 静滴18h，24h控制在2.2克以内(I、B),(2) 持续性房颤/房扑 伴血液动力学障碍或进行性缺血表现 电复律不能转复 电复律后房颤/房扑复发 按以上剂量静注后口服 (I、C),AMI中的应用,循 证 医 学,I类:有证据和/或共识证实采取的治疗实用有效 II类：采取的治疗的实用性和有效性证据有矛盾 和/或观点有分歧 IIa: 证据或观点倾向于实用/有效 IIb: 证据或观点不倾向于实用/有效 III类：有证据和

15、/或共识证实采取的治疗无实用性/无效并且在某些病例可能有害,循 证 医 学,A级：来自多项随机临床试验 B级：来自单项随机试验或非随机试验 C级：来自专家建议,心衰中的应用,(1) 器质性心脏病，尤其左心功能不全，有过VT/VF者 无条件植入ICD，应用AM作二级预防 推荐应用AM理由： . 2年内减少心律失常事件60 . 负性肌力作用最小 . 促心律失常发生率最低 . 按经验应用AM，优于其他电生理指导下应用AAD,(2) 心衰 SCD一级预防(SCDHeFT) 应选ICD AM不能降低猝死率，也不增加死亡率,心衰中的应用,为什么可用于心功能不全者?,负性肌力作用轻或无 负性肌力作用被抵销

16、降低外周阻力，从而降低后负荷，维持心输出量 致心律失常作用小 QT离散度小 与奎尼丁不同，可达龙延长动作电位平台期(2相) 抑制早期后除极（阻滞钙通道）,室性心律失常中应用,(1) 室速易复发，或VF未植入ICD者，需用AM 防治 (2) 起始8001600mg/d分次到总负荷10克 (3) 长期应用200300mg/d维持 (4) 高危者可与阻滞剂合用,胺碘酮与心肺复苏,可改善院外心肺复苏患者的入院存活率，优于安慰剂和利多卡因 经常规心肺复苏、应用肾上腺素和电复律无效的患者，胺碘酮用于持续室速和室颤可以改善电转复的效果,窦性心动过缓和窦房阻滞 病窦综合症未安置起搏器者 高度传导障碍未安置起搏

17、器者 甲状腺功能障碍 肝硬化或其它肝脏疾病 严重的肺部疾病（特别是广泛肺纤维化） 已知碘过敏 与可致尖端扭转型室速的药物合用,禁忌症,绝对禁忌证,(1) 甲亢 (2) 肝硬化或其他严重肝脏疾病 (3) 弥漫性肺纤维化 (4) 以前应用过有严重不良反应,禁止与致尖端扭转型室速的药物合用 与华法令合用时，可增加后者的抗凝作用， 需监测INR，调整剂量 与洋地黄合用时，可增加后者的血中浓度， 必要时减半量服用 与苯妥英合用可提高苯妥英血药水平 术前应通知麻醉师，病人正服用胺碘酮,药物间相互作用,不良反应肺毒性(1),(1) 最严重的毒性反应，300mg/d，年发生率1% (2) 表现咳嗽、气短、肺间

18、质纤维浸润，肺弥散 功能 (3) 停药，可用皮质醇 (4) 多数病例可逆,不良反应甲状腺毒性(2),(1) 最常见，长期服药者10，甲减比甲亢多24倍 治疗第一年甲减6、甲亢0.9 200mg/片内含碘74.4mg (2) 甲减诊断 T4、rT3、T3、TSH 甲亢诊断 T3 、TSH ，沿海地区较内地少 (3) 甲亢停AM，甲减可不停AM，用甲状腺素替代 (4) 停AM2-3个月，甲状腺功能可恢复,+临床症状,不良反应肝毒性(3),(1) 转氨酶(AST)升高，年发生率0.6 (2) 很少有自觉症状，每6个月查一次肝功能 (3) AST高出正常3倍应停药，除非有危及生命 的心律失常,不良反应神经毒性(4),(1) 表现：共济失调、感觉异常、震颤 (2) 剂量降低时减轻 (3) 年发生率0.3 (4) 视神经病变，视神经炎可致失明，应停药,不良反应皮肤毒性(5),(1) 日光过敏性皮炎常见，应免日晒 (2) 皮肤兰染着色，尤其面部、眼周围,心脏不良反应,(1) TdP：极度QT间期延长时，TdP发生率0.5% 但有二个大型临床报告，无TdP的发生 服用过程中发生TdP，要检查