非匀称性矮小中山大学一附院陈秋莉PPT课件

1、.,1,非 匀 称 性 矮 小,中山大学附属第一医院 陈 秋 莉,.,2,矮小分类,定义： 身高（身长）小于同性别同年龄-2SD 分类; 匀称性矮小：患儿的躯干和四肢长短比例正常 非匀称性矮小：以身材矮小并短肢畸形为共同表现 身材是否匀称：是以坐高（顶臀长）与身高（长）的比例来判定的，坐高（顶臀长）占身高（长）的比例由出生时的0.67下降到14岁时的0.53，适应这一比例，为身材匀称,.,3,非匀称性矮小,先天性甲状腺功能减低症：躯干长而四肢短小，上不量/下部量1.5 遗传性骨病（短肢型矮小）：软骨发育不全（最常见），干骺端软骨发育不良，软骨生成不全、软骨外胚层发育不良、成骨不全、致死性发育不

2、良、窒息性胸廓发育不良、短肋多指综合征、假性软骨发育不全、软骨发育低下及致密性骨发育障碍等 Ruaaell-Silver综合征：肢体不对称 代谢性疾病：黏多糖贮积症、肾小管酸中毒及氨基酸代谢运转障碍,.,4,软骨发育不全（ACHONDROPLASIA，ACH）,最常见的短肢型矮小，1878年第一次报道 发病率估计为1/10000-1/30000活产婴儿，男：女1:1 fibroblast growth factor reveptor 3(FGFR3)基因的各种变异所导致的一组疾病之一，这组疾病包括软骨发育不良 FGFR3基因定位在染色体4P16.3，其突变为得功能丧失 90%的病人是FGFR3

3、的Gly380Arg基因突变，还有一小部分是Gly375Cys基因突变,.,5,FGFR3的拓扑结构,ACH :achondroplasia软骨发育不全 HYP:hypochondroplasia软骨发育不良 TDI：致死性骨发育不全型 TD：致死性骨发育不全型 SADDAN：严重软骨发育不全伴有发育迟缓和黑棘皮症,.,6,发病机制,常染色体显性遗传 Gly380Arg变异的外显率为100%，提示所有突变的个体均表现为软骨发育不全 80%FGFR3突变的婴儿父母均无FGFR3突变（即新发突变），这种突变与父亲年龄大密切相关，尤其是父亲年龄大于35岁者 软骨发育不全相关为FGFR3的得功能障碍，

4、FGFR3的激活促进非软骨细胞的有丝分裂 在软骨生长板，FGFR3激活会抑制软骨增殖,.,7,FGFR3信号通路,FGFR3四条主要的信号通路 1.STAT1 2.MAPK 3.PLCy 4.PI3K-AKT FGFR3是线性生长的一个生理调节因子，其发挥的是抑制作用（inhibitor） STAT1信号抑制软骨增殖 MAPK信号对增至产生负面影响，终止分化和线粒体后基质合成,.,8,临床表现,胎儿期起病 特征性表现： 躯干长，四肢短小（尤其是近端肢体短小） 头大，前额隆起，但面中部发育不良 手和膝盖关节过伸，但肘部旋转受限 手短且呈三叉戟手 新生儿常见髋外展 轻.中度肌张力低下伴发育延迟,.

5、,9,软骨发育不全,成年身高: 男性：1315.6cm 女性：1245.9cm,.,10,影像学表现,骨骼X片如果符合年龄相关的特异性标准能明确诊断 （A）婴儿巨大，额部隆起，面中部发育不良，小胸，四肢肢根型矮小，皮质增多，关节过度松弛，三叉戟手伴手指短，髋外展 （B）幼儿期，所有管状骨短小，腓骨相对胫骨长，胫骨远端干骺端有骨骺凸起形成chevron畸形，骼骨圆形，髋臼颈部变平，骶坐切迹变小 （C）3岁后典型改变与（A）相同，皮折与关节松弛改变，四肢短小更明显，胫骨弯曲 因软骨化骨缺陷致脊椎胸腰段后突增大，腰椎脊椎过度弯曲，形成特殊姿势，特征为管状骨变短，骨干骺端变粗u，呈杯口状变形,.,11

6、,临床表现,所有临床表现都直接或间接与软骨生长板上过度激活的FGFR3信号有关 神经症状与颅底骨及椎弓根发育不良有关 牙齿拥挤与面中部发育不良有关 听力损失与复发性中耳炎有关,.,12,软骨发育不全病人发生各种并发症的时间轴,.,13,并发症脑积水,脑积水： 颈静脉孔狭窄导致静脉压力升高 头围异常增大时应警惕交通性脑积水或侧脑室扩大 生后头几年应密切监测头头围和B超 若头围增长迅速，有颅高压症状，或头围大于95th应考虑外科手术放置分流管,.,14,并发症颈髓受压,婴幼儿期可见颈髓受压，需要手术解压的指征为： （1）下肢反射亢进，阵挛，或两者均有 （2）睡眠监测发现中枢性呼吸暂停 （3）枕骨大

7、孔径小于软骨发育不全人群均值 如果有症状，应做头颅、颈部和脊髓的MRI 报道约5-10%的个体曾做过颈髓解压手术,.,15,并发症面中部发育不良,由于面中部发育不良，咽鼓管短，咽喉狭窄，扁桃体相对大 中耳炎在婴儿中常见，其中25%为慢性复发性中耳炎 这些并发症需要积极治疗，行扁桃体切除术，保持通气顺畅，从而避免传导性听力丧失，约有40%软骨发育不全的成人患有传导性听力丧失 约25%患儿有说话延迟和说话清晰度问题，与面中部发育不良有关 牙齿密集，需要进行口腔正畸术,.,16,并发症睡眠功能障碍,睡眠功能障碍：打鼾和呼吸暂停常见 开始是由于脊髓压迫，后期是由于呼吸道狭窄 至少10%患儿4岁前有睡眠

8、呼吸暂停，总体发生率为16% 原因 （1）中面部发育不良，腺样体及扁桃体相对肿大 处理：腺样体及扁桃体切除 （2）颈静脉孔狭窄导致上呼吸道梗阻，同时由于颈静脉高压导致进展型的脑积水 （3）由于舌下神经管现在所致的肌肉性上呼吸道梗阻 处理：因可能发展为肺源性心脏病，梗阻性和中枢性睡眠呼吸暂停以及胃食管反流需要多方面的治疗，包括枕骨大孔解压术,.,17,并发症骨科问题,胫骨弯曲 5岁前约10%有胫骨弯曲，儿童期继续进展，至成人期42% 由于体重不均衡的分布于关节，导致成年期可能发生骨关节炎，所以儿童期可考虑手术 椎管狭窄 10岁前有10%患儿出现跛行伴有神经症阳性和下肢腱反射亢进，尤其常见于合并持

9、续性脊柱侧弯曲，至60岁发展为80%，三分之一患者需要手术治疗,.,18,代谢并发症,代谢并发症 肥胖常见，原因不明 饮食控制应尽早开始并持续终身 生殖方面 生殖能力不受影响 因骨盆小，女性分娩时需要进行全麻下剖宫产,.,19,生存及质量,寿命调查发现，全因死亡率及各种年龄相应死亡率均增加 死亡原因最常见的是心血管疾病，其次是意外及神经系统疾病 平均寿命较同人群下降15年 生活质量方面：平均年收入较低 教育水平较低 结婚率较低,.,20,基因确诊,基因项目 软骨发育不全FGFR3基因热点突变测序 软骨发育不全FGFR3基因全部外显子测序 骨骼发育不良相关基因检测 疑难遗传病基因检测,.,21,

10、增高治疗,生长激素治疗 药理量生长激素治疗，早期可能有生长速度的增加，但长期疗效并不确切 多数专家不建议使用生长激素治疗 关于GH治疗ACH的Meta分析，12篇文献558例患儿 剂量：平均0.21mg/kg/week;range 0.16-0.42mg/kg/week 效果：治疗前-5.069SD，治疗12月-4.325SD，治疗24月-4.073，治疗5年-3.941 然而，GH治疗的成年身高和身体成分的分析尚没有足够的数据,.,22,增高治疗,手术截骨增长 截断股骨或胫骨或肱骨，在康复过程中缓慢拉伸，可使身高增长15-30cm 因存在反复手术，长期内置物、伤口感染、局部血管神经生长障碍等

11、并发症，该法存在争议,.,23,手术增高治疗,英国报道10例干骺端骨皮质切开术，手术疗效的分析 平均增长20.5cm，需要做2-4次手术，每次约半年，并发症高达70%，但无长期后遗症，所有患者满意度增高,.,24,手术增高治疗,手术增高法是具有侵入性、危险的、复杂的和长期的方法 需要对患儿及家属进行心理辅导 病人需要非常仔细的选择、辅导，需要密切监测有无并发症，一旦发生应立即处理 这是一种治疗的选择，不仅改善身高，还能提升自信和生活质量,.,25,发展方向,选择性FGFR3激酶抑制剂 在细胞和器官培养水平证明有效，但动物在体实验尚未证实有效 高度特异性FGFR3抗体 在细胞培养中可阻断其抗体活

12、性，但动物在体实验中尚未开展,.,26,发展方向,CNP或CNP类似物 激活NPR-8信号通路从而对抗过度的FGFR3信号 已有其他利尿钠肽用于临床成人及儿童 安全，最大的缺点 是半衰期极短，需持续静脉注射，已有每日注射制剂的研究 NPR-C阻断剂 NPR-C作为清除抗体能下调利尿钠肽作用 理论上，阻断NPR-C使更多CNP结合NPR-8，从而拮抗生长板中FGFR3信号,.,27,发展方向,任何新的治疗方法都要注意两点： 1.治疗必须能长期坚持，从出生明确诊断后开始持续至青春期 2.治疗药物应直接作用于软骨生长板,.,28,发展方向,他汀类药物 研究发现在细胞和动物模型实验中，他汀类药物能促进

13、ACH软骨细胞的增殖，从而改善骨骼生长，提示他汀类药物能治疗ACH 推测可能的机制：他汀类药物能降低细胞胆固醇，使细胞膜不稳定，跨膜的FGFR3易于进入细胞内被降解 尽管已较多用于成人，但儿童安全性未确定，期待更多儿童用药的研究资料,.,29,SILVER-RYSSELL综合征,1953年首次报道 西方国家的发生率为1/100000-1/300000，国内尚无玄关流行病的资料 遗传基因层面： 染色体11p15区缺陷，约占38%-60%，包括染色体11p15区ICRI低甲基化（占主要），母源染色体11p15重复，母源染色体11p15单亲二倍体 母源第7号染色体单亲二倍体异常，约7%-10% 染色

14、体显微结构的异常（1%） 原因不明,.,30,临床表现,总结主要临床表现为 （1）宫内及生后生长迟缓 （2）体重指数严重低下 （3）畸形：特征面容为三角形脸、方颅/前额突出、小下颌、齿列不齐、肢体不对称及小指侧弯 （4）其他临床表现包括生殖器异常、智力低下、其他骨骼发育异常、通贯掌、新生儿低血糖、抽搐、喂养困难,.,31,SRS的诊断标准,标准1（Price等标准）经典诊断标准 满足以下5条中的3条： （1）出生体重低于平均数减两个标准差 （2）身高处于同年龄、同性别正常那个健康儿童体格生长量表的第三百分位线以下 （3）典型的颅面畸形 （4）肢体不对称 （5）先天性指侧弯,.,32,SRS的诊

15、断标准,标准2 （Netchine标准）现常用的诊断标准 必要条件：小于胎龄儿（SGA），同时满足以下5条中的3条 （1）前额突出（3岁以前） （2）相对大头畸形 （3）生后生长受限 （4）肢体不对称 （5）喂养困难和（或）体重指数-2SDS,.,33,SRS的诊断标准,标准3（Baaholdi标准）评分法标准 （1）出生时指标，体重第10百分位，1分；身长第10百分位，1分；头颅相对偏大，1分 （2）生后成长状况：无追赶性生长，身高第3百分位，1分；正常头围，枕额径在第3-97百分位之间，1分；认知发育正常，1分 （3）不对称性：面部/躯干/四肢，3分 （4）面部特征：三角形脸，1分；高前额/方颅，1分；其他如小下颌，薄嘴唇、口角下垂、前囟晚闭和，1分 （5）其他特征：小指内侧弯斜，1分；生殖器异常（如隐睾、尿道下裂），1分；其他如中节指节缩短，并指，腹股沟疝，色素改变牛奶咖啡斑，1分，按5大类特征出现频率计分（最高积分15分） 8分诊断为SRS,.,34,SRS的诊断标准,2017年，第一个SRS的国际共识,.,35,2017共识诊断流程,.,36,临床表现,35例确诊患者临床表现中出现频率最高的是 身材矮小 （100%） 颅面部畸形三角脸 （89%） 小于胎龄儿 （85.7%） 小下颌 （80%） 体重指数-2SDS （8