第十三章+缺血-再灌损伤.ppt

1、1、(ischemia-reperfusion injury )、蚌口医学院病理学教育研究室、缺血再灌注损伤、2、缺血再灌注损伤、一、概念二、原因三，在发生一定条件下，缺血所致的功能、代谢障碍和结构障碍未得到改善，进一步恶化，有些细胞由可逆性损伤变为不可逆性损伤、4、影响缺血再灌注损伤发生的因素、促进因子阻碍因子、缺血时间适度过长或过短、容易形成侧支循环、好氧度高、再灌注条件为高压、高温、低压、低温、高钠、高钠反应显影时间作者的实验方法、1973、Hearse，首先然后用富氧液灌流，1966，Zimmerman，无钙液灌流2分钟后，用含钙溶液灌流，1990，Bond，再灌流时相对使用的三，发生

2、机理，1 .自由基的作用2 .细胞内钙过载3 .白细胞的作用，8 1 .自由基作用是指外层电子轨道上含有单一不对电子的原子、自由基和分子的总称。 例如h、CL、CH3、OH、RO、O2、O2、NO等。9、体内重要的自由基氧自由基(oxygen free radical )是指由氧衍生的自由基.超氧阴离子自由基(O2，superoxide anion free radecal ) .羟基自由基(OH，hydroool ) O2 NO ONOO (过氧亚硝酸阴离子，peroxynitrite ) .氧分子(O2)、10、半衰期长，不属于无氧基。单线态氧(写为1o2 )、两个外层轨道、一个电子发生反

3、自旋变化，外层轨道的两个电子的自旋方向相反，紫外光谱呈一直线，Sigma单线态氧(1gO2 )、两个绝对电子，半衰期短，氧拉三角形单线态氧(1 gO2)，两个电子在同一轨道上，不含成对的电子。11、O2 OH NO O2 1gO2 1 gO2 H2O2氧自由基非氧自由基活性氧(reactive oxygen )由氧形成，是化学性质比基态氧活性的含氧代谢物质。 所谓、12、体内重要的自由基脂质自由基(lipid free radical，l )，是氧自由基和多价不饱和脂肪酸作用而生成的中间代谢产物，例如.脂质自由基(lipid free radical，l). LO .脂肪酶过氧自由基(LOO

4、氧自由基和活性氧的生成变多的机制，线粒体功能障碍，儿茶酚胺的增加，14，ATP，ADP，Ca2，O2，黄嘌呤氧化酶路径，15，15，NADPH，NADP，嗜中性粒细胞“呼吸爆炸”，o 2，11o2o 22 h h2o2(superroxidedismutase，SOD )超氧化物歧化酶、过氧化氢的生成、SOD、自发歧化、18、o2h2o2oh oh， 单纯型Haber-Weiss反应o2h2o2oh oh .铁催化剂的Fenton型Haber-Weiss反应Fe3o2f e2o2h2o2Fe3oh oh、羟基自由基的生成.髓过氧化物酶(myelo-peroxidase，MPO ) 的催化cl

5、h2o2MPO h2o OCL h2o2cl h2o1o2. roo相互作用rooroor1o2.o2支化反应o2o2h1o 2，20，自由基的损伤作用，21，膜的脂质过氧化反应，细胞膜磷脂的聚不饱和脂肪酸受到氧自由基的攻击，依赖于铁的脂质过氧化， 破坏膜的正常结构，23， 间接抑制膜蛋白功能蛋白的功能.膜离子通道蛋白损伤肌纤维收缩蛋白损伤肌浆网钙转运蛋白损伤.机制细胞结构蛋白和酶的巯基氧化引起的二硫键蛋白氨基酸的残基氧化细胞浆蛋白， 膜蛋白质和某种酶交联，27，自由基对膜的损伤核酸和染色体的破坏.染色体的变形，损伤细胞死亡.机制OH和脱氧核糖核酸，碱反应碱的羟基化，DNA断裂，29，3，发生

6、机制，2 .细胞内钙过载是指细胞内钙过载虚维持细胞内外钙稳定的机制、30、维持细胞内外钙稳定的机制、Ca2、Ca2、受体依赖性钙通道、电压依赖性钙通道、107M、103M、Ca2、ATP Ca2、Na、31， 再灌流引起的细胞内钙过载的机制，Na -Ca2交换异常，生物膜损伤，32，细胞内Na上升引起的钙过载的机制，ATP，Na，Ca2 Ca2，1，GP，PLC，PIP2，蛋白激酶C(PKC )活性化，1 二者分离，通透性增加磷脂酶活化，膜磷脂氧自由基，引起膜脂过氧化，37，线粒体及肌浆视网膜损伤线粒体膜损伤能量生成不足，钙泵功能降低肌浆视网膜损伤钙泵功能抑制，38，钙过载引起缺血再灌注线粒体

7、功能障碍、缺血肌蛋白过收缩、39，线粒体功能障碍刺激线粒体钙泵钙，能量消耗增加形成磷酸钙沉积， 妨碍氧化磷酸化缺血再灌注性心律失常的活性化Na Ca2交换蛋白形成暂时性内向离子流促进氧自由基生成加速蛋白酶活性从黄嘌呤脱氢酶向黄嘌呤氧化酶磷脂的分解、膜和骨架蛋白质的破坏、染色体损伤、磷脂酶、蛋白酶、核酶、 活化的多种酶、41、显示肌原纤维的不可逆性，过度缩短细胞骨架损伤心肌纤维的断裂3 .白细胞的作用白细胞聚集细胞膜磷脂的分解而活化，释放大量趋化因子如白三烯、血小板活化因子、补体、速激肽等活化嗜中性粒细胞，释放炎症介质， 一种激活细胞粘附分子(cell adhesion moleculels，C

8、AM )的类型，如趋化因子1，白细胞整合素家族，白细胞功能相关抗原(LFA-1，CD18CD11a )，巨噬细胞分化抗原-1(Mac-1，CD18/CD11b )，糖丹选择素家族l选择素(leucocyte-selectin) E-选择素(endothelium-selectin ) P-选择素(platelet- selectin )免疫球蛋白ICAM-2 )血管细胞粘附分子-1(45、白细胞在缺血再灌注损伤中的作用、微血管损伤、细胞损伤.自由基.血液流动学变化中性粒细胞滚动、血小板附着、收集红细胞变形的能力降低、编码状重叠血浆的粘性变高、47、微血管口径变化血管内皮细胞肿胀ATP不足、钠泵

9、功能降低微血管收缩血管内皮细胞， 中性粒细胞释放内皮素、血栓素A2等微血管压迫缺血细胞肿胀，48，微血管壁渗透性增高的自由基损伤中性粒细胞间质浮肿中性粒细胞进入细胞间隙，49，缺血后恢复血流，部分缺血区无法得到充分的血液灌流现象(no-reflow phenomenon ) 50、激活自由基中性粒细胞，损伤内皮细胞，释放自由基中性粒细胞。 溶酶弹性蛋白酶、胶原酶和释放明胶酶作用最大，可分解基质中的大部分成分。产生、释放细胞因子的实验研究表明，大鼠下肢缺血再灌注时il1、TNF、il6均显着增加。 51，4，重要脏器缺血再灌注损伤1 .心脏缺血再灌注损伤2 .脑缺血再灌注损伤3 .其他脏器缺血再

10、灌注损伤，52，4，重要脏器缺血再灌注损伤1 .心脏缺血再灌注损伤影响因子再灌注前心肌缺血的时间缺血心肌的数量和缺血程度可以功能性恢复的心肌细胞再灌注条件(速度、压力、温度的54、发生机制流入钙异常Ca 2内，出现持续的内向电流，形成延迟除极，传导变慢，产生心律失常。 心肌动作电位表的不均匀性缺血区、缺血缘区的动作电位不一致，再灌流的话，细胞外的k、乳酸等被冲走。 55、犬冠状动脉夹持15分钟，心肌无恶死，但再灌注流血恢复正常后，心肌收缩功能抑制可持续12。 Braunwald和Kloner首先用心肌顿抑制(myocardial stunning )一词来描述这种现象。 心肌顿抑制、56、心肌顿抑制的发生机制、57、心肌代谢变化缺血期ATPCP合成减少ADPAMP ATP分解增加再灌注期ATPCP线粒体损伤ADPAMP ATP、CP不足再灌注洗净作用心肌超微结构的变化细胞膜破坏线粒体肿胀、丘断裂、溶解、空泡形成， 基质内致密颗粒增加肌原纤维断裂，节性溶解，收缩带心肌出血坏死，59，4，重要脏器的缺血再灌注损伤，2 .脑缺血再灌注损伤细胞代谢的变化乳酸cAMP，cGMP，膜磷脂分解再灌注期cAMP，cGMP兴奋性传达物质，抑制性传达物质，60，4，重要脏器的缺血再灌注损伤， 脑电波的变化病理慢波组织学变化脑水肿脑细胞坏死，61，5，防治原则，62 1 .早期恢复血液灌注