质量风险工程控制措施

1、无菌药品生产工艺质量风险工程控制措施,一、质量风险的概念,无菌产品的主要风险和控制风险的总纲： 附录1第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。,风险控制的原则 须满足其质量和预定用途的要求，应最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染; 严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行;,风险控制的方法 把具体问题视作质量风险进行识别、分析、

2、评估、提出解决方案控制风险，解决问题。 使非洁净、洁净和无菌操作的操作有效隔离； 最大限度地消除人员的影响； 去除产品潜在污染源，防止交叉污染。,风险控制的目标 药品的研究与设计可被验证/确认； 均一性与可重现性 工艺可实现并能有效控制质量风险 从而确保最终产品（药品）的质量及安全,风险控制的范围 关键工艺设计质量风险工程控制 称量、配制区域； 内包材、辅助处理区域； 无菌核心区域； 环境的消毒工艺； 环境的悬浮粒子。 平面设计质量风险工程控制 不同工艺区域环境的划分和需求； 不同环境区域联系方法 人流、物流的气锁； 不同环境区域间的物料转移方法； 不同环境区域间的人流进出方法。,注射剂生产无

3、菌保证的控制点 人员的污染： 进入无菌分装区域的人员数量; 操作习惯应以减少对洁净区气流的影响； 严格的更衣程序；无菌服和人手的微生物监测。 物料的转移 储存于密封容器中传递; 单向流保持下传递。 环境的洁净要求 一定的换气次数和风速； 动态的粒子数和微生物监测。,无菌药品生产工艺的特殊要求 操作人员 洁净工作服灭菌； 原料及内包装材料 除菌、灭菌、去热原； 工艺用水、氮气、压缩空气 除菌过滤； 生产设备 在线或离线清洗和灭菌； 清洁工具 清洁灭菌或消毒； 消毒剂 除菌过滤；,质量风险得以控制的关键标志 验证确认的结果正确 验证确认的结果能够正确的条件 药品的研究与设计可被验证； 无菌药品生产

4、过程中使用的处方工艺(安全可靠真实)、工艺流程系统(例如过滤、灭菌、清洗等关键工艺满足无菌生产要求，并且具有重现性)、工艺设备系统(性能满足工艺和无菌保证要求)、公用工程系统(围绕无菌保证要求，减少质量风险设置)等满足验证确认的前提条件(均一性与可重现性)和结果(工艺可实现并能有效控制质量风险)要求；,二、关键工艺质量风险控制,关键工艺质量风险控制-配制工艺,称量、配制、过滤工艺 主要风险 因原料活性粉末扩散影响配制区域，造成不同产品的残留物料传到另一批物料中； 配制罐、管道、过滤系统清洗灭菌不完整； 过滤器生物负载非受控； 工程控制措施 设备的物理和/或产品隔离 称量室内的空气对相临区域始终

5、保持相对负压状态； 在称量台的上方设置垂直单向气流保护 第五十三条产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。,关键工艺质量风险控制-配制工艺,药液配制室 药液配制室通常指液体制剂或原料药精干包之前的液体配制用功能房间，应尽量靠近灌装室，其设置形式与工艺操作有关，例如小容量注射剂最终灭菌与否，配制室设计有很大区别； 问题：D级的工序提高到C级是否可以？ C级区域在无菌药品生产中用于配制工艺，其风险主要为活性粉尘污染，将D级清洗工序提高为C级可减少一更衣室，但人员会扩散粉尘。 通常，无菌药品的灌装区域为配制

6、室设置滤液接受室。最终灭菌方法生产注射剂，滤液接受在C级洁净区域，灌装在C+A级区域。非最终灭菌方法生产注射剂，滤液接受在B级无菌区域，灌装在B+A无菌区域。配制罐罐口应设置层流保护装置。,关键工艺质量风险控制-配制工艺,配制系统、过滤装置进行在线清洁和灭菌，以最小化生产产品中的生物负荷和内毒素含量。 配制和管道的CIP设计 残留物或被清洗的污染物的性质； 使用的清洗化学物品：反应性，有效性，与设备的相容性； 清洗的机理:化学溶解或物理作用； 用喷淋球还是喷雾器； 采用自然排水还是空气助动排水； 最后残留物和干燥状态,关键工艺质量风险控制-配制工艺,风险控制措施 贮罐排污采取空气隔断，排气、排

7、污管道分开设置，避免虹吸倒流而产生交叉污染；如图： 配制和清洗灭菌室具有局部排气除湿功能，提高一定的换气次数，以保证在SIP时的室内相对温湿度。,关键工艺质量风险控制-配制工艺,药液配制除菌过滤工艺 风险控制措施 根据风险确定无菌产品类别： 非最终灭菌无菌产品、残存概率灭菌无菌产品、微生物生长高风险产品、灭菌前无法进行除菌过滤的产品为高风险产品； 根据风险分析和试验确定工艺条件 配制条件(原材料微生物，温度，设备等)； 储存的条件（温度，是否能除菌过滤）、药液支持微生物生长的情况（代表菌株试验）、灭菌工艺。,关键工艺质量风险控制-配制工艺,配制过滤系统的设置方式控制灌装药液微生物限度 应尽可能

8、缩短药液从开始配制到灭菌（或除菌过滤）的间隔时间；并根据每一产品组份及规定的贮存方法来确定各自的时限控制标准。 n 从配制至无菌过滤工艺的时间短，有效地控制产品过滤前微生物污染水平以及在过滤前繁殖代谢产生细菌内毒素的活微生物。 同时滤液接受设置在B级无菌区域内，使过滤后的物料不再经过非无菌区而受到污染；,关键工艺质量风险控制-配制工艺,固定式配制系统SIP设计 蒸汽分配系统的设计采用分段灭菌，让同一流向的蒸汽穿过无菌界限； 拥有有效的蒸汽分配系统，能控制蒸汽流速和压力，保持预期的灭菌温度和压力，使被灭菌系统的等效灭菌时间Fo12； 在储罐、管道和过滤器的最低点设置疏水装置，能持续排出冷凝水，让

9、新鲜的饱和蒸汽来置换； 蒸汽灭菌结束后的冷却段，应有隔断空气的装置，防止虹吸。,关键工艺质量风险控制-配制工艺,移动式配制系统的CIP的设计 配液区设一台地磅，配液时的加料，加水，过滤后的无菌药液量都通过该地磅进行称量。除了与配液罐类似大小的无菌药液储罐，过滤后的药液也可以进入小型316L不锈钢储罐或玻璃储罐； 使用无菌软管焊接器将无菌药液储罐与灌装机的缓冲罐药液管道无菌连接。 配液罐和储罐都采用封闭系统设计。可移动罐可在一个集中的CIP站和SIP站进行清洗和灭菌； 中间品的取样，无菌罐和管道的连接等都采取可验证的无菌焊接(无菌软管焊接器)方法； 移动罐工艺可验证性设计的关键-连接采用无菌焊接

10、,关键工艺质量风险控制-配制工艺,过滤器的选择 根据过滤对象、过滤介质亲水或疏水、过滤的不同工艺阶段三大特性来选择过滤器的孔径、材质、过滤器的形式和面积； 滤膜的孔径按过滤开始阶段是最大的过滤容量而设计； 滤膜的材质与产品的相容性而设计； 过滤产品的容量、微生物的最大生物负荷，过滤终端是最大的过滤截留率而设计； 使得产品中或进入产品的微生物浓度按照设计的要求降低，达到过滤后产品溶液的无菌性。,关键工艺质量风险控制-配制工艺,过滤器影响因素 产品配方、性状、pH值、微生物负荷、密度确认； 过滤的批量、温度范围、压差、流速、持续时间、过滤面积、过滤工艺的滤器组合形式； 所需产品的容量生物负荷测试、

11、过滤器析出物、过滤器兼容性； 过滤器消毒或灭菌及更换的周期； 过滤器完整性试验的方法、过滤器完整性试验的合格标准、过滤前后的完整性试验；过滤器破损、泄漏、药液无菌过滤失败后的偏差。,关键工艺质量风险控制-配制工艺,除菌过滤风险控制措施 药液的粘度、过滤压力、过滤器型号之间有相关性。另外温度对粘度有影响。如果出现异常，提示生产过程的某方面出现了问题。 药液除菌过滤器重复使用需要严格验证和管理。风险分析应涵盖交叉污染、功能失败、重复使用导致的差错风险等方面。 除菌过滤前药液生物负荷的测定 为保证除菌过滤的安全性，即过滤器足以应对挑战试验中的生物负荷水平(此生物负荷水平已通过验证),关键工艺质量风险

12、控制-配制工艺,除菌过滤前药液生物负荷的测定 日常生产生物负荷不得超过验证时采用的限度标准； 单一过滤器系统比较简单、容易判断。 如2只独立的过滤器串连（两只过滤器合计满足无菌保证要求），应考虑到生物负荷的最差状况 与溶液在连接管路中停留的时间很长相关，任一只过滤器完整性测试失败，产品批须报废； 再如为冗裕过滤，两只串联滤器第一只为截留药液中细菌负载，第二只接近灌装点，满足无菌保证要求SAL7,即截留率107 ），因风险高原因，第二滤器完整性测试合格，产品即可放行。,关键工艺质量风险控制-器具处理工艺,器皿清洗灭菌的风险 人工清洗无法验证和“可重复”，“能被记录”清洗方式来去除残留杂质； 灭菌

13、物料装载、灭菌的条件、灭菌程序没有确认 工程控制措施 手工清洗后使用器具清洗机清洗，能够得到可重现的和一致的结果；清洗可以自动进行以及在间断时间或使用后立即进行清洗过程，并被列入文件。 所有器具在灭菌前，单向流下进行呼吸材料包装，对需要传入A/B级使用器具必须进行双层包装，封口。再进入湿热灭菌柜灭菌，B级区域取出使用； C级区域使用器具(如独立HVAC控制称量配制系统)按风险等级类似B级器具处理方式保护传送。,关键工艺质量风险控制-器具处理工艺,湿热灭菌工艺设计(续) 器具存放室内设置局部排风除湿系统，以保存室内的相对湿度。同时，排风系统应设置防止空气倒灌装置； 灭菌设备应保证系统内灭菌压力的

14、形成和保持；设备腔体可完全排水，排水应以漏斗开启通大气的形式与下水道连接（空气隔断）；,关键工艺质量风险控制-器具处理工艺,灭菌物料装载的确认 疏密程度 多孔类：滤器、胶塞、软管、工作服. 硬物：清洁设备、机器配件 灭菌的条件确认 灭菌前物品的生物负荷的数量是否符合灭菌能力，灭菌参数与被灭菌物品特性（产品的安全耐受值）; 常规灭菌过程中，每种装载容器每种装载方式、装载物放置位置、装载物品种和数量须与验证一样； 灭菌程序验证 温度分布 热穿透 微生物挑战研究 腔体泄漏试验、空气过滤器完整性,关键工艺质量风险控制-灌装工艺,无菌灌装工艺 小容量注射剂在A级层流保护下灌装封口，冻干瓶在A级下灌装、半

15、加胶塞； 质量风险 工器具、胶塞清洗灭菌后转移、操作干扰暴露表面； 灌装机运行部稳定，中途维修人员干预导致污染； 灌装泵及零部件拆装过程人员干扰污染无菌表面； 灌装过程中人员干预影响高风险环境； 冻干机中间制品的出入暴露污染；,关键工艺质量风险控制-灌装工艺,风险控制工程措施 选用稳定的设备或使用高速设备降速使用提高稳定性，避免或减少无菌操作过程维修人员干预对产品污染。 使用屏障或隔离技术，限制关键操作区域人员的进出，使控制区域内的人流、物料移动频率最少； 选择能够有效控制人员的活动对半加塞制品污染的进出料方式 移动罐方式生产，灭菌后用无菌软管焊接器将无菌药液储罐与灌装机的缓冲罐药液管道无菌连

16、接。 灌装机药液接触部分在线清洗(CIP) 、在线灭菌(SIP)，减少灌装泵及零部件拆装过程人员干扰。,关键工艺质量风险控制-灌装工艺,灌装的环境保护 灌装等直接接触药品的裸露部位的A级空气保护 几个有趣的数字 A级区微生物限度：1 CFU/m3 1 CFU/m3 = 1 CFU/106cm3； 如果某个容器吸进了1厘米3 空气，污染概率为一百万分之一； A级区的要求与灭菌10-6无菌保证处同一水平 B级区微生物指标： 10 CFU/m3 如果某个容器吸进了1厘米3 空气，微生物污染概率为十万分之一(10-5); 这当然比0.1%（95%可信度）要严格得多。,关键工艺质量风险控制-半成品转移工

17、艺,半成品转移的风险 一些手动或机械的操作在无菌操作过程中产生的错误都有可能导致产品的污染； 冻干剂灌装后半成品因胶塞呈开口状态，由操作人员转移到冻干机干燥箱中途导致污染； 干燥完毕尚未轧盖密封的半成品，再由操作人员转移到轧盖机过程中导致污染； 工程控制措施 将操作者和高风险区域隔离开来，最大程度地消除人的存在，而增加污染的可能性； 将操作者和产品隔离开来，避免人对无菌产品造成污染，并能更好地保护操作人员； 减少无菌区的人的数量来提高制造效率,关键工艺质量风险控制-半成品转移工艺,冻干产品灌装后半加胶塞瓶转移工艺 冻干瓶半加胶塞； 冻干瓶在A级下转运至冻干机灌装箱内； 干燥完毕压塞后半成品移出

18、至轧盖室。 质量风险 冻干剂灌装后半成品因胶塞呈开口状态，由操作人员转移到冻干机干燥箱中途导致污染； 干燥完毕尚未轧盖密封的半成品，再由操作人员转移到轧盖机过程中导致污染。 风险出现概率 高，会出现； 风险影响 高，微生物污染影响，导致产品无菌不合格； 风险检出的可能性 差，无菌检查局限性大且不能很快有结果。,关键工艺质量风险控制-半成品转移工艺,风险控制措施 尽量减少人员操作干扰，绝对避免人员接触制品开口部位； 将操作者和高风险区域隔离开来，最大程度地消除人的存在，而增加污染的可能性； 将操作者和产品隔离开来，避免人对无菌产品造成污染，并能更好地保护操作人员； 减少无菌区的人的数量来提高制造

19、效率 改进冻干机进出料的方式 原则上应选择能够有效控制人员的活动对半加塞制品的污染的进出料方式。,关键工艺质量风险控制-半成品转移工艺,改良的人工装盘层流周转小车运输； 工艺操作： 从灌装线取料到周转小车再从周转小车取料装至冻干机； 从冻干机取料到周转小车再从周转小车取料卸至轧盖机。 无菌保护考虑： 周转小车载料台上面设计有FFU以保证物料在运输的过程中处在百级层流保护状态。,关键工艺质量风险控制-半成品转移工艺,冻干机半成品进卸料方式二：自动装载进、卸料 固定式半成品保护转移方法（ Row by Row） 逐排进出料 适合于1台或最多2台冻干机 不适合于2ml高速西林瓶的自动进出料 单边进出

20、料 冻干机大门通常位于机械室,关键工艺质量风险控制-原料液转移工艺,原料药药液分装与冻干后半成品转移程序 在A级层流小车保护下冻干盘，穿越B级区域在A级层流下，根据装料速度，冻干盘放入半自动进出料小车上； 从器具暂存室已灭菌加料枪、物料管道，在100级层流下打开内包装，连接自动定量灌装车和输送泵； 操作人员将半自动进出料小车AGV运行至适当位置，人工装载好空盘子，AGV进出料小车准确运行至冻干机门前，从冻干机的最上层板层分装，每次装载8个盘； 开启载料台对接系统和载料台升降系统，使AGV-载料台平面与冻干机板层完美对接； 将定量灌装车移动到AGV进出料小车旁，将定量灌装车上的两个加料软管用快开接头和小车上的两个加料枪分别连接； 启动输送泵，从灌装小车取出药液后，根据工艺要求调节冻干的每盘的装量；,关键工艺质量风险控制-原料液转移工艺,开启定量灌装车的蠕动泵进行一次两个盘子