11时辰药理学与临床合理用药

1、.,1,第十三章 时辰药理学与临床合理用药 Chronopharmacology and clinical rational administration,.,2,2,吗啡15：00 给药镇痛作用最弱 21：00 给药镇痛作用最强。 赛赓定抗组胺作用在7：00给药，疗 效可持续1517h， 19：00给药则只能维持68h。,给药时间与疗效有密切关系,.,3,3,哌替啶 早晨6：00肌注，比晚上18：0023：00肌注的药物吸收率高出3.5倍。 6：00肌注药物的半衰期为6.46h1.97h、总清除率为605236ml/min。 18:0023:00肌注药物的半衰期为3.46h0.8h、总清除率

2、为1029226ml/min。,药物动力学随“生物节律”发生周期性变化,.,4,4,消炎痛19：00服药的达峰时间比7：00服药的达峰时间延长40。 青霉素皮试每日节律为，阳性反应率在7：0011：00最低，23：00最高。 胰岛素糖尿病病人对胰岛素的敏感时间在4：00左右，若此时给予最低用量，可获得满意的疗效。 强心甙心脏病人对强心甙的敏感性以4：00时为最高，比其他时间用药高出40倍。,药物的感受性随“生物节律”发生周期性变化,.,5,什么是时辰药理学 这个概念什么时候提出的? 对医/药学有什么指导意义? 怎么指导临床合理用药?,Question,.,6,概 述,时辰药理学又称为时间药理学

3、 20世纪50年代开始研究的一门边缘学科 70年代-医学界所重视 近20年来,研究比较活跃,并得到迅速发展,一、发展史,.,7,二、ChP 概 念,时辰药理学(Chronopharmacology,ChP) 又称时间药理学?,?,药物,机体,机体的各种机能活动、生长繁殖及某些细微的形态结构，随着时间推移而出现的有规律性的改变.,生物节律/生物周期,研究药物和机体内源性 生物节律关系的科学,?,Question 1.什么是生物节律？ 2.有哪些形式? 3.生物节律怎么影响药物作用?,.,8,2.生物节律或生物周期概 念,1.概念 机体的某些机能活动 生长繁殖 细微的形态结构,规律性变化,2.生物

4、节律的形式,长时程节律（如月经周期） 中时程节律（24小时昼夜节律） 短时程节律（如心跳、呼吸节律） 近年节律性：冬眠、洄游、迁徙,.,9,生物钟中枢：下丘脑的视交叉上核（SCN）,9,.,10,光刺激信息是形成昼夜节律的最主要外部条件 外界光刺激信号如何传到生物中枢 视网膜-下丘脑-视交叉上核；不同于经典的 视觉通路（视网膜-视神经-皮层通路）,生物钟特点,10,.,11,谷氨酸（glutamate, Glu）是RHT的主要神经递质 生物节律的内源性特征人和动物处在完全黑暗的环境中，24小时节律仍然存在，但节律时相逐渐漂移.,生物钟特点,11,.,12,常见的昼夜节律,睡眠觉醒的昼夜节律 体

5、温、血压和心率的昼夜节律： 体温、心率：昼夜节律和睡眠觉醒节律同步，白天觉醒期，体温较高、心率较快；夜间睡眠时，体温较低，心率较慢。 血压：收缩压和舒张压昼高夜低；平均动脉压也有相同的节律。,12,.,13,常见的昼夜节律,单胺类递质的昼夜节律： 脑内5-HT含量昼期高于夜期； 血浆和脑内色苷酸含量的昼夜节律和5-HT正好相反； 鼠脑内多巴胺和去甲肾上腺素峰值都出现在夜间。,13,.,14,血液，尿液、唾液成分的昼夜节律 血糖的特点是昼低夜高、胰岛素浓度在明期较低而胰高血糖素浓度在明期较高； 游离脂肪酸含量在明期较高； 血红蛋白、血细胞比容具有晨高夜低的特点；,14,.,15,血液，尿液、唾液

6、成分的昼夜节律 总蛋白质、尿酸、血清钾具有昼高夜低的特点， 尿素氮、甘油三脂、无机鳞、血清淀粉酶和碱性磷酸酶则具有夜高昼低的特点； 尿中电解质中的钠、钾、磷酸盐和肌酐等谷值在4:008:00，而峰值在正午到傍晚。,15,.,16,内分泌具有昼夜节律 各种激素的合成和分泌都有一定的节律，大多有昼夜节律。 人体肾上腺皮质激素的分泌午夜入睡前最少，清晨觉醒后达到峰值； 人体催乳素分泌量夜间睡眠时明显多于白天觉醒时。,16,.,17,1. 不同形式的生物节律对疾病的发生发展及转归有影响否?怎么影响? 2.生物节律对药物作用有影响否? 什么影响?,Question,.,18,生物节律,影响,3.生物节律

7、、机体功能、药物作用的关系,疾病的发生、发展及转归,人体生理功能,胆汁分泌高峰夜晚,心肌缺血 上午612时最明显,心源性猝死与心肌梗死 最易发生在?,COX活性凌晨最高,Question 1.不同时间给药，其疗效存在差异？ 2.不同时间给药,药物吸收分布代谢排泄有影响否?,胆绞痛峰值?,风湿性关节痛峰值?,上午711时,夜晚,凌晨,.,19,Summary,药物,CPh,疾病发生、发展及转归,人体生理机能,药动学 药效学 不良反应,生物节律,Question CPh的意义？CPh的研究内容？,.,20,1.根据时辰药理学选择最佳给药时间以充分调动人体积极的抗病因素，使药物治疗适应机体节律,时辰

8、药理学对医药学的指导意义,发挥最佳疗效 避免或减少不良反应 诱导紊乱的人体节律恢复正常,2.为评价药物制剂的时间生物利用度提供依据,3.为阐明药物疗效和毒性反应随时间变化的机制 提供依据,.,21,时辰药理学的主要研究内容,时辰药动学（chronopharmacokinetics） 机体的生物节律对药物体内过程的影响 时辰药效学（chronopharmacodynamics） 研究药物在机体生物节律的影响下对机体的作 用，即时辰药效学。,.,22,药物理化性质、生物膜面积与结构 胃酸分泌、胃液pH值 胃肠道血流量 胃肠蠕动、胃排空,节律性,一、机体节律性对药物吸收的影响,时辰药动学,口服,影响

9、药物吸收因素,细胞膜两侧浓度差 药物脂溶性 药物解离度,胃酸上午10开始分泌 晚上10点高峰 饭后增加,Question 不同时间给药,吸收不同?,.,23,多数脂溶性药物一般清晨吸收比傍晚为佳,保持疗效：？,早上Tmax晚上Tmax 早上Cmax晚上Cmax,机体节律性影响药物吸收,晚上酌情加量,水溶性药物受胃肠pH影响较大，不遵守以上规律,其它给药途径亦存在药物吸收的时辰差异 如：哌替啶 6:0010:00 吸收差 18:3023:00 吸收好（3.5倍） 吗 啡 15:00 吸收最差，效果最弱, 21:00 吸收最好，效果最好,.,24,Tmax 早,Cmax 早,Tmax 晚,Cmax

10、 晚,早晨服用较晚上服用Cmax升高，tmax缩短的倾向,.,25,机体节律性影响药物吸收,Summary 不同时间点或时间段给药，药物Tmax、Cmax和AUC不同，产生的药效亦就不同。,.,26,二、机体昼夜节律对药物分布的影响,Question 影响药物分布的因素有哪些?,药物与血浆蛋白的结合 组织器官的血流量 体液pH值及药物的解离度 药物与组织的亲和力 体内屏障,昼夜节律性,.,27,二、机体昼夜节律对药物分布的影响,峰值-16:00 峰值-8:00 谷值-4:00 谷值-4:00,血浆蛋白含量及其生物活性具有昼夜节律,血浆游离药物浓度,血浆蛋白含量 及生物活性,血浆蛋白结合率,上午

11、高 夜间低,下午高 夜间低,？,？,健康成人 老年人,血浆蛋白结合率高的药物，药物动、药效学可能产生节律性,.,28,机体昼夜节律对药物分布的影响,结合率80%，表观分布容积小的药物，血浆蛋白 结合率的昼夜节律变化将明显影响其治疗效果,Question 1.根据药物与血浆蛋白结合特点及时辰药理学的观点，分析血浆蛋白结合率80%，Vd低的药物在什么时间用药可降低其毒性? 2.肝肾功能明显减弱的患者,除了减量用药,是否需要注意给药时间?,一般情况下：血浆蛋白结合率白天高，夜间低， 游离浓度-白天低，夜间高,.,29,地西泮口服给药与注射给药的药动学时辰变化,29,地西泮,口服给药：早9：00 Cm

12、ax升高，tmax缩短，t1/2和AUC无变化 静脉注射给药：早9：00给药，4h内血中总浓度高于晚间给药，血浆蛋白结合率也高,.,30,三、机体节律对药物代谢的影响,肝药酶活性,肝血流量,药物在肝代谢,昼夜节律,人肝血流量8:00时最高,14:00最低,主要经肝血流量消除的水溶性药物 -血浆清除率早晨较高,大鼠肝脏环己巴比妥氧化酶活性 14:00最低-给药诱导大鼠睡眠时间最长 22:00最高-诱导大鼠睡眠时间最短,人体代谢磺胺类肝药酶活性 16:00高； 4:00、14:00、20:00很低 人体代谢aspirin肝药酶活性 6:00低，1822:00高,早上给予水溶性药, 首关消除?生物利

13、用度?,.,31,四、机体节律性对药物排泄的影响,昼夜节律,肾血流量 肾小球滤过率 尿液pH值,肾排泄率 昼夜节律,肾功能,(生物活动期:好),肾功能昼夜节律-影响亲水性药物肾排泄 生物活动期-亲水性药物的肾排泄较快,反映,.,32,尿液pH值节律性对药物排泄的影响 夜间或早晨尿液pH值低 -碱性药物（如苯丙胺）尿排泄率高 白天尿pH值高 -碱性药物（如苯丙胺）尿排泄率低,机体节律性对药物排泄的影响,Question 酸性药物在什么时间用药更易发生中毒？为什么?(原因口服吸收多(pH值低)游离药物浓度高经肾小管重吸收多),.,33,酸性尿(夜间或清晨),碱性尿(白天),苯丙胺,苯丙胺,.,34

14、,激素类 抗哮喘药物 治疗胃肠病药 非甾体抗炎药 免疫抑制剂 鸦片制剂 治疗精神病的药物,近年来时辰药动学研究中涉及的药物,化疗药 抗生素 抗癌药 心血管系统的药物 强心苷类 抗心绞痛药 高血压药 受体阻断药 钙通道拮抗剂 有机硝酸盐 ACEI,.,35,时辰药效学,机体的生物节律,药物吸收、分布、代谢及排泄的时辰差异,剂型/剂量/给药途径/批号相同,同一药物给药时间不同,时辰药效学,药效明显不同,时辰药动学,.,36,Question:时辰药理学与传统的量效关系有什么区别？,传统观念：药物强度与药物剂量或浓度呈正比,洋地黄：夜间用药较白天用药，敏感性高40倍 普萘洛尔：14:00用药作用最明

15、显（Cmax和AUC最高） 青霉素皮试：反应峰值23:32,.,37,例 夜间和白天服用同剂量的洋地黄类药物 机体对药物的敏感性：夜间白天的40倍 14:00给予普萘洛尔：脉搏和BP下降最明显 2:00给予普萘洛尔：脉搏和BP下降微弱,时辰药效学,青霉素皮试阳性反应率在700 1100最低 2300-最高 降脂药HMG-COA还原酶抑制剂晚上应用效果好,胆固醇合成主要在夜间合成，因此晚间给药作用强,.,38,哮喘-夜间发作黎明前加重 晚上服用氨茶碱或-受体激动药更有利 抗胃溃疡药H2受体阻断药-晚上服用 原发性高血压患者-早上服用抗高血压药 继发性高血压患者-晚上服用抗高血压药 NSAIDs治

16、疗风湿性疾病-晚上用药最合适,时辰药效学,茶碱：支气管哮喘多夜间发作，受肾上腺素、组胺等影响，缓释剂晚间给药优于一日两次给药,.,39,药物毒性的昼夜节律,药物急性毒性的昼夜节律 尼可刹米皮下注射小鼠LD50 14:00给药死亡率67 %，2:00给药死亡率33% 小鼠注射氨茶碱LD50 12:00用药死亡率63%，16:00给药死亡率75%， 24:004:00给药死亡率仅10%; 药物亚急性毒性和慢性毒性也有昼夜节律 庆大霉素200 mg / kg 大剂量给药后，测定30天内动 物体重下降率，白昼给药动物体重下降率夜间,.,40,时辰药理学的临床应用,一、糖皮质激素( GCs) 类药 GC

17、s分泌具有明显的昼夜节律 峰值 早晨7 :008 :00 谷值 午夜0 :00 长期就GC激素治疗 每日晨和隔晨给药，对垂体促肾 上腺皮质的抑制程度最轻,.,41,二、心血管系统类药物,正常人血压 明显的昼夜节律性,为双峰一谷型 即清晨起床后迅速上升 8 10-高峰或（9-11点） 1618-高峰，从18点起呈缓慢下降趋势 次日凌晨23时最低,1.降血压药,.,42,血压-双峰一谷型,.,43,原发性高血压患者,特别是老年患者,这种“日高夜低”更为显著,有明显的低谷与高峰,降血压药,Question 1.白天和夜间哪个时间易发生出血性卒中,哪个 时间易发生缺血性卒中（脑血栓）? 2.根据高血压

18、的用药原则，你认为对原发性高血压，应在何时应用降压药最好？为什么？,.,44,如: 尼群地平片 1片tid改为2片,清晨觉醒后顿服. 卡托普利(开搏通) 清晨一次顿服2片效果好。,降血压药,大多数原发性高血压患者 采用清晨一次顿服,可有效控制血压的高峰。 如效果不满意,下午仍有高峰出现,可以约下午14:00时再加服1片。,降血压药应用方案,Question 抗高血压药采用每天清晨一次顿服, 其目的是什么? ,.,45,心力衰竭患者对洋地黄、地高辛和西地兰等 药物的敏感性以凌晨4:00最高,比其他 时间给药的 疗效约高40倍。 暴风雪气候和环境气压低时,人体对强心苷的敏感 性显著增强 应用方案

19、早晨或遇有暴风雪时注射强心苷应减少剂量,否 则易出现毒性反应,2.强心苷类,.,46,3.抗心绞痛药,心绞痛发作高峰为上午612时,应用方案:上午或早上应用,心肌缺血有两个高峰 主峰：上午612时-最为明显 次峰：下午1824时,.,47,4.他汀类调血脂药,肝内胆固醇合成具有昼夜节律性 -胆固醇主要在夜间合成,应用方案：晚上给药,.,48,肾排泄率具有明显昼夜节律性 在白天，人体肾功能相对较好，尿pH值高 应用方案 利尿药晨起空腹服用疗效好 如：氢氯塞嗪早晨7 :00 服用疗效好,不良反应小 呋塞米上午10 :00 服用,利尿作用最强,三、利尿药,.,49,哮喘-夜间发作黎明前加重,哮喘在睡

20、眠时的发 作率是白天的100倍 凌晨0 :005 :00 是支气管哮喘发作高峰，,四、平喘药,应用方案 多数平喘药以日低夜高的给药方案最佳。 如：2受体激动药-特布他林 晨8:00 为5 mg ,晚20:00 为10 mg 沙酊胺醇缓释片-睡前服用16 mg ,能获好疗效。 晨服氨茶碱疗效最佳,且毒性最低,.,50,五、解热镇痛及抗炎药,环加氧酶在晚间活性较强。 吲哚美辛虽然在7 :00 口服可得到最高血药浓度, 但晨服比晚服的不良反应大25倍 应用方案： 风湿、类风湿病患者服用吲哚美辛晚间宜酌情增量, 早晨剂量宜小。,.,51,糖尿病患者的空腹血糖和尿糖-昼夜节律性 早晨有一峰值(即“拂晓现

21、象) 胰岛素的降血糖作用-昼夜节律 凌晨4:00 靶组织对胰岛素最敏感 糖尿病患者的致糖因子-具有昼夜节律 早晨有一峰值 其升糖作用远远大于胰岛素降糖作用 应用方案：早晨(7:00)用药+增加剂量,六、降血糖药,（一）胰岛素,.,52,降血糖药,（二）口服降糖药-磺酰脲类,应用方案：为了降低午餐前高血糖： 早晨(7:00)用药+增加剂量,糖尿病患者-“拂晓现象”,T2DM患者-午餐前(11 时) 高血糖,.,53,肿瘤细胞：上午10时繁殖最旺盛, 2223是第2个生长小高峰 正常细胞：下午16时生长最快,最佳化疗时间： 上午或晚上-疗效最好,不良反应最小,应用方案：正常细胞不作快速分裂时化疗,

22、七、抗癌药物,.,54,肿瘤细胞对不同化疗药物具有特定的时间敏感性,如阿霉素 18时-毒性最小,抗癌药物,10, 22时给药最佳,甲氨蝶呤 6 时-毒性最大 24时-毒性最小(疗效最小),卡铂 凌晨2时给药动物死亡率最低,平均存活期最长, 对骨髓毒性较低,而下午14 时给药死亡率最高,肿瘤抑制率 治愈率,一日内其他时间点,.,55,抗癌药物,阿糖胞苷类 阿糖胞苷的毒性 23 :00 2 :00时毒性最大 11 :00 14 :00时最小 应用方案： 一般采用每天1次或每周1或2次给药方法 给药时间：11 :00 14 :00时,.,56,多柔比星与顺铂类 多柔比星 毒性在夜间最大,而白天(尤其

23、是上午)毒性比较小。 顺铂 6 : 00 时给药尿药浓度最高，AUC 最大; 18 : 00 给药,尿药浓度最低，AUC 最小,肾脏毒性最低 根据两者的时辰节律差异，二药合用时的应用方案： 6 : 006 : 30时给多柔比星 18 : 0018 : 30时给顺铂,抗癌药物,.,57,氨基糖苷类药物的毒性是白天低,夜间高, 应用方案：白天剂量增加,夜间剂量减少, 既能提高抗菌效果,又能降低毒性反应 青霉素皮试阳性反应率 7 :0011 :00 最低 23 :00 -最高 夜间皮试发生过敏性休克可能性大 应用方案：白天皮试,八、抗菌药,.,58,一般口服抗菌药应在饭前空腹服用 使药物通过胃时不致过分稀释,达峰时间快,疗效佳,半合成青霉素 10 :00 服用血液浓度比22 :00服用高2 倍, 应用方案：10 :00 服用抗菌作用最强 抗结核药属于浓度依赖型杀菌药 早餐前1次服用的“冲击疗法”,抗菌药,.,59, 抗酸药-如氢氧化镁、胃舒平等 应用方案：餐后13 h(延缓胃排空) 和临睡前服用 H2受体拮抗药-如西咪替丁、雷尼替丁 应用方案：早晚各1 次或临睡前1 次服用。,九、其它 （一）作用于消化系统药,人体胃酸分泌中午开始上升，20时左右急剧上 升，22时达高峰