治疗疼痛的药物——阿片类镇痛药(3)

1、第二节 吗啡 吗啡为纯天然阿片类生物碱。1806年德国化学家F.W.A.Serturner从鸦片中提出纯品吗啡；1847年Knorr确定其分子式；上世纪20年代初J.M.Gulland和R.Robinson提出吗啡的化学结构；1952年M.Gates和G.Tschudi人工合成了吗啡，才正式确定了其化学结构。虽历经一百余年，吗啡仍然是目前使用最为广泛的阿片类药物之一，因其止痛效果确切、价格低廉而被世界卫生组织（WHO）推荐为阿片类镇痛药物的标准用药，通常也作为其他阿片类药物临床评估的参考。化学结构：分子式：C17H19NO3分子量：285.37一、药动学吗啡口服易吸收，由于肝脏和消化道的首过效

2、应（first-pass effect），其生物利用度为30%40%，控缓释制剂与即释制剂生物利用度相近，直肠给药生物利用度变异比较大。皮下、肌肉和静脉注射吗啡无首过效应，生物利用度接近100。吗啡的pKa为7.9，进入血管内的吗啡约有1/3与血浆蛋白结合，其余在生理pH下呈游离状态，并迅速分布于人体大多数组织中,包括实质性脏器、空腔脏器甚至体液、皮肤、毛发等,其表观分布容积（apparent volume of distribution，Vd）约为 1.04.7 L/kg。只有游离状态的吗啡可通过血-脑脊液屏障和胎盘组织。吗啡的辛醇/水（octanol/water）分配系数在pH7.4时为1

3、.42，呈低脂溶性，亲水性强，虽然吗啡在机体内分布广泛，但其组织穿透力弱，因而只有极少部分吗啡（静脉注射后不到1）能够透过血-脑脊液屏障发挥镇痛作用。 吗啡血浆清除率（plasma clearance）为0.91.2 L/（kgh），主要在肝脏代谢。5%左右去甲基化生成去甲吗啡 (normorphine)，6080葡萄糖醛酸化，其分子结构上3位和6位的羟基分别被葡糖醛酸替代，生成吗啡-3-葡萄糖醛酸(morphine-3-glucuronide，M3G)和吗啡-6-葡萄糖醛酸(morphine-6-glucuronide，M6G)。M3G是吗啡的主要代谢产物，无药理学活性，其本身并不具药理拮抗

4、作用，但可影响吗啡的代谢，使其不能作用于阿片受体，从而显著减弱吗啡及M6G的镇痛作用。M6G约占代谢产物的10，外周给予M6G，其镇痛效能是吗啡的35倍，而鞘内给药其镇痛效能是吗啡的1060倍，作用时间较吗啡稍长。这与M6G透过血-脑脊液屏障能力大约只有吗啡的1/57有关。M6G易通过胎盘。吗啡透过血-脑脊液屏障发挥中枢镇痛作用，一部分游离吗啡再从脑脊液缓慢释放到体循环；另有少部分可能经脑组织直接代谢生成M6G。脑脊液中极少量M6G即可发挥镇痛效应，包括呼吸抑制。因此，硬膜外和鞘内注射吗啡可出现中枢延迟性呼吸抑制。吗啡的代谢产物和一些游离吗啡，主要经肾脏排出，此外还可经乳汁和胆汁等途径排泄，其

5、终末半衰期一般在1.54 小时。在肾功能不全的患者，可以导致M6G的蓄积，使吗啡作用时间延长。在肝功能障碍、即便早期肝昏迷的患者，葡萄糖醛酸化作用很少受到损害，吗啡的代谢基本不受影响。早产儿的肝脏已经具有代谢吗啡的能力，但吗啡葡萄苷酸化的能力受到妊娠时间以及产后体重和年龄的影响。荟萃分析结果表明，吗啡在儿童的分布容积为2.82.6 L/kg，似乎于年龄无关，而消除半衰期和血浆清楚率与年龄相关。早产儿、057天的新生儿和1115岁的婴幼儿及儿童的血浆清除半衰期分别为9.03.4 h、6.52.8 h和2.01.8 h，血浆清除率分别为2.20.7 ml/（kgmin）、23.68.5 ml/（k

6、gmin）和8.13.2 ml/（kgmin）。空腹时口服即释吗啡30 分钟起效，饱胃状态则起效延迟，达峰效应需12 小时，作用维持45 小时。长效吗啡制剂使得口服吗啡越来越方便，药动学更为稳定。国内可使用的长效吗啡口服制剂包括盐酸吗啡控释片（美菲康）和硫酸吗啡控释片（美施康定），其起效时间较即释吗啡稍慢但不受食物影响，需较长时间才能达到峰效应（平均3.7 小时），血浆峰浓度较即释吗啡低，作用可以有效持续812 小时。硫酸吗啡缓释胶囊（Kadian）使用聚合酶涂层，作用可持续24 小时。直肠给药同样生物利用度变异较大，其起效时间、达峰效应时间和作用持续时间与口服吗啡相近，美施康定直肠给药与口服

7、等效。单次静脉注射吗啡数分钟即可起效，30 分钟达峰效应，作用持续23 小时。皮下和肌内注射吗啡除起效稍慢外，止痛作用及副反应与静脉途径相当，但使用更方便，其峰效应时间为4590 分钟，作用持续34 小时。吗啡静脉PCA时，血浆最低有效止痛浓度约为2040 ng/ml。硬膜外腔注射吗啡3 mg，硬膜外血管丛迅速吸收，注射后510 分钟即达血浆峰浓度，平均3340ng/ml，血浆终末消除半衰期9034.3 min。约不到1/10吗啡缓慢透过硬脊膜进入脑脊液，其吸收半衰期平均为22 min，需6090分钟达脑脊液峰浓度，手术后止痛的脑脊液最小有效浓度平均150 ng/ml。硬膜外注入26 mg的吗

8、啡后，脑脊液吗啡峰浓度相当血浆浓度的50250倍，随即呈双相消除,半衰期分别为1.5 小时(快速消除相)和6 小时(缓慢消除相)，说明脑脊液里吗啡亦难透过血-脑脊液屏障返回体循环，其有效作用时间可达20 小时。新的硫酸吗啡延缓释放酯质体注射剂（morphine sulfate extended-release liposome injection，商品名DepoDur）10 mg注入硬膜外腔后缓慢释放进入体循环和透过硬脊膜进入脑脊液，血浆峰浓度平均仅为20 ng/ml，消除半衰期长达16 小时左右，可以有效止痛达3648 小时。 鞘内注入0.3 mg吗啡，血浆峰浓度时间510 分钟，平均血药浓

9、度4.51.1 ng/ml，脑脊液浓度64101290 ng/ml。吗啡注入脑脊液经1530 分钟的快速分布相浓度开始下降，消除半衰期为89.816.1 min。注射后6 小时脑脊液内吗啡的平均浓度仍达332137 ng/ml。吗啡鞘内初始分布容积约为228 ml。吗啡脑脊液药动学具有明显个体差异，个体之间持续作用时间长短不一。 二、药效动力学1.中枢神经系统 吗啡的中枢神经作用同其他阿片类药物，包括镇痛、镇静、镇咳以及呼吸抑制、瞳孔缩小、恶性呕吐、尿潴留等。（1）镇痛镇静：吗啡选择性激活脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质的阿片受体，产生强大的镇痛作用。吗啡可有效缓解种疼痛，对持续性慢

10、性钝痛的效力大于间断性锐痛。吗啡还有明显的镇静作用。吗啡激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体，改善疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，伴有欣快感并出现嗜睡、精神朦胧、神志障碍等，安静时易诱导入睡，但易唤醒。大剂量吗啡（1520 mg）镇痛镇静作用更明显，且无封顶效应。 （2）镇咳：直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失。（3）抑制呼吸：治疗量吗啡可降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性和抑制脑桥呼吸调整中枢，使呼吸频率减慢，潮气量降低。随着吗啡剂量增大，呼吸抑制作用增强。急性中毒时呼吸频率可减至34次/分，最后呼吸停止，这是吗啡急性中毒致死的主要原因。（4）缩瞳：吗啡主要通过兴奋支配瞳孔的副交感神

11、经引起瞳孔缩小。阿片类药物过量时瞳孔缩小，针尖样瞳孔为其中毒特征，但不具有特异性（例如桥脑出血或缺血性损伤后亦可出现同样体征）。吗啡过量呼吸抑制导致严重的低氧血症时可以出现显著的瞳孔散大。阿片类药物的缩瞳作用可以耐受，因而在长期使用阿片类药物的患者，其注射吗啡缩瞳作用减弱。(5)其他：吗啡直接兴奋延脑呕吐中心化学感受器导致恶心、呕吐。此外，吗啡通过抑制下丘脑释放促性腺释放激素、促肾上腺皮质激素释放因子及抗利尿激素的释放2.平滑肌（1） 胃肠道：吗啡一方面兴奋胃肠平滑肌，提高其肌张力,减缓推进性蠕动, 使内容物通过延缓和水分吸收增加；另一方面吗啡可以提高回盲瓣及肛门括约肌张力，使肠内容 物通过受

12、阻。同时吗啡还通过中枢抑制作用，减弱便意和排便反射，引起便秘，用于止泻。（2）胆道：吗啡收缩胆道奥迪括约肌，使胆道排空受阻，导致上腹部不适甚至引起胆绞痛（阿托品可部分缓解）。（3）支气管：大剂量吗啡时可导致支气管平滑肌时收缩，诱发和加重哮喘。 （4）膀胱：吗啡提高膀胱括约肌的张力，导致排尿困难，尿潴留。 （5）子宫：吗啡降低子宫张力，对抗催产素对子宫的收缩作用，延长产程，产妇禁用。3.心血管系统（1）扩张血管及降低外周血管阻力：这与吗啡抑制血管运动中枢、促进组胺释放有关。有时可引起体位性低血压。 （2）间接扩张脑血管：吗啡引起的呼吸抑制，CO2潴留可使使脑血管扩张，导致颅内压升高。因此颅脑损伤

13、，颅内高压患者禁用。4.其他 抑制免疫系统和HIV诱导的免疫反应。一次给予吗啡后后早期出现短暂的IL-1、IL-2、TNF- 、TNF- 和IL-10增加，随后出现持久下降，直到给药后48 小时才恢复。吗啡还抑制NK细胞活性、抑制刀豆素A刺激T细胞增殖及抑制巨噬细胞吞噬功能。三、临床应用1.镇痛 主要用于各种原因导致的中重度急性疼痛和慢性癌痛。可有效缓解或消除严重创伤、烧伤、手术、心肌梗死等引起的剧痛； 目前不主张作为缓解胆道平滑肌痉挛绞痛（需加用解痉药如阿托品、长托宁等）一线药。吗啡长期使用仅限于缓解癌痛。（1）口服即释吗啡主要用于某些急性疼痛的短期治疗和癌性爆发痛的控制，吗啡控缓释制剂仅限

14、于于中至重度癌痛的治疗，原则上从小剂量开始，最好在2472 小时内滴定至较理想止痛用药剂量。以美施康定为例，初始剂量30 mg，12或24 小时时评价患者疼痛强度（VAS，10分），如VAS7分，剂量增加50100；VAS 56分，剂量增加2550；VAS4分则增加25的剂量。须注意：滴定剂量应同时调整按时给药和必要时给药的用量；备用阿片类即释片作为必要时用药；疼痛VAS评分20 mg/24 h，但疼痛缓解不明显，可认为吗啡无效。2.心源性哮喘辅助治疗 心源性哮喘为急性左心衰竭引起的急性肺水肿并导致呼吸困难。吗啡治疗作用机制的包括: 镇静，消除患者焦虑恐惧情绪。扩张血管，减少回心血量，减轻心脏

15、前后负荷。抑制呼吸，降低呼吸中枢对二氧化碳的敏感性，使呼吸由浅快变为深慢。 减慢心率，增强心肌收缩力，因而有利于心肌氧供需平衡。3.镇咳、止泻 由于阿片类药物种类繁多，一般很少直接使用吗啡，止咳常使用可待因或右丙氧芬制剂，止泻则常用阿片碱或阿片酊。四、吗啡制剂及临床常用剂型吗啡主要有硫酸盐和盐酸盐两种制剂。硫酸盐为双分子结构，热分解温度高于盐酸盐，水溶性与纯度稍高，杂质较少。理论上硫酸盐分子结构较稳定，有效成分较高，镇痛效果较强，其制作工艺较盐酸盐复杂，国外多为硫酸盐制剂，国内多为盐酸盐制剂。国内市售的吗啡剂型有口服即释片（盐酸吗啡片，规格：5 mg、10 mg）、缓释片（盐酸吗啡缓释片，规格

16、：10 mg、30 mg、60 mg）和控释片盐酸吗啡控释片（美菲康），规格：10 mg、30 mg、60 mg；硫酸吗啡控释片（美施康定），规格：10 mg、30 mg以及注射剂（盐酸吗啡注射剂，规格：5 mg/0.5 ml、10 mg/ml；硫酸吗啡注射剂，规格： 10 mg/ml）。国外吗啡剂型和规格齐全均较齐全，还有即释口服液、即释和控释直肠栓剂等，规格从5 mg到100 mg不等。国外吗啡注射剂均为硫酸制剂，其中不带防腐剂的浓缩硫酸吗啡注射剂（规格：10 mg/ml、25 mg/ml、50 mg/ml）专门用于硬膜外和鞘内植入式药泵的微量注射。较新的剂型有2004年上市的一日仅需口服

17、一次的硫酸吗啡缓释胶囊（Kadian，规格：20 mg、30 mg、60 mg、100 mg）和2005年上市的用于硬膜外注射，有效镇痛达48 小时的硫酸吗啡延缓释放酯质体注射剂（DepoDur，规格10 mg/2 ml）。五、不良反应1.吗啡常见的不良反应有嗜睡、眩晕、恶心、呕吐、瘙痒、呼吸抑制、便秘、排尿困难等。口服给药便秘发生早，长期用药与其他给药途径无明显差异；鞘内和硬膜外给药，排尿困难和瘙痒的发生率似乎高于口服等其他给药途径。呼吸抑制是最严重的副反应，鞘内给药需警惕延迟性呼吸抑制的发生。2.吗啡少见的不良反应包括震颤、共济失调、肌肉强直、视觉障碍、颅内压升高、口干、食欲减退、胆道痉挛

18、、腹部痉挛、心悸、心动过缓、体位性低血压，尿潴留、水肿、出汗、感觉异常和过敏。鞘内植入式药泵给药如出现肌阵挛需立即停药，采用其他途径或换用其他阿片类药物。3.长期使用尤其大剂量使用吗啡，可以导致机体免疫抑制和痛觉过敏，前者对肿瘤患者不利，后者机制目前仍不明确。4.连续反复多次应用吗啡易产生耐受性及成瘾，一旦停药，即出现戒断症状，表现为兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻，甚至虚脱、意识丧失等。给以治疗量吗啡，则症状立即消失。六、注意事项1.吗啡过量可导致吗啡急性中毒，表现为昏迷、瞳孔极度缩小（严重缺氧时则瞳孔散大）、呼吸高度抑制、血压降低甚至休克。呼吸麻痹是致死的主要原因。需用人工呼

19、吸、给氧抢救；吗啡拮抗药纳洛酮对吗啡的呼吸抑制有显著效果，如无效，则吗啡中毒的诊断可疑。 2.吗啡能通过胎盘或乳汁抑制胎儿或新生儿呼吸，同时能对抗催产素对子宫的兴奋作用而延长产程（原因未明），故不用于分娩止痛及哺乳妇女止痛。由于抑制呼吸及抑制咳嗽反射以及释放组胺而致支气管收缩和脑血管扩张，故禁用于慢性阻塞性肺病、支气管哮喘、肺心病以及颅内压增高的患者。肝功能障碍、肾功能严重减退患者慎用吗啡，但芬太尼制剂使用仍是安全的。第三节 哌替啶 哌替啶于1939年合成，是第一个全合成的阿片类药物，苯哌啶衍生物，结构类似于抗胆碱药。一、药效学和药动学 为受体激动药，对和受体有中度亲和力，止痛作用强度约为吗啡

20、的1/10，止痛作用与血浆浓度相关，最小有效止痛血浆浓度约为200 ng/ml，但个体差异较大。与吸入麻醉同时应用时，可降低吸入麻醉药的MAC。 哌替啶具有局麻药性质，周围神经阻滞可改变神经传导并有止痛作用，用于蛛网膜下隙和硬膜外麻醉可产生感觉、运动和交感阻滞。 治疗剂量哌替啶与吗啡一样可产生镇静、困倦、缩瞳、瘙痒、恶心、呕吐，以及和吗啡等当量的呼吸抑制效应。超大剂量哌替啶可导致中枢兴奋和惊厥。 哌替啶也易引起胃排空延迟，增高胆道压力，延迟膀胱排空和导致便秘，但等剂量比较，较吗啡和芬太尼轻。 清醒患者止痛剂量常不伴有血流动力学明显改变，或因弱胆碱能作用，导致心率轻度增快。在心脏患者给予1 mg

21、/kg哌替啶可使心排出量下降。动物实验表明，大剂量时可使心肌乳头肌抑制，此作用不被纳洛酮所拮抗，可能与非特异性局麻作用有关。大剂量使用时也可导致血压下降，部分由于组胺释放所致，故临床上不使用大剂量。 哌替啶可以制止寒战，静脉注射2550 mg，甚至有时12.5 mg可制止各种原因引起的寒战，包括全身麻醉、硬膜外麻醉、发热、寒冷、输血反应及两性霉素所致的寒战，并伴有氧消耗降低，而吗啡和芬太尼不具有制止寒战的作用。研究表明，此作用与受体无关，可能是因受体介导，布诺托啡为受体激动药，静脉注射1 mg也可制止寒战。常规剂量纳洛酮不能拮抗此作用，但大剂量纳洛酮可同时拮抗和受体，也拮抗了此种抗寒战作用。1

22、肾上腺素能受体激动剂，5-HT2受体拮抗药、曲马多、丙泊酚等也可通过不同机制发挥抗寒战作用。 哌替啶静脉注射后血浆浓度迅速下降，呈二室模型，再分布相迅速，半衰期仅46 分钟，终末排除半衰期35 小时，在老年人也不延长，但在新生儿和婴幼儿，排除相半衰期长达810 小时，而且个体差异远大于成人，个体间相差可达35倍。肌内注射吸收安全，515 分钟达到峰作用，但在手术后患者肌内注射吸收变异大，达到峰浓度时间为5110 分钟。口服因为生物利用度较低，常不被采用。 哌替啶为中度脂溶性，蛋白结合率4070，主要与1酸糖蛋白结合，稳态分布容积大，成人为3.55.1 L/kg，清除率10 ml/（kgmin）

23、，反应了肝脏的高排除速率。代谢主要在肝脏经N-甲基化形成去甲哌替啶，水解形成哌替啶酸。两种代谢产物经肾排泄，尿呈酸性时排出更快。肝功能不全时，清除率延长达7 小时以上。 去甲哌替啶有药理活性，可致中枢兴奋、忧虑、不安、震颤、肌阵挛和惊厥。去甲哌替啶的排除半衰期为1221 小时，长于其母体药，故在反复给药或长时间给药，尤其是肾功能不良时可发生去甲哌替啶蓄积。发生惊厥的平均血浆去甲哌替啶浓度为0.81 g/ml，如每日剂量达到1 000 mg即可伴有惊厥的危险。二、副作用 哌替啶仍具有受体激动药的相关副作用，但平滑肌阵挛的副作用轻于吗啡，所以目前仍用于治疗内脏痉挛痛，如胆绞痛、肾结石疼痛。哌替啶的

24、作用强度为吗啡的1/10，但半衰期短，常作为术中辅助用药，尤其是区域麻醉的辅助用药，静脉注射常用剂量为12 mg/kg，所致的肌僵直发生程度和发生率均低于芬太尼、舒芬太尼和阿芬太尼。制止寒战的剂量为静脉注射2550 mg。 急性疼痛治疗日剂量不超过1 000 mg，不推荐长时间、大剂量或反复使用。能透过胎盘及从乳汁分泌，不用于慢性疼痛和癌痛的治疗。第四节 美沙酮一、药效学和药动学 美沙酮（methadone）是合成吗啡类药，作为受体激动剂，药理性能类似于吗啡，但也作用于兴奋性氨基酸受体。由于具有长排除半衰期，主要用于长时间镇痛；又由于其口服生物利用度高（6194），在世界范围内广泛用于戒毒患者

25、的长期替代治疗；价格低廉，无活性代谢产物，有NMDA受体拮抗作用和抑制血清素再吸收作用，也广泛用于癌痛、慢性疼痛和神经病理性疼痛的治疗。 静脉注射后1020 分钟起效，单次剂量10 mg以下止痛作用时间与吗啡类似，但大剂量或反复应用则导致长时间止痛，术中给予20 mg美沙酮，手术结束后立即再给予20 mg，止痛效果平均可达20 小时以上。在术后镇痛的患者，最低有效血浓度为58 ng/ml（3480 mg/ml）。静脉注射后平均分布半衰期为6 分钟（124 分钟），平均终末半衰期34 h（987小时），血浆蛋白结合90的药物，主要在肝脏通过N-去甲基化和环化作用形成四氢化吡咯和吡咯琳，两者几乎不

26、具有生物活性。 口服时由于药物的不断再分布，达到稳态血药浓度约需10天左右，所以出现长半衰期，导致没有简单的口服剂量指南，需要个体化滴定剂量，半衰期约818小时不等。口服美沙酮的强度与吗啡比一直被认为是1114、但研究表明，剂量稳定时的比例是112.2（14.4116.4），随用药剂量增加，此比例增加。 美沙酮用于阿片轮转时副作用低于吗啡，特别是对吗啡效果不好的神经病理性疼痛、疼痛高敏和疼痛过敏有较好的效果。二、副作用 副作用的发生率和发生程度与吗啡类似。如手术开始时静脉注射20 mg美沙酮，手术结束时患者可呈镇静状态，但并无明显呼吸抑制，术后呕吐发生率可高达50。 平滑肌效应使肠蠕动减低，胆

27、道痉挛并可致便秘。麻醉中应用主要是为获得长时间术后止痛。一般而言，术前或术中静脉注射20 mg可有术后止痛作用，不引起呼吸抑制。也可在术前患者清醒状态下，每次注射812 mg美沙酮，滴定剂量至呼吸率68次/分钟，再继之麻醉性催眠药和肌松药，切皮时需增加诱导剂量的50，术后若以美沙酮止痛，每次缓慢静脉注射量5 mg，达到VAS评分3分以下，呼吸频率大于8次/分钟，意识保持清醒为合适的用药方法。第五节 芬太尼一、药效学芬太尼及其衍生物舒芬太尼、阿芬太尼是现今临床麻醉中使用最广泛的镇痛药，芬太尼透皮贴剂和患者自控型电离子透入芬太尼给药系统也是慢性疼痛、癌痛以及手术后镇痛的重要工具。芬太尼于1960年

28、合成，作用强度为吗啡的50到100倍。剂量效应反应呈线性关系。持续静脉注射血浆芬太尼浓度升高5 分钟后脑电图出现改变，停药后血浆浓度降低1020 分钟后脑电图发生改变，表明药物达最大作用需5 分钟左右，停药后药物仍有蓄积作用。（一）镇痛芬太尼是强阿片受体激动药，可产生剂量依赖的止痛、呼吸抑制、镇静等作用，高浓度时导致意识丧失。手术后患者用芬太尼患者自控止痛（Patient-controlled analgesia,PCA）,平均芬太尼剂量约为55.8 g/h，平均最小止痛血浆浓度为0.63 ng/ml，但个体差异大（0.231.18 ng/ml）。平均减低50疼痛强度的芬太尼血浆浓度为1.3

29、ng/ml。由于芬太尼分子量小，脂溶性高，血浆蛋白结合率较高，组织分布容积大，持续用药达到稳态血药浓度后，血浆浓度反而较易稳定。芬太尼以浓度或剂量依赖的方式减低吸入麻醉药的最低有效肺泡浓度（MAC）。切皮前2030 分钟给予3 g/kg芬太尼可减低异氟烷或地氟烷MAC的50。芬太尼1.5 g/kg与60氧化亚氮在切皮前5分钟给予可减低异氟烷或地氟烷麻醉时对刺激的肾上腺素能反应（MACBAR）达6070，封顶剂量约为3 g/kg芬太尼。持续静脉注射达到稳态芬太尼浓度，降低异氟烷MAC50的芬太尼浓度为0.51.7 ng/ml。芬太尼3 g/kg导致七氟烷MAC降低59，继续增加芬太尼浓度似乎不增

30、强协同效应，例如芬太尼血浆浓度增加3倍达10ng/ml，MAC继续降低仅为17。硬膜外芬太尼也可减低吸入麻醉药的MAC。如硬膜外给予1、2、4g/kg芬太尼减低氟烷MAC分别为45，58和71，而相同剂量的芬太尼静脉注射降低氟烷的MAC为8，40和49。静脉麻醉时可预防50患者体动反应的血药浓度称CP50。在全静脉麻醉时降低丙泊酚CP50达50的切皮，开腹和关腹的芬太尼血浆浓度分别为1.2，1.8和2.8 ng/ml。抑制血流动力学反应的芬太尼浓度需要更高。与50的氧化亚氮复合麻醉时，丧失意识的芬太尼浓度为1525 ng/ml，对切皮无反应的浓度为3.7 ng/ml，但术中个体差异较大，所需芬

31、太尼浓度常在19 ng/ml，从全麻苏醒期恢复自主通气的芬太尼浓度为1.52 ng/ml。芬太尼作为单独的止痛药也有主张使用大剂量（50150 g/kg），血浆浓度可达2030 ng/ml可能产生较稳定的血流动力学状态，有利于冠心患者的氧供需平衡，但大剂量芬太尼作为单独的麻醉药并不能完全阻断所有患者的血流动力学或内分泌反应，虽然患者术中意识消失但可能存在知晓和唤醒反应，由于不产生肌肉松弛，大剂量芬太尼反可导致肌肉僵直，故并非良好的办法。（二）其他中枢神经影响芬太尼对脑血流和颅内压有一定影响。在非开颅的手术患者，诱导剂量16 g/kg芬太尼增加大脑中动脉血流25，在较小的剂量（3 g/kg）可导

32、致头部外伤机械通气患者颅内压轻度增高，但在脑肿瘤患者使用5 g/kg芬太尼和氧化亚氮麻醉似乎不增加颅内压。肌僵直常见于芬太尼类药物诱导麻醉时，尤其是采用大剂量诱导时。严重的肌僵直可能导致患者的呼吸困难。正常志愿者10 分钟内给予1 500 g芬太尼导致肌僵直发生率达50。在芬太尼麻醉全麻诱导时，若给予7501 000 g芬太尼肌僵直发生率为35，诱导剂量增至30 g/kg，中到重度肌僵直发生率达80。老年人肌僵直发生率较高。大剂量芬太尼导致胸壁肌僵直时患者常丧失意识和呼吸，但较低剂量如78 g/kg也可产生胸壁肌僵直而患者清醒。有认为芬太尼诱导的呼吸抑制和高碳酸血症可影响芬太尼的离子化程度和脑

33、血流，因而增加芬太尼到脑组织的量，在麻醉诱导时采取深呼吸或辅助通气和控制通气，保持动脉血二氧化碳分压在正常水平可减少肌僵发生率。芬太尼诱导时患者可出现惊厥样运动但并不伴有脑电图惊厥样改变，在动物芬太尼可以引起惊厥，但所需剂量仍大于人的麻醉剂量。这可能与阿片中介的皮层起源的抑制性运动通路被阻滞有关。芬太尼可诱至瘙痒，以面部为最常表现，但也可能表现为全身性瘙痒，研究表明芬太尼、吗啡、阿芬太尼所导致的瘙痒发生率相当。静脉注射芬太尼1.5 g/kg，28的患者在1 分钟内可出现咳嗽，预先使用吗啡可抑制此现象，但阿托品或咪达唑仑不能预防咳嗽的发生。（三）呼吸抑制芬太尼产生与当量吗啡剂量同样程度的呼吸抑制

34、，表现为呼吸变深变慢，动脉血二氧化碳分压增高，二氧化碳反应曲线的斜度减低，其程度和时间过程与芬太尼血浆浓度相一致。手术后患者芬太尼血浆浓度为1.53.0 ng/ml时伴有二氧化碳通气反应降低达50。使用镇静剂如安定类或合并有颅内病变可增强呼吸抑制。当联合使用镇静剂和止痛药时应监测脉搏氧饱和度并给予吸氧。芬太尼也有剂量相关的抑制咳嗽反射作用。（四）心血管和内分泌影响离体心肌模型的研究表明芬太尼、吗啡、哌替啶均有浓度依赖的负性肌力作用。但在人体芬太尼浓度达到1 g/ml时仍对乳头肌无明显影响，直至达10g/ml方减低收缩率达50。在临床上，大剂量芬太尼注射（75 g/kg）所导致的血浆浓度仅为50

35、ng/ml，血流动力学仍相对稳定。给予7 g/kg芬太尼诱导麻醉，仅导致心率稍减慢，血压常不改变。芬太尼所导致的心率减慢在麻醉患者比清醒患者更明显。在冠心病患者，诱导用2025 g/kg芬太尼可导致心率减慢，平均动脉压、肺血管阻力和肺毛细血管嵌压降低15%。吗啡和哌替啶诱导时可能出现低血压，与组胺释放有关，芬太尼即使是用大剂量，也不伴有组胺释放。当芬太尼与镇静剂合用时可能导致血流动力学不够稳定。如芬太尼与咪达唑仑或地西泮合用可出现搏血容积，心排血量，全身血管阻力和平均动脉压下降，而中心静脉压增加。有报告大剂量芬太尼（100 g/kg）可预防手术中的应激激素（儿茶酚胺，皮质激素，生长激素等）分泌

36、增高，阻滞高糖血症和血浆高游离脂肪酸增加，但低剂量芬太尼无此作用。（五）对平滑肌和胃肠道的影响与吗啡、哌替啶一样，芬太尼可明显增加胆道压力，也可引起恶心、呕吐，使胃排空减缓，肠道通过时间延长，有导致便秘的倾向。二、药动学芬太尼脂溶性高（辛酸水为816）,分子量小（314D）,故很易越过生物膜并被对高血流灌注组织如：脑、心和肺吸收，一次注药后芬太尼进入血浆后迅速向其他组织扩散，脑组织和血浆芬太尼浓度的平衡在1.53 分钟可以达到，芬太尼的作用消失则在停药后的5 分钟开始，完全失效是60 分钟，而且随芬太尼给药时间延长，恢复时间也随之延长，这是由于中央室（心、脑、肺）芬太尼的排出是迅速的但芬太尼又

37、再分布到外周组织，如肌肉和脂肪，导致了芬太尼在外周组织蓄积，可以认为在芬太尼持续给药过程中脂肪组织起到了储池作用。芬太尼的药动学在正常人和患者中被大量研究。静脉注射后血浆芬太尼浓度迅速下降，浓度时间曲线符合二室和三室模型。健康志愿者注射芬太尼3.26.4 g/kg，60 分钟后99从血浆内消除，快和慢分布相半衰期分别为1.21.9 分钟和9.219 分钟，终末排出半衰期3.16.6小时，在患病的成人，药动学的参数大致相同。在老年人，随增龄芬太尼的需要量逐步减低，可能与清楚率减低和终末排出半衰期明显延长有关系，有报告终末相半衰期在60岁以上老年人可延长到15小时以上，但也有研究认为老年人和青壮年

38、人药动学参数并无明显差异，主要的差异表现在药效学上。与其衍生物不同，芬太尼与红细胞的结合大约占40，即血比血浆分配系数约为1，血浆芬太尼与蛋白结合率高（7987）主要和酸糖蛋白结合其次为白蛋白。芬太尼的蛋白结合率是pH依赖的，故酸中毒将增加游离芬太尼的比例。芬太尼主要经代谢清除，肝脏对其清除率强大，约为821 ml/（kgmin）大约等于肝血流，主要代谢产物为活性极低的去甲芬太尼，仅有6原型芬太尼经尿排出。三、用法和剂量由于芬太尼的恒量相关半衰期（t1/2cs）随时间延长而延长，所以主要以单次剂量用于短小手术，以递减剂量用于长时间手术。用做术前用药，有镇静和镇痛作用，给药剂量为2550 g。作

39、为麻醉诱导用药，芬太尼起效虽快，但达到最大作用需要5 分钟，故应提前在气管插管前5 分钟给药，由于有剂量依赖的镇静呼吸抑制和恶心出现，应配合使用镇静剂和肌松剂。芬太尼经黏膜给药，在儿童和成人也可作为术前用药，在诱导前30 分钟给药，小儿用量为1020 g/kg，成人剂量为400800 g/kg。芬太尼经常与丙泊酚或乙托咪酯及肌松药用于全静脉麻醉，通常剂量为诱导量13 g/kg，但也有报告使用剂量达8 g/kg时，可更好地维持血流动力学稳定。维持使用芬太尼的方法包括：每30 分钟重复给予0.52.5 g/kg芬太尼，或采取逐步增加间断时间的方法给予上述剂量芬太尼，也有采用210 g/（kgh）的

40、持续给药法。应注意的是与20岁的人相比，80岁的老人芬太尼的需要量将减低50，随输注时间延长用药量应逐步减低。大剂量芬太尼50150 g/kg，或50 g/kg继之30 g/（kgh）可达到15ng/ml的血浆浓度，被用来预防术中伤害性刺激导致的血流动力学改变，但随着近年来舒芬太尼，瑞芬太尼等作用更强或制止伤害性刺激导致应激反应作用更好的药物的使用日渐广泛以及联合用药，大剂量芬太尼的使用已日趋减少。芬太尼也被用于术后镇痛和癌痛镇痛。用于术后PCA镇痛背景剂量范围为2050g/h，也可不用背景剂量，单次冲击剂量1025 g锁定时间5 分钟。原则上背景剂量越大，冲击剂量较小，反之亦然。见于芬太尼长

41、时间应用蓄积性增加一般主张背景剂量宜小。术后静脉持续灌注50100 g/h虽可达到镇痛目的，但由于调整剂量不容易，并发症较多，已很少使用。四、芬太尼的新剂型芬太尼具有高脂溶性、小分子量、易于透过血-脑脊液屏障、有一定的水溶性，黏膜吸收好、对皮肤和黏膜刺激性小等特点，因此被制作为缓释透皮给药系统、控释透皮给药系统和透黏膜给药系统，用于慢性疼痛和癌性疼痛。1.缓释芬太尼透皮贴剂 有两种剂型分别为贮存型膜控式芬太尼透皮贴剂和骨架分散型芬太尼透皮贴剂（fentanyl matrix delivery system）。膜控释型芬太尼透皮贴剂有五层结构组成：背膜、药物存储器、控释膜、粘贴层和保护膜。药物从

42、储存器药池中经控释膜缓慢释放，皮肤吸收完全，皮肤对芬太尼无代谢活性，不影响药物吸收，药物吸收后主要在真皮层直接进入血液循环，无肝脏首关效应，生物利用度达94。骨架分散型芬太尼透皮贴剂将芬太尼与基质合为一体，贴膜较小，黏附性更强，吸收速度也较贮存型有所增快，不易发生贴膜松动，更方便患者活动和洗浴。研究表明贴膜中药物的吸收量与皮肤的药物浓度有一定关系。第1天的吸收量约为47，第2天的吸收量约为41，第3天吸收量约6，每一天的吸收量不同但却维持了稳定的血药浓度，72小时的药时曲线表明药物达峰时间在骨架分散型贴膜为812小时，贮存型为1224小时，骨架分散型贴膜最快在6小时已发挥镇痛效应（采用100

43、g/h贴剂，6小时血药浓度约0.5 ng/ml，12小时约1 ng/ml）。芬太尼透皮贴剂72小时药时曲线见图5-1。图5-1 芬太尼透皮贴剂72小时药时曲线目前临床所用骨架型芬太尼透皮贴剂有四种剂型：25 g/h，50 g/h,75 g/h和100 g/h,分别代表了每小时平均释放量，贴膜的面积与剂量成正比，即10.5 cm2面积的贴剂相当于25 g/h，21 cm2面积的贴剂相当于50 g/h,用药面积与药物释放量和血药浓度成正比，便于控制剂量，也控制了血药浓度和作用强度。经皮给药不经胃肠道吸收，与胃肠道阿片受体结合少，故便秘的发生率明显减低。经皮吸收的芬太尼在血液内和血浆蛋白结合率达84

44、，形成了高血浆贮备，在应用贴剂之初药物缓缓经皮肤吸收，到达血液后不断与血浆蛋白结合，虽起效较慢，但避免了血液峰浓度，可极大减少呼吸抑制和其他芬太尼副作用的发生率。在血药浓度稳定以后，经皮的吸收量因皮下药物浓度增高而逐步减少，有助于维持的血药浓度。高血浆蛋白结合率也构成了药物的高血浆贮备，当血药浓度降低时，结合性药物可转化为游离型，保证了组织的利用，药物的贮存形式和药物的利用形式（游离型药物）保持在动态平衡状态，研究表明只要连续不断地每3天更换同等剂量贴剂，血药浓度可长期保持不变。芬太尼在体内分布容积大，约为200 L，说明在体内含水较少的瘦组织也有相当贮备，持续给药使组织分布逐渐达到饱和，是药

45、物发挥长效和稳定效应的基础。由于芬太尼的低分子量和高脂溶性特征使得药物容易进入中枢神经系统，发挥以中枢作用为主的治疗效应。芬太尼透皮贴剂已广泛应用于肿瘤止痛和慢性疼痛治疗，其优点为：与口服强阿片药物有同等疗效；因便秘副作用低，患者更易耐受；3天1贴使用方便，患者恶心呕吐发生率可能也较低，夜间睡眠好；药效稳定，无封顶效应，不易发生药物中毒；改善了患者的情绪和精神反应，提高生活质量，患者更愿意选用；滥用的可能性低，该药既不能烫吸，也不易从残余药池中提取芬太尼。为保证治疗效果，提出了首贴管理的要点，包括第一贴尽量在早晨使用，需全天评估患者的生命体征和疼痛强度。第一贴使用的同时需使用长效口服阿片制剂，

46、或能维持12小时止痛作用的合剂。贴剤的第一次更换应在医护人员的指导下完成。原则上72小时更换1次，但少数患者可能间隔时间较短，但不应短于48小时。应该备有制止突发痛的速效止痛药，制止突发痛的药物剂量一般为患者24小时止痛量的1/10等效剂量，如一日突发疼痛超过4次，提示可能存在基础止痛不足，应将一天内所有制止突发痛的药物总量换算成透皮贴剂用量，在更换贴剂时增加剂量，为换算方便，制止突发痛的药物最好采用短效阿片类药如盐酸或硫酸吗啡、盐酸二氢吗啡酮、羟考酮等。在首次使用贴剂时还应告知患者贴剂发挥作用至少在612小时以后；佩戴贴剂可以洗浴；换贴时应更换贴敷位置，减少对皮肤的刺激和防止毛囊炎的发生；使

47、用贴剂的部位只能用清水洗净，肥皂和洗洁净可能影响经皮药物的吸收；贴剂理论上可以贴在除手脚掌面外的所有区域，但应注意贴剂必须完全与皮肤粘附，否则将影响药物吸收。保证芬太尼透皮贴剂发挥良好效应，应注意3方面内容：正确使用快速滴定；不断评估，充分镇痛；预防和处理不良反应。从未使用过阿片类药物的慢性疼痛和癌痛患者通常从25 g/h的剂量开始，也有研究指出，疼痛VAS7分可从50 g/h开始。如48小时后疼痛制止不理想，增量幅度为VAS7分增量50100，VAS 56分增量2550，VAS4分增量25。如患者以前使用口服阿片类药物，透皮芬太尼贴剂的换算量为口服吗啡g/d0.5=贴剂g/h。为了快速止痛，

48、美国癌痛研究会提出了快速静脉滴定或口服滴定的方法，即对VAS7分的患者，甚至VAS5分的患者采用静脉分次注射吗啡的方法滴定止痛剂量。每次静脉注射吗啡1 mg（使用过阿片类药物的为12 mg），锁定时间10 分钟，只要患者疼痛未充分缓解，即可不断重复剂量达到VAS4分为止，以后则只要患者感到疼痛VAS5分即按需静脉注射12 mg吗啡，6小时的吗啡止痛总量可作为换算成贴剂的基础（静脉吗啡量324小时口服吗啡量）。对轻到中度疼痛也可采取口服速效吗啡（硫酸或盐酸吗啡）30 mg/次，锁定时间12小时的方法确定达到理想止痛的剂量，只要达到理想止痛，维持剂量原则上以患者感到VAS5再给予，口服滴定法需以2

49、4小时为单位。使用透皮贴剂常见的问题有贴剂松动，应使用绷带固定贴剂，如发现贴剂脱落应更换贴剂。发热的患者因皮肤血流加速，药物吸收加快，作用时间缩短，应严密监测患者用药后反应，必要时考虑减少剂量。慢性疼痛患者使用贴剂后的不良反应发生率可能高于癌痛患者，剂量的增加也不及癌痛患者明显，研究表明癌痛患者的最终止痛剂量平均达75 g/h。芬太尼透皮贴剂的常见并发症及阿片类药物的常见并发症，由于恶心呕吐和便秘发生率高，造成患者痛苦大，应在使用阿片类药物的同时给予预防，详见前述。由于恶心呕吐、头晕等并发症在大多数患者是短期可以耐受的，如持续12周不耐受应考虑是否合并其他病情（如镇静过度是否有肿瘤脑转移），或

50、剂量过大，应考虑是否要联合应用其他止痛药或换用其他阿片类药物。2.骨架扩散型芬太尼透皮贴剂 为膜控释透皮贴剂的改进型，此贴剂仅有背膜和芬太尼缓释粘贴层两层结构。骨架扩散型采用了ALZA公司的D-TRANS透皮给药专利技术，将芬太尼均匀溶解在药物缓释放骨架内。骨架扩散型药膜面积较膜控释型存储器缩小1/2,保护膜采用S型切缘，药物溶剂的改良与皮肤粘贴更紧，患者更舒适，对局部皮肤刺激性更小，芬太尼透皮吸收起效更快，常在612小时显效，维持时间仍为3天。3.芬太尼黏膜贴剂（oral transmucosal fentanyl citrate, OTFC） 芬太尼黏膜口含剂外观做成小棒棒糖模样，有柠檬味

51、、香蕉味等不同香型，近来又有无糖型锭剂上市。含入口腔后经口腔黏膜巨大面积吸收入血，15 分钟内显效，持续作用达1小时。由于口腔黏膜表面积大，口腔温度稳定，血管丰富，吸收快速，故起效可与口服吗啡起效时间相比较，特别适用于急性疼痛、慢性疼痛合并突发性疼痛的解救治疗，也适用于小儿术后疼痛治疗。4.患者自控芬太尼离子电渗透皮贴剂（E-TRANSFentanyl HCL patient-controlled transdermal system, PCTS） 是第一种患者自控式镇痛贴剂，采用ALZA公司的E-TRANS离子电渗透皮给药专利技术，无需注射针头，经皮肤无创性给药。患者自我控制贴膜上的发光二极

52、管小按钮后产生微电流，快速释放芬太尼。芬太尼具有脂溶性强，分子量小，易于透过皮肤吸收和从血液进入血-脑脊液屏障的特性，皮肤不蓄积芬太尼，也无首过作用。临床应用表明使用患者自控芬太尼离子电渗透皮贴剤控制术后急性疼痛或突发性疼痛可以获得与自控吗啡静脉给药相同的镇痛疗效，不会发生从手术麻醉到病房之间的止痛脱节，患者满意度更高，无呼吸抑制的报告发生，阿片类药物相关的副作用发生较轻。贴剂小巧，似一张名片大小，可方便贴在上臂或前胸部，自我按需控制给药，剂量为40 g，限制性给药设置预设患者自我给药剂量及给药次数，以避免呼吸抑制等严重不良反应。贴剂限制性设置：每小时可给药6次，每次40 g，用药间隔时间10

53、 分钟，每日80次。临床试验结果显示，患者自控芬太尼离子电渗透皮贴剤与患者自控吗啡静脉给药疗效相当，安全性和耐受性均较理想。第六节 阿芬太尼 阿芬太尼是1976年合成的芬太尼类阿片类镇痛药，作用强度为芬太尼的1/41/5，其pKa（6.5）低于生理pH，因此药物多以非离子化形式存在(90%)，所以尽管血浆蛋白结合率高达92%，但其溶解部分仍较多，故静脉注射后起效快（1 分钟），但作用时间短（10 分钟）。阿芬太尼主要代谢途径包括氧化脱羧作用和脱甲基作用，芳香族的羟化作用和葡糖醛酸的作用，人体阿芬太尼代谢主要通过细胞色素P450-3A4，降解产物几乎无阿片活性。清除半衰期1.21.5小时，清除率

54、6.4 ml/（kgmin），分布容积0.84 L/kg。阿芬太尼静脉注射在血浆浓度弱高于芬太尼或舒芬太尼时即达到血浆及中枢神经系统的平衡，故小剂量阿芬太尼可用于镇静催眠，短小手术可用阿芬太尼持续输注0.52 g/（kg.min），或间断静脉注射510g/（kg.min），但长时间用药有一定药物蓄积。与吸入麻醉药合用有协同作用，较低的血浆阿芬太尼浓度（29 ng/ml）可降低Emax值50%。用阿芬太尼作麻醉诱导，在年轻未用术前药的患者，会引起心率和血压升高，但在ASA 的患者，阿芬太尼诱导可能出现低血压。常用剂量为负荷剂量25100 g/kg，维持输注速率为13 g/（kgmin）。除用于麻

55、醉外还可以用于术后止痛，考虑其起效迅速作用短暂的特点，可采用负荷量1 mg，背景剂量200800 g/h，冲击剂量200400 g/次，锁定时间23 分钟。第七节 瑞芬太尼一、药动学和药效动力学 瑞芬太尼化学名称为3-4-甲基羰基-4-（L-氧丙基）-苄氨基-L-六氢吡啶丙酸甲基酯，属合成的阿片类药，结构类似于其他六氢吡啶衍生物。1990年合成，1996年开始在美国应用于临床，其结构特点是在芬太尼的N-乙酰基的侧链上结合了一个不稳定的甲酯链，使其容易被血浆、红细胞和其他间质组织和脂酶分解，其代谢不依赖于肝脏和肾脏功能。消除半衰期非常短暂，为9.5 分钟，起效快，血浆和作用部位浓度达到平衡半衰期

56、（t1/2keo）为1.01.5 分钟，其总清除率和稳态分布容积不受时间影响，t1/2cs(context sensitive half time)为35 分钟，而且与输入时间无关。血浆浓度主要取决于输注速率.药动学属三室模型，其分布容积仅0.39 L/kg，t1/20.51.5分钟，t1/258分钟, t1/20.71.2小时，清除率（CI）3040 ml/（kgmin），血浆蛋白结合率7090。在平衡麻醉时静脉给予0.252.0 g/（kgmin）速率输注，自主呼吸恢复和拔除气管导管的平均时间为37 分钟。 瑞芬太尼的清除率是肝血流的数倍，且以肝外代谢为主，主要被红细胞和组织中非特异性酯酶脱酯降解，形成瑞芬太尼酸或称羧酸代谢物GI-90291，GI-90291与阿片受体结合力弱，仅为母体的1/8001/2 000，主要经肾脏清除。极小部分经N端去烷基化GI-94219，活性极低。临床应用制剂为盐酸盐，呈白色冻干粉剂，每支剂量1 mg，使用前需稀释至2550 g/m