AMD的药物治疗.ppt

1、年龄相关性黄斑变性治疗研究进展赵铁英概述：年龄相关性黄斑变性(Age-Related Macular Degeneration，AMD )损害和引起黄斑组织细胞变性、死亡的进展性疾病发达国家55岁以上人口严重不可逆性失明的主要原因确切的发病病因尚不清楚，目前基因与环境因素共同引起女性、心血管病、长期紫外线下(野外活动)、AMD临床表现及病理生理机制： 1临床表现： AMD影响单眼或双眼早期：黄斑区出现小(64um )或中等大小(64125um )玻璃膜疣，无自觉症状，视力中期：黄斑色素紊乱出现轻度中心视力下降或中心暗点。 进展缓慢，约占全部AMD病例的90%。 晚期：引起严重的中心视力模糊，中

2、心暗点增大，视物变形等。 有地图样萎缩(干性)型和新生血管型即脉络膜的新生血管(choroidal neovascularization，CNV ) (湿性) 2型。 湿性进展型AMD约占10%，视力丧失例中占90%。 根据脉络膜新生血管网对中心凹的部位，分为距中心凹200um以外的中心凹外模、距中心凹1200um之间的中心凹边缘模、到达中心凹的中心凹下模，其中中心凹下模最常见，也可以用FFA的表现分为典型性和隐匿性两种。 AMD的病理生理机制玻璃膜疣的形成可构成炎症标记：淀粉样变性、补体成分及巨噬细胞存在和珠状脂质样表现。 玻璃膜疣可能是视网膜色素上皮损伤后局部炎症反应的产物的一核苷酸多态性

3、与补体因子h基因和AMD的发展关系研究：补体因子h基因缺失或突变导致机体局部炎症的作用失去控制，炎症细胞活动增强。 AMD的炎症反应过度调节细胞和生长因子，如血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF )，引起病理性血管增生和CNV产生。 VEGF是刺激血管源性、血管活性、炎症反应，具有神经保护作用的生长因子。 VEGF与位于视网膜血管内皮表面的熨斗激酶受体vegf1和vegf2结合。 结合细胞表面受体的VEGF激活细胞内一系列信号转导系统，引起血管内皮细胞的增殖和迁移。 三、AMD的现代治疗口服药物控制治疗： 19922001年，AREDS临床

4、实验项目：补充高剂量抗氧化剂维生素：(维生素c，500mg； 维生素e，400IU； 胡萝卜素，15mg )和矿物质锌，80mg； 铜，2毫克。 长期随访到2005年底结束：抗氧化剂和补锌有助于控制AMD的进展。 AREDS2在现在和未来5年间在全美进行了近100个临床医疗中心的研究：孕酮(Lutein )、虾青素(Zeaxanthin )、 Omega-3长链多不饱和脂肪酸(omega-3 long-chainpolyunsaturatedfattyacid :主要是Docosahexaenoic acidDHA、eicosapentaenoicacid制作的口服药可以阻止或延缓黄斑变性的进

5、展AREDS2研究的另一部分是观察AREDS原补充成分中锌的减少和/或不需要胡萝卜素是否具有与原药同样的效果。 (2)激光治疗激光治疗通过对病变血管进行光凝作用烧灼可以阻止血管漏出和出血，减少视力丧失的程度，比不治疗更好。 但是，无法恢复视力，很快就会引起永久盲点，不能为患者所接受。 因此，小的CNV只能用于中心凹陷以外的部分病例的治疗。(三)光动力疗法光动力疗法是静脉注射主要蓄积对脉络膜有亲和性的新生血管组织的光增感药(Vertiporfin )，对病变部位照射低强度激光，这些光增感药活性化，引起局部反应，这些异常的CNV凝固坏死，但对周边正常的视网膜组织典型性病变占病变面积50%以下的微典

6、型性CNV无明显疗效，仅对以部分典型性为主的CNV有效，且最有效的是缓解视力丧失，极少数患者可恢复少数部分视力。 最近发现该疗法也可引起脉络膜缺血、色素上皮萎缩等副作用。 在美国很少应用于临床。 (四)抗血管源性增生药物治疗采用抗血管内皮生长因子(VEGF )药物阻止病理性血管增生治疗湿性或新生血管型AMD。 目前，两种已被FDA批准用于治疗amd:pegaptanib (macugen，2004年10月批准)和Ranibizunab (Lucentis，2006年6月批准) 。 另一种Bevacizumab (Avastin，2004年被FDA认可治疗转移性结肠癌)现已作为超标注(off-l

7、abel )用于治疗AMD，1Ranibizumab (Lucentis )是人类化的. marina (小型类别/occulttrialoftheanti-vegfantibodyranibisumabinthetreatmentofneovascularamd )0.3mg； 0.5mg (治疗用药剂量为双盲)。 每月注射1次至24个月，治疗后12个月，0.3mg和0.3mg的ranibizumab(lucentis )治疗组中，95%的患者视力低于15个字。 安慰剂对照组仅得到62%。 治疗组中有相当数量的病例视力增加。 视力提高了15个字符的3组比率分别为5%； 25%； 34%，即(

8、2).anchor (防腐蚀外延生命周期)研究是应用raation，即0.5mg 或PDT治疗。 治疗12个月后，视力稳定者视力下降不足15个字，3组比例分别为94%； 96%； 64%；药物治疗组与PDT治疗组比较差异有显着性(p0.0001 )。 疗效曲线显示，0.3mg和0.5mg组视力变化呈上升后维持状态，而PDT组则呈下降趋势，治疗安全性和副作用： Ranibizumab (Lucentis )玻璃体腔注射治疗相对安全，但与眼内注射其他药物一样，存在眼内炎和视网膜脱离， 因有玻璃体出血的危险，注射时要注意无菌操作，用药后第一周复查，一旦发生严重的并发症，应及时治疗。 给药后的局部反应

9、主要包括结膜出血、眼痛、暂时眼压上升。 重症并发症发生率：感染性眼内炎(0.7% )，重症葡萄膜炎和玻璃体出血(0.4% )，视网膜脱离(0.4% )； PDT治疗组上述并发症的发生率分别为0%、0%、0.7%。 全身情况如动脉栓塞发生率在0.5mg药物组发生率为4.3%时略高于0.3mg(2.2% )和PDT(2.1% )，主要目的是探讨3) PIER研究：以较少的注射次数维持相同疗效。 特点采用Ranibizumab (Lucentis )治疗典型CNV、最近进展的微典型性或隐性CNV，每月注射1次，治疗3个月后，每3个月注射1次，治疗期为24个月。 研究结果表明，每3个月一次的Ranib

10、izumab (Lucentis )药物用量比上述1，2个研究月一次的注射疗效差，相关研究还需要进一步推进。 SAILOR和PrONTO的研究均采用Ranibizumab每月注射1次治疗3个月，然后OCT检测病变的进展和视力下降情况，决定反复注射药物治疗。相关研究正在进一步进行。 2Bevacizumab(Avastin):是人类化的全长单克隆抗体，如同Ranibizumab (Lucentis )一样，其可以从相同的小鼠抗VEGF单克隆抗体导出。 直接作用于VEGF-A的所有生物活性部分。 从2005年开始作为FDA认可范围外(off-label )药，用于新生血管性AMD的治疗。 此药因较

11、易入手，已在临床上应用，价格低廉，应用后安全有效，半年来在全球广泛应用。 (1)药物保存：可购买的产品药物为25mg/ml无菌密封玻璃瓶包装，放入遮光袋，放入4冰箱冷藏，正常保存稳定期至少1年。 目前眼内注射使用的Bevacizumab(Avastin )由医生和药剂师在无菌条件下分注1.25mg/0.05ml到2.5mg/0.1ml的量，封入注射器中，在上述条件下保存稳定期至少6个月。 价格是1750/注射的量。 (Lucentis: 1950/每注射量Macugen: 970/每注射量)，(2)给药方法： (1)全身给药： Bevacizumab(Avastin )这种副作用注意到了FDA

12、。 无癌非同时化疗的AMD患者，首先在一个临床中心用静脉灌注(5mg/kg )治疗9例AMD患者，每2周再加用1或2次。 该给药方法的主要理论依据是药物从脉络膜新生血管泄漏到组织间隙，能够抑制细胞外的VEGF。 治疗后12周，9例患者视力较治疗前平均提高8个字母，光学相干断层扫描(OCT )检查视网膜中心厚度平均减少157um。 治疗后6周有轻度血压升高，药物控制，无眼部及其他全身副作用发生。 (2)玻璃体腔注射局部药物：经过一系列的离体培养细胞和生物毒性试验及其全长结构抗体进行良好的组织通透性试验观察后，采用经睫状体平坦部向玻璃体腔注射1.25mg/0.05ml到2.5mg/0.1ml的be

13、vacizumab药物的方法治疗新生血管性AMD。 应用Avastin治疗黄斑部新生血管和黄斑浮肿性病变，深圳市眼科医院赵铁英，特发性脉络膜息肉样血管病变，术前视力0.04，术后视力0.3，治疗前、治疗后AMD湿性，治疗前0.4，治疗后2治疗后视力0.2，DR，黄斑浮肿，治疗前视力0.04，(3) 临床应用的安全有效性和副作用：已有一些临床研究报告其有效性接近或等同于Lucentis，无明显毒副作用。 但该药目前尚无前瞻性设置修订多中心临床对照试验的治疗观察。 Fung等人通过互联网向12个国家的70个治疗中心报告了5228名患者的7113次玻璃体腔注射了Bevacizumab(Avastin

14、 )药物的安全性调查。 给药后平均随访3.5个月，无明显药物相关眼部和全身副作用发生。 Rich等人报告了50例新生血管性AMD患者53眼注射药的回顾性分析结果。 2005年58月间，每位患者平均给药2.3次(患者初次给药治疗后，每月是否连续给药由治疗医生决定)。 Spaide等人报告的266例新生血管性AMD患者中，有三分之二(67，9 % )的患者已经进行的一些相关治疗没有好转效果。 其中21.1%的患者进行Pegaptanib注射，55.4%的患者进行PDT (联合或单独)治疗，17.1%的患者接受过其他一些治疗(anecortave acetate，热激光，traned )。从玻璃体腔

15、注射1.25 mg/0.05 mlbevacizumab (Avastin )药物，经每月注射1次3个月的治疗周期，经治疗后第1个月的随访，在80%的患者黄斑中心厚度OCT检查比治疗前明显降低的第2个月关闭222个治疗眼在8%患者视力下降的第3个月随访144眼，平均视力提高20/109，38.3 %患者视力提高，4.7%患者视力下降。 治疗后3个月前与治疗前相比平均视力提高，均有显着差异(p0.001 )，治疗期间无眼内炎、高眼压、视网膜裂孔或脱离等并发症发生。 Bevacizumab(Avastin )对玻璃体腔药物的短期观察安全有效，并且治疗后的短期随访结果显示，提高视力的效果还没有OCT显示的黄斑病变的组织厚度的恢复是明显的。 治疗需要多中心、大样品的长期随访观察。 (5)其他治疗主要包括联合应用PDT、抗VEGF药物或类固醇药物的玻璃体腔药物治疗，以及联合应用不同VEGF结合点和不同作用机制的抗血管增生药物： Anecortave acetate，Squalamine lactate 总之，随着对老年相关性黄斑变性疾病发病机制的认识加深，从疾病的各个阶段和发展环节进行治疗的研究正在广泛开展。 每天口服高剂量抗氧化剂维生素和