缺血性脑卒中的降脂治疗课件

1、.,1,缺血性脑卒中的联合降脂-强效降脂心脑血管获益,.,2,世界银行报告(2011.7.5),创建健康和谐生活 遏制中国慢病流行,.,3,横向对比：中国慢病防控需要奋起直追,/research/2011/07/14639951/toward-healthy-harmonious-life-china-stemming-rising-tide-non-communicable-diseases,中国的中风死亡率是日本、美国和法国的4-6倍,中国和部分国家主要慢病死亡率（每十万人）比较,.,4,在中国慢病防控中，卒中防治至关重要 另一项最新研究 (C

2、irculation.2011;124:314-323),脑卒中死亡率,冠心病死亡率,WHO疾病负担项目： 包括全球192个国家,中国卒中死亡率占总死亡的19.9%,中国冠心病死亡率占总死亡的8.0%,Kim AS, et al. Circulation 2011;124:314-323.,.,5,“INTERSTROKE研究包括22个国家共3000例初发急性卒中和3000例对照例，其中81%来自于东南亚、印度及非洲等中低收入国家和地区。”,10个可控危险因素解释了90%卒中风险,ODonnell M, et al. Lancet 2010: 376; 11223,卒中防治现状,.,6,卒中防

3、治现状,Farzadfar f, et al. Lancet 2011; 377: 57886,比尔及梅林达 盖茨基金会和WHO提供资金 覆盖199个国家和地区、年龄25岁成人 数据来源于已经发表和尚未发表的健康状况调查和流行病学研究,National, regional, and global trends in serum total cholesterol since 1980: systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 321 country-years and

4、30 million participants,Lancet 2011; 377: 56877,National, regional, and global trends in systolic blood pressure since 1980: systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 786 country-years and 54 million participants,大规模研究评估1980-2008年全球胆固醇、血压水平流行趋势,.,7,血压流行趋势：,La

5、ncet 2011; 377: 56877,以中国为主的东亚地区与全球血压水平下降趋势一致,男性,女性,东亚,东亚,每10年 0.3mmHg,每10年 0.5mmHg,.,8,胆固醇流行趋势：,每10年 0.08mmol/L,每10年 0.09mmol/L,男性,女性,东亚/东南亚/太平洋地区,东亚/东南亚/太平洋地区,以中国为主的地区与全球趋势背道而驰,Farzadfar f, et al. Lancet 2011; 377: 57886,.,9,中国卒中患者降脂类药物应用远远不够,中国流行病学杂志 2010;31(8):925-928,HPS2-THRIVE研究：于2007. 6至2007

6、. 12在10座城市的39家三级医院中对符合条件的缺血性脑卒中患者(N=5,585) 利用电子问卷进行调查,二级预防用药情况,.,10,LDL-C每降低10%，卒中相对风险下降15.6%,荟萃分析,系统性回顾及荟萃分析纳入2003年8月前发表的关于他汀药物的所有随机试验，评估他汀对预防卒中和降低LDL-C的作用,一项系统性回顾及荟萃分析纳入2003年8月前发表的关于他汀药物的所有随机试验，评估他汀降低LDL-C对预防卒中的作用。 结果显示了LDL-C降幅与卒中相对风险之间的关系，LDL-C每降低10%，卒中相对风险即下降15.6%，而且LDL-C降低与卒中 减少的关系具有统计学显著性差异。 A

7、marenco P, et al. Stroke 2004; 35(12):2902-2909.,为什么要强调对于缺血性卒中或TIA 的降脂治疗呢？,.,11,2011 AHA/ASA卒中二级预防指南推荐,1. Furie KL, et al. Stroke 2011; 42:227-276. 2. Sacco RL, et al. Stroke 2006; 37:577-617. 3. NCEP ATP III. JAMA 2001; 285(19):2486-2497.,有动脉粥样硬化的缺血性卒中或TIA患者LDL-C降幅应50%或LDL-C1.8mmol/L(70mg/dL),.,12,

8、对无已知CHD的动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA患者，为达到最佳疗效，合适的靶目标是LDL-C下降50%或LDL-C70mg/dL（a,B）,Furie KL, et al. Stroke. 2011;42:00-00,首次提出LDL-C降幅50%概念,推荐使用具有强化降脂效果的他汀,有动粥证据、LDL-C 100 mg/dL、无已知CHD的缺血性卒中/TIA患者使用具有强化降脂作用的他汀 （I，B）,2011 AHA/ASA卒中二级预防指南推荐,.,13,2011 ESC/EAS血脂异常防治指南推荐缺血性卒中患者LDL-C降幅应50%或1.8mmol/L(70mg/dL),European

9、Association for Cardiovascular Prevention 32(14):1769-1818.,2011欧洲心脏学会和欧洲动脉粥样硬化学会 ( ESC/EAS)血脂异常防治指南提出了更严苛的降脂目标，该指南将缺血性卒中以及超声诊断颈动脉斑块的患者纳入心血管极高危人群，其LDL-C降幅应50%或1.8mmol/L(70mg/dL)(I类；A级证据)。,.,14,2010 对强化治疗干预动粥进程的探索,1997.1.12007.12.30在卒中预防41:00-00.,.,15,不管LDL-C是否达标，直接增加他汀至最大可耐受剂量 如斑块依然进展，加用依折麦布10mg； 如斑

10、块继续进展，加用烟酸或非诺贝特,强化治疗方案,降脂,针对斑块依然进展的患者进行强化：,有血管性疾病的患者确保使用ACEI或ARB(除非有禁忌症） 血压不能达标者，依据其肾素/醛固酮特点给予个体化治疗,降压,有胰岛素抵抗但未形成糖尿病者，加用二甲双胍或吡格列酮,降糖,所有患者都用抗血小板治疗，未根据斑块情况调整用量,抗血小板,J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.,.,16,以动粥斑块为靶目标进行强化治疗斑块进展率迅速降低甚至逆转,J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.,控制危险因素为目的

11、,治疗斑块为目的,颈动脉斑块进展（cm2）+-SE,斑块进展率迅速降低,斑块进展率大幅增加,.,17,以动粥斑块为靶目标进行强化治疗斑块进展患者大幅减少,控制危险因素为目的,治疗斑块为目的,斑块进展患者大幅减少,斑块进展患者增加,斑块进展患者百分比（%）,J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.,.,18,以治疗动粥为目标强化治疗后TCD检测到微栓子的患者比例显著减少,治疗斑块为目的,2003年,控制危险因素为目的,TCD检测到微栓子的患者比例,P0.001,12.6%,3.7%,2000年,2007年,JD Spence, et al. A

12、rch Neurol. 2010;67(2):180-186,.,19,以治疗斑块为目的显著提高无事件存活概率,JD Spence, et al. Arch Neurol. 2010;67(2):180-186,事件包括：卒中、MI、死亡、CEA,0,200,400,600,800,P0.001,2003年后以治疗斑块为目的,2003年前以控制危险因素为目的,时间(天),1.00,0.95,0.90,0.85,0.80,0.75,0.70,患者无事件存活概率,.,20,研究结论和启示,卒中治疗过程中，强化治疗干预动粥进程可显著逆转斑块、减少颈动脉微栓子并显著改善预后 积极检测斑块对诊治动脉粥样

13、硬化疾病意义重大,临床中应关注动脉粥样硬化，积极进行血管检查寻找斑块证据 以治疗动脉粥样硬化为目标，给予患者足够的治疗,启示,.,21,Nicholls et al. Am J Cardiol 2010;105 :69-76,Dose LDL-C HDL-C (mg) nLSM % change n LSM % change from baseline from baseline,瑞舒伐他汀 5 668-38.8 6705.51011650-44.1 116906.120 3551-49.535547.040 2981-54.729937.9 阿托伐他汀10 7804-35.578374.52

14、0 3896-41.439083.540 1324-46.213242.480 2070-50.220722.3 辛伐他汀10 165-27.4 1654.220 2923-33.029295.040 542-38.9 5485.080 478-45.0 4795.3,常规剂量他汀治疗难以降低LDL-C达50%,LDL-C 和HDL-C 水平改变的百分数,.,22,他汀剂量增加，进一步降低LDL-C有限,Knopp RH.N Engl J Med. 1999;341(7):498-511. Stein E. Am J Cardiol. 2002;89(5A):50C-57C.,降低6%,0,1

15、0,30,50,80,他汀剂量 (mg),LDL-C降低 (%),他汀“6原则”,20,40,70,60,进一步降低约18%的LDL-C,8倍剂量,8倍剂量,降低6%,降低6%,.,23,他汀剂量倍增，不良反应倍增,AM J Cardiol 2006, 97, 44C-51C,.,24,他汀单药治疗的局限性：大剂量他汀单药治疗显著增加出血性卒中风险,SPARCL研究亚组分析结果显示： 阿托伐他汀80mg治疗显著增加出血性卒中风险,致命及非致命性卒中,安慰剂:缺血性 阿托伐他汀:缺血性 安慰剂:出血性 阿托伐他汀:出血性,缺血性: HR 0.79(0.66,0.95),出血性: HR 1.68(

16、1.09,2.59),随机化后时间（年）,缺血或出血性卒中发生率(%),Goldstein LB, et al. Neurology 2008;70:23642370.,.,25,大剂量阿托伐他汀或瑞舒伐他汀显著升高HbA1c水平,大剂量他汀增加糖尿病风险,2012年2月28日，美国FDA要求所有他汀类药物在说明书上增加关于“服用他汀类药物可能增加新发糖尿病和使糖尿病控制恶化”的警告 2012年11月20日，中国SFDA发布药品不良反应信息通报（第51期），警惕他汀类药品血糖异常不良反应及与HIV蛋白酶抑制剂的相互作用,/Drugs/DrugSafety/uc

17、m293101.htm ,.,26,胆固醇的两大来源：合成与吸收,*和肝外组织 摘自 Champe PC, Harvey RA. In Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1994; Glew RH. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:728777; Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrisons Principles of Internal Me

18、dicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:21382149; Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2E5; Hopfer U. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:10821150; Bays H Expert Opin Investig Drugs 2002;11:15871604.,.,27,45,50,胆固醇的吸收影响总胆固醇和LDL-C的水

19、平,Kesaniemi YA, Miettinen TA. Eur J Clin Invest 1987;17:391-6,.,28,28,依折麦布分布在小肠刷状缘并在此抑制胆固醇吸收（NPC1L1） 依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的 54% 导致: 减少肠内胆固醇向肝脏输送 减少肝脏胆固醇储存，并增加血液内的胆固醇清除 不影响胆酸、TG和脂溶性维生素的吸收 不影响CYP450酶系统的活性,照片提供者 Harry R. Davis, PhD.,同位素标记的依折麦布 局限在小肠刷状缘,胆固醇,肠内腔,刷状缘,肠上皮细胞,胆固醇从肠内腔转运而来，在肠上皮细胞内处理,依折麦布独特的作用机制,.,29

20、,29,非葡萄糖醛酸代谢产物经大便排泄,口服,依折麦布葡萄糖醛酸代谢产物因不能通过小肠粘膜细胞，故于小肠肠腔中经脱葡萄糖醛酸化而被吸收。,胆囊,原药,葡萄糖苷酸代谢产物,依折麦布通过肝肠循环可长时间发挥效应,.,30,30,插图仅供参考，不完全反应实际药物的治疗情况,摘录自Van Heek et al,Shepherd,and Bays,依折麦布/他汀双重抑制胆固醇吸收和合成,.,31,联合治疗比他汀单药更加轻松达到50%,依折麦布/辛伐他汀组和同剂量阿托伐他汀组疗效对照,*p 0.001 全部配对对照组,6周后LDL-C从基线的变化,*,*,*,*,*,Ballantyne CM et al

21、. Am Heart J 2005;149: 464-473,Am Heart J. 2005;149(3):464473.,.,32,+6%,+6%,+6%,+18%,双重抑制，一步到位,他汀类药物10 mg加上依折麦布10 mg相当于他汀类3次增量的效果,.,33,颈动脉斑块负荷（TPA）与心脑血管事件,颈动脉斑块负荷与无事件存活的关系（事件包括卒中、MI和死亡）,颈动脉斑块面积(cm2),相对危险RR（95%CI）,P值,0.7,0.8,0.9,1.0,0,1,4,3,2,时间 (年),调整后的无事件比例,0.00-0.11,0.12-0.45,0.46-1.18,1.19-6.73,1

22、.0,1.9 (1.1-3.3),2.5 (1.4-4.4),3.5 (1.8-6.7),0.02,0.001,0.001,5,Spence JD, et al. Stroke 2002;33;2916-2922,1686名来自伦敦动脉粥样硬化防治诊所的患者，B超检测颈动斑块，观察脉斑块面积与心脑血管事件(卒中,心梗,心血管死亡)的关系，平均随访时间为2.51.3年。其中1085名每年超过1次的颈动脉斑块测量。,.,34,AS斑块(面积)进展与心脑血管事件,J. David Spence, et al. Stroke. 2002;33:2916-2922,* 进展或逆转定义：颈动脉斑块面积(纵

23、向切面中所有可见的斑块面积)自基线变化0.05cm2,.,35,Meta分析：预测心血管事件，颈动脉斑块精确度优于IMT,颈动脉斑块TPA的曲线下面积高于IMT(p = 0.04),Inaba, et al. Atherosclerosis. 2012 Jan;220(1):128-33,.,36,Mathiesen E B et al. Stroke 2011;42:972-978,颈动脉TPA预测,颈动脉IMT预测,Stroke. 2011;42:972-978,6584名25-84岁的人群进行10年的随访,颈动脉斑块负荷（TPA）与脑卒中事件颈动脉斑块TPA是脑卒中事件的预测因子,.,3

24、7,研究以在血管预防门诊内接受随访的卒中患者为受试者，并对添加依折麦布的效果进行了分析 患者大多数因肌痛和肌病无法接受大剂量他汀治疗 受试者均测定颈动脉粥样斑块负荷（总斑块面积）用于指导治疗 评估患者添加依折麦布之前和之后2年的总斑块面积的进展和逆转情况,Bogiatzi C, et al., Storke published online. Jan 5, 2012.,依折麦布逆转颈动脉斑块Ezetimibe and Regression of Carotid Atherosclerosis - ERA研究方法,2003,+EZE,statins,statins,statins,231 Pts

25、,530 Pts,Stroke. 2012;43:1153,.,38,颈动脉粥样硬化斑块负荷的测定方法,使用高分辨率多普勒超声扫描仪检测 斑块定义为局部内膜增厚1mm 每个斑块在最大化平面使用纵向视图测量，图像在平面上冻结并放大，并使用光标测量横截面周长。,Spence JD, et al. Stroke 2002;33;2916-2922.,Spence JD, et al. Stroke 2002;33;2916-2922,.,39,依折麦布逆转颈动脉斑块：Ezetimibe and Regression of Carotid Atherosclerosis - ERA研究结果,血脂谱的改

26、变：LDL-C在添加治疗前(P0.0001)、后(P=0.003)显著降低；TC在添加治疗前(P0.0001)、后(P0.0001)显著降低；TG在添加治疗前显著降低(P0.0001)，但添加依折麦布后无显著变化(P=0.48)；HDL-C在添加治疗前无显著变化(P=0.87)，但之后出现显著降低（P=0.03）,Stroke. 2012;43:1153,添加依折麦布,未添加依折麦布,TC,TG,HDL,LDL,TC,TG,HDL,LDL,.,40,ERA研究结果：依折麦布逆转颈动脉斑块,加用依折麦布后TPA变化 较加用前的明显下降,Bogiatzi C, et al., Storke pub

27、lished online. Jan 5, 2012.,添加依折麦布后,P0.01,Stroke. 2012;43:1153,+6.89mm2-3.05mm2,未加用依折麦布 TPA持续增加,.,41,ERA研究结果解析,在他汀治疗基础上,依折麦布进一步降低LDL-C至70mg/dl左右，颈动脉斑块可逆转 LDL-C降低程度比治疗手段更为重要（即他汀类单药治疗比他汀类+依折麦布），同等的降低，同等的获益,Fleg JL et al, J Am Coll Cardiol 2008; 2008;52:1-8,.,42,SHARP研究,辛伐他汀与依折麦布在慢性肾病患者中的降LDL-C疗效（心脏和肾脏

28、保护研究）：一项随机、安慰剂对照研究,1. Baigent C, et al. Lancet 2011; 377: 218192.,.,43,SHARP 研究设计,随机、双盲研究 共入选9270例慢性肾病患者 3023例透析患者 6247例非透析患者 随访时间：4.9年 首要预设终点：主要动脉粥样硬化事件的发生率（定义为非致命性心肌梗死或冠心病死亡，非出血性卒中，或除透析目的以外的动脉血运重建术）。,1. Baigent C, et al. Lancet 2011; 377: 218192.,.,44,SHARP 研究方案,随机分组 ( 9438),未再次随机分组 （168）,1年,1. Baigent C, et al. Lancet 2011; 377: 218192.,依折麦布10mg/辛伐他汀20mg (4193),依折麦布10mg/