抗肿瘤药PPT课件

1、1,药物化学,第九章 抗肿瘤药,.,2,前言,肿瘤：细胞异常增生，常形成肿块,良性肿瘤 benign tumor 恶性肿瘤 malignant tumor,恶性肿瘤：,癌症(cancer): 源于上皮组织 ， 80 肉瘤(sarcoma): 源于间叶组织,.,3,前 言,我国高发十大恶性肿瘤,肺 癌 胃 癌 食管癌 肠 癌 肝 癌,宫颈癌 乳腺癌 白血病 恶性淋巴瘤 鼻咽癌,.,4,前 言,手术治疗 放射治疗 化学治疗 其他：光动力疗法、生物治疗,常见的肿瘤治疗方法,5,本章目录,第一节 生物烷化剂 第二节 抗代谢药物 第三节 抗肿瘤抗生素 第四节 抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物 第五节 新

2、型分子靶向抗肿瘤药物,6,重点难点,本章重点为： 第二节 抗代谢药物代表药物：氟尿嘧啶、盐酸阿糖胞苷、巯嘌呤及甲氨蝶呤；代谢拮抗原理和生物电子等排原理； 第四节 抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物 代表药物：羟基喜树碱、硫酸长春碱和紫杉醇的结构、作用原理、结构改造及构效关系。 本章难点为： 第四节 药物结构复杂及第五节 抗肿瘤机制复杂。,7,第一节 生物烷化剂 Bioalkylating Agents,8,目录,一、氮芥类 二、乙撑亚胺类 三、亚硝基脲类 四、磺酸酯类 五、金属铂配合物,9,第一节 生物烷化剂,生物烷化剂的定义,在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而

3、与生物大分子中含有丰富电子的基团； 如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等 如DNA、RNA或某些重要的酶类 发生共价结合，使其丧失活性或者使DNA分子发生断裂。,10,第一节 生物烷化剂,毒副反应,属于细胞毒类药物 对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用 如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞 产生严重的副反应 恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等 易产生耐药性而失去治疗作用,11,第一节 生物烷化剂氮芥类,芥子气：糜烂性毒剂，能直接损伤组织细胞，引起局部炎症，吸收后能导致全身中毒，对淋巴癌有治疗作用。,氮芥：强烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱较广。但选择性很差，毒性也比较大。,芥子气,盐酸

4、氮芥,12,第一节 生物烷化剂氮芥类,载体部分： R可以为脂肪基、芳香、氨基酸、杂环、甾体等； 影响药物的吸收、分布等药代动力学性质，提高活性及选择性等。,氮芥类药物结构特点和分类,烷基化部分: 抗肿瘤活性的功能基；,根据载体结构的不同：分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥、多肽氮芥。,13,第一节 生物烷化剂氮芥类,生理pH7.4时，脂肪氮芥的-氯原子离去生成乙撑亚胺离子，与DNA的亲核中心起烷化作用，为双分子亲核取代反应（SN2）； 反应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度，抗瘤谱广，选择性差，毒性也较大。,烷化剂的作用过程-脂肪氮芥,慢,快,快,慢,14,第一节 生物烷化剂氮芥类,芳

5、环与氮原子产生共轭作用，失去氯原子生成碳正离子中间体，与DNA的亲核中心起烷化作用，为单分子亲核取代反应（SN1）； 反应速率取决于烷化剂的浓度，抗肿瘤活性降低，毒性降低 。,烷化剂的作用过程芳香氮芥,慢,快,15,第一节 生物烷化剂氮芥类,代表性药物脂肪氮芥及芳香氮芥,只对淋巴瘤有效 不能口服 选择性差 毒性大 特别是对造血器官,治疗慢性淋巴性白血病的首选药物 临床上用其钠盐，可口服，副作用较轻，耐受性较好,盐酸氮芥,苯丁酸氮芥(瘤可宁),16,第一节 生物烷化剂氮芥类,代表性药物氨基酸氮芥,注射给药 对卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤等疗效较好,口服给药 对精原细胞瘤有显著疗效，选择性高，毒性低,

6、溶肉瘤素(美法仑),甲酰溶肉瘤素(氮甲),17,第一节 生物烷化剂氮芥类,代表性药物前药型氮芥,在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯； 降低氮原子上的电子云密度以降低氮芥的反应性； 同时，也降低了氮芥的抗瘤活性。,N,N-双(-氯乙基)四氢-2H-1,3,2-氧氮磷杂六环-2-胺-2-氧化物一水合物,环磷酰胺 (Cyclophosphamide),18,第一节 生物烷化剂氮芥类,环磷酰胺的体内代谢,肝内 酶氧化,非酶 代谢,19,第一节 生物烷化剂氮芥类,环磷酰胺的合成,本品的无水物为油状物，在丙酮中和水反应生成水合物而结晶析出。,20,第一节 生物烷化剂氮芥类,环磷酰胺，抗瘤谱广：

7、用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效； 特殊 毒性：膀胱毒性，产生血尿，可能与代谢产物丙烯醛有关。,异环磷酰胺，前药，主要用于骨及软组织瘤、非小细胞肺癌等且毒性较低。,环磷酰胺,21,第一节 生物烷化剂乙撑亚胺类,代表性药物塞替派,为含有活性的乙撑亚胺基团的化合物； 在氮原子上用吸电子基团取代，以达到降低其毒性的作用。,塞替派脂溶性大，对酸不稳定，不能口服，在胃肠道吸收较差，须通过静脉注射给药； 进入体内后在肝中被肝P450酶系代谢生成替派而发挥作用，因此，塞替派是替派的前药； 临床上主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌

8、，是治疗膀胱癌的首选药物，可直接注射入膀胱。,22,第一节 生物烷化剂亚硝基脲类,卡莫司汀,洛莫司汀,司莫司汀,均具有-氯乙基亚硝基脲结构，具有广谱抗肿瘤活性； -氯乙基具有较强的亲脂性，因此易通过血脑屏障，适用于脑瘤、转移性脑瘤及其他中枢神经系统肿瘤的治疗。,23,第一节 生物烷化剂亚硝基脲类,亚硝基脲类药物的作用机制,24,第一节 生物烷化剂磺酸酯类,甲磺酸酯基是较好的离去基团，生成的正碳离子可与DNA中的鸟嘌呤结合而产生分子内交联，影响肿瘤细胞生长； 主要用于治疗慢性粒细胞白血病，其治疗效果优于放射治疗； 主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。,属于非氮芥类 双功能烷化剂,代表性药物白消安

9、,25,第一节 生物烷化剂金属铂配合物,代表性药物顺铂,化学名为顺-二氨二氯铂,通常静脉注射给药，供药用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉，临配现用； 治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈部癌、乳腺癌、恶性淋巴癌和白血病等，治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物； 有严重的肾脏、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性，长期使用会产生耐药性。,26,第一节 生物烷化剂金属铂配合物,顺铂的作用机制,顺铂进入肿瘤细胞后，水解成水合物，可以进一步去质子化生成羟基化的络合离子，在体内与DNA的两个鸟嘌呤碱基络合成一个封闭的五元螯合环，扰乱DNA的正常双螺旋结构，使局部变性失活，丧失复制能力。(反式铂配合物无此作用),27,第一

10、节 生物烷化剂金属铂配合物,上世纪80年代开发的第二代铂配合物； 生化性质、抗肿瘤活性和抗瘤谱与顺铂类似； 肾脏毒性、消化道反应和耳毒性均较低； 仍需静脉注射给药。,代表性药物卡铂,28,第一节 生物烷化剂金属铂配合物,1996年上市的第三代新型铂类抗肿瘤药物； 其性质稳定，是第一个对结肠癌有效的铂类烷化剂和第一个手性铂配合物，临床上用其（R,R）构型； 对大肠癌、非小细胞肺癌，卵巢癌等多种癌株有效，包括对顺铂、卡铂耐药的癌株都有作用。,奥沙利铂,29,第二节 抗代谢药物 Antimetabolic Agents,30,目录,一、嘧啶拮抗物 二、嘌呤拮抗物 三、叶酸拮抗物,31,第二节 抗代谢

11、药物,抗代谢药物,通过干扰DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物。,32,第二节 抗代谢药物,代谢拮抗原理,基本代谢物相似的化合物,与特定的酶竞争性结合,抑制酶的催化作用,干扰基本代谢物的利用,形成无功能的伪生物大分子,掺入作用而致致死合成,影响细胞生长及存活,33,第二节 抗代谢药物,抗代谢药物与烷化剂,抗代谢药物 抑制DNA合成，致肿瘤细胞死亡。 烷化剂 与生物大分子中的富电子的基团发生共价结合（烷基化），使其丧失活性的药物。,34,第二节 抗代谢药物嘧啶拮抗物,（一）氟尿嘧啶（5-FU）,尿嘧啶

12、U,5-氟尿嘧啶 5-FU,C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解； 氟化物的体积与原化合物几乎相等，分子水平代替正常代谢物。,35,第二节 抗代谢药物嘧啶拮抗物,作用机理,36,第二节 抗代谢药物嘧啶拮抗物,胸腺嘧啶 脱氧核苷酸,+ HNu-Enz + FH2,作用机理,37,第二节 抗代谢药物嘧啶拮抗物,理化性质,（1）白色或类白色结晶或结晶性粉末，可溶于稀盐酸 或氢氧化钠溶液 ；,（2）在空气和水溶液中稳定，在亚硫酸钠水溶液、强 碱中不稳定，分别生成6-磺酸基尿嘧啶和开环产物；,（3）结构中含有稀键，遇Br2液发生加成， Br2的红色 消失。,38,第二节 抗代谢药物嘧啶拮抗物,临床应用

13、,广谱抗肿瘤药，是治疗实体肿瘤的首选药物 绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎 结肠癌、直肠癌 胃癌 乳腺癌 头颈部癌等 可引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用,39,第二节 抗代谢药物嘧啶拮抗物,合成路线,40,第二节 抗代谢药物嘧啶拮抗物,作用特点和适应证与氟尿嘧啶相似，但毒性较低。,氟尿嘧啶的前药,替加氟 双呋啶,41,第二节 抗代谢药物嘧啶拮抗物,氟尿嘧啶的前药,卡莫氟，抗瘤谱广，治疗指数高，用于胃癌、结肠癌、直肠癌及乳腺癌的治疗，特别是结肠癌和直肠癌的疗效较高。 去氧氟尿苷，氟铁龙，为嘧啶核苷磷酸化酶作用，对肿瘤有选择性，主要用于胃癌、结肠直肠癌、乳腺癌的治疗。,42,第二节 抗代谢药物嘧啶拮

14、抗物,（二）盐酸阿糖胞苷,转化为活性的三磷酸阿糖胞苷发挥抗癌作用，抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA，抑制DNA合成； 治疗急性粒细胞白血病； 与其他药物合用可提高疗效，静脉滴注给药。,43,第二节 抗代谢药物嘧啶拮抗物,盐酸阿糖胞苷的制备,44,第二节 抗代谢药物嘌呤拮抗物,（一）巯嘌呤（6-MP）,次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体; 嘌呤类拮抗物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物; 主要用于各种急性白血病的治疗，但水溶性差。,鸟嘌呤,腺嘌呤,次黄嘌呤,黄嘌呤,45,第二节 抗代谢药物嘌呤拮抗物,作用机制 在体内转变为活性的6-巯代次黄嘌呤核苷酸，抑制腺酰琥珀酸合成酶和肌苷酸脱氢酶，从

15、而抑制DNA和RNA的合成。,（一）巯嘌呤（6-MP）,46,第二节 抗代谢药物嘌呤拮抗物,水溶性好，选择性高,水溶性差,前药，被肿瘤细胞中巯基化合物和酸性介质选择性分解释放出6-MP,巯嘌呤 mercaptopurine,磺硫嘌呤钠（溶癌呤) tisupurine,我国研制,（二）溶癌呤（磺巯嘌呤钠）,47,第二节 抗代谢药物叶酸拮抗物,叶酸在小肠细胞内经二氢叶酸还原酶还原并甲基化，转变为甲基四氢叶酸，然后才能起辅酶作用； 为多种代谢过程中需要的辅酶，参与体内嘌呤和嘧啶核苷酸的合成及某些氨基酸的转化，为红细胞发育和成熟过程中必需的物质：为抗贫血药、孕妇预防畸胎； 叶酸缺少时，白细胞减少； 叶

16、酸拮抗剂用于缓解急性白血病。,叶酸（Folic acid）,48,第二节 抗代谢药物叶酸拮抗物,作用机制,（一）甲氨蝶呤（MTX）,干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成； 可抑制DNA和RNA的合成，阻碍肿瘤细胞的生长。,49,第二节 抗代谢药物叶酸拮抗物,临床应用,（一）甲氨蝶呤（MTX）,主要治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎； 对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌有效。,中毒解救,可用亚叶酸钙（leucovorin calcium）解救。,第三节 抗肿瘤抗生素 Anticancer Antibiotics,51,简介,抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化

17、学物质； 现已发现数十种抗肿瘤抗生素； 大多是直接作用于DNA或嵌入DNA干扰模板； 细胞周期非特异性药物，作用于S期的药物。,52,目录,一、多肽类抗生素 二、蒽醌类抗生素,53,第三节 抗肿瘤抗生素多肽类抗生素,有名更生霉素：本品由L-苏氨酸（L-Thr）、D-缬氨酸（D-Val）、L-脯氨酸（L-Pro）、N-甲基甘氨酸（MeGly）、L-N-甲基缬氨酸（L-MeVal）组成的两个多肽酯环，与母核3-氨基-1,8-二甲基-2-吩噁嗪酮-4,5-二甲酸，通过羧基与多肽侧链相连。各种放线菌素的差异，主要是多肽侧链中的氨基酸及其排列顺序的不同。,（一）放线菌素D （Actinomycin D）

18、,54,第三节 抗肿瘤抗生素多肽类抗生素,作用机制,（一）放线菌素D,（a）正常的DNA结构； （b）药物（黑色部分）嵌入DNA后引起DNA的形状和长度改变； （c）放线菌素D嵌入DNA中的情况，AC为母核嵌入DNA的碱基对之间，、分别为二个环肽结构，伸入DNA双螺旋的小沟内。,55,第三节 抗肿瘤抗生素多肽类抗生素,又称争光霉素、平阳霉素； 抑制胸腺嘧啶核苷酸掺入DNA，从而干扰DNA的合成； 对鳞状上皮细胞癌、宫颈癌和脑癌都有效，常与放射治疗合并应用。,（二）盐酸博来霉素,56,第三节 抗肿瘤抗生素蒽醌类抗生素,（一）盐酸多柔比星（阿霉素）,蒽醌环 糖基,易溶于水 酸碱两性物,57,第三节

19、 抗肿瘤抗生素蒽醌类抗生素,结构中的蒽醌嵌合到DNA中，蒽醌环长轴与碱基对的氢键呈垂直取向，氨基糖位于DNA的小沟处，D环插到大沟部位； 这种嵌入作用使碱基对之间的距离增大，引起DNA的裂解。,（一）盐酸多柔比星（阿霉素）,作用机制,58,第三节 抗肿瘤抗生素蒽醌类抗生素,急性粒细胞白血病； 急性淋巴细胞白血病； 但有骨髓抑制和心脏毒性的毒副作用。,（一）盐酸多柔比星（阿霉素）,临床应用,59,第三节 抗肿瘤抗生素蒽醌类抗生素,细胞周期非特异性药物，能抑制DNA和RNA合成； 抗肿瘤作用是多柔比星的5倍，心脏毒性较小； 用于治疗晚期乳腺癌、非何杰金氏病淋巴瘤和成人急性非淋巴细胞白血病复发。,（

20、二）米托蒽醌（Mitoxantrone ）,蒽醌环 1,4-苯二酚 全合成的蒽醌类抗肿瘤药,60,第三节 抗肿瘤抗生素蒽醌类抗生素,（三）Cheng氏抗肿瘤三角形,多柔比星（阿霉素）,61,第三节 抗肿瘤抗生素蒽醌类抗生素,米托蒽醌,作用为阿霉素的5倍,（三）Cheng氏抗肿瘤三角形,第四节 抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物 Anticancer Compounds from Plants and Their Derivatives,63,目录,一、喜树碱类 二、长春碱类 三、紫杉醇类,64,第四节 植物抗肿瘤药喜树碱类,DNA拓扑异构酶I（TopoI）抑制剂； 羟基喜树碱活性优于喜树碱，而毒

21、性更低； 用于消化道肿瘤、肝癌、膀胱癌和白血病等。,（一）羟基喜树碱（Hydroxycamptothecin ）,喜树碱 10-羟基喜树碱,65,第四节 植物抗肿瘤药喜树碱类,（二）喜树碱类的SAR,66,第四节 植物抗肿瘤药喜树碱类,（三）喜树碱类的结构改造,盐酸伊立替康可溶于水，是羟基喜树碱的前体药物，具有抗肿瘤作用；对结肠癌、胸癌、小细胞肺癌和白血病疗效显著。,67,为夹竹桃科植物长春花中提取的生物碱； 具有阻止微管蛋白双聚体聚合成微管的作用； 对淋巴瘤、绒毛膜上皮癌及睾丸肿瘤有效，对肺癌、乳腺癌、卵巢癌及单核细胞白血病也有效。,第四节 植物抗肿瘤药 长春碱类,（一）硫酸长春碱（VLB）

22、,68,与长春地辛同属半合成长春碱衍生物； 毒性更低，对非小细胞肺癌的疗效好，也用于乳腺癌、卵巢癌、食道癌等的治疗。,第四节 植物抗肿瘤药 长春碱类,（二）长春瑞滨（NVB）,69,从美国西海岸的红豆杉的树皮中提取，主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌及非小细胞肺癌； 常用的抗肿瘤药物之一，1994年在中国上市； 水溶性差、植物中含量低，急需结构改造。,第四节 植物抗肿瘤药紫杉醇类,（一）紫杉醇（Paclitaxel，Taxol）,70,通过诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成微管的解聚，从而导致微管束的排列异常，形成星状体，使细胞在有丝分裂时不能形成正常的有丝分裂纺锤体，从而抑制了细胞分裂和增殖，导致细胞死亡。,第四节 植物抗肿瘤药紫杉醇类,（二）作用机制,71,第四节 植物抗肿瘤药紫杉醇类,（三）紫杉醇类衍生物的SAR,第五节 新型分子靶向抗肿瘤药物 New Antineoplastic Agents for Molecular Targeted Therapy,7