乙肝相关性肾炎.ppt

1、B型肝相关肾炎、石家庄市肾病医院、概览、B型肝病毒相关肾炎(HBV-GN)是指乙型肝炎病毒(HBV)直接或间接诱发的肾小球肾炎。最常见的病理类型是膜性肾病，将乙型肝炎病毒相关膜性肾病(HBV-MN)列为继发性膜性肾病中最常见的一种。其次为膜增殖性肾小球肾炎、系膜增殖性肾小球肾炎、局灶节段性系膜增生或局灶节段硬化性肾小球肾炎和IgA肾病等。30%的儿童患者可以自愿缓解。我国HBV感染的高发地区人口HBV感染率达15%，B型肝相关肾炎的发生率占HBsAg阳性者的23 65%。世界HBV流行率，北美0.3 1%西欧1%非洲7%南亚10%，发病机制，B型肝患者或HBV感染者肾脏损害的原因和发病机制尚不

2、完全清楚。(1)循环免疫复合物沉积在肾小球中，免疫损伤1，循环免疫复合物HBV血液中可以形成免疫复合物。会沉积在毛细血管中，激活补体，引起免疫损伤。2、原位免疫复合动物实验证明，HBeAg因分子量，通过免疫机制通过基膜移植皮下，与循环对应的抗体上皮结合形成免疫复合物，成为远端免疫复合物，对HBV相关膜性肾炎的发病起重要作用。(b)病毒直接感染肾细胞最近的研究发现，在肾脏组织中检测HBV-DNA，暗示直接感染肾组织引起疾病的可能性的国内方力群(1992年)应用Southern印迹杂交技术，在2例HBV膜性肾炎儿童的肾脏组织中检测出HBV-DNA。迄今为止，11例膜性肾炎和4例膜增生性肾炎的肾组织

3、检测出HBV-DNA。(3) HBV感染会诱发自身免疫，引起疾病的HBV感染，随后体内会出现抗体DNA抗体、抗细胞骨架抗体、抗肝细胞膜特异性脂蛋白抗体、抗小鼠肾小管粉刷形状抗体等多种自身抗体(如DNA、抗肝细胞膜特异性)。狼疮性肾炎、慢性活动性肝炎患者的肾脏组织中经常能找到HBV抗原，这表明潜在的自身免疫因素可能参与HBV相关肾炎的发病过程，发病机制尚不明确。有人认为HBV感染靶细胞后，细胞毒性T细胞对靶细胞产生免疫杀伤，改变靶细胞的抗原决定簇，引起自身免疫反应。(4)细胞免疫机制注射洞等发现HBVAg除了沉积在肾小球中外，肾小管经常表达阳性，尤其是HBcAg。并发现HB-cAg阳性组的肾炎病

4、变比阴性组重要得多，HBVAg的存在会导致T细胞的攻击，并引起组织损伤。另外，应用双重免疫染色法，发现肾组织HBcAg阳性的肾小管周围有更多的T淋巴细胞浸润反应，T淋巴细胞直接接触或侵犯肾小管壁，甚至更换上皮细胞。管壁结构不完整，完全消失了。目前研究表明，HBV相关肾炎患者存在T细胞子集的不平衡，CD4细胞呈下降趋势，CD8细胞增加，CD4 /CD8比例减少，CD4 /CD8是肾组织损伤和正相关，24小时尿蛋白定量和负相关。(5)遗传因素对中国医学院大学王利宁等HBV相关肾炎HLA基因频率分布的研究发现，HBV相关肾炎患者HLA-A3、A10抗原频率及HLA-DRB13基因频率明显提高，暗示中

5、国北方汉族HBV相关肾炎的发病可能与HLA-A3相似。病理变化，HBV感染具有器官泛极性，主要包括肝脏在内，肾脏可以引起肾脏损伤，HBV相关肾炎的病理类型看起来很多种，最常见的是膜性肾小球肾炎，系膜增殖性肾小球肾炎，局灶节段性系膜增生或局灶节段硬化，您可以在病理变化、免疫荧光检查发现、新消球毛细管和系膜区域看到HBsAg、HBcAg、IgM、IgG、C3的沉积。用电子显微镜检查HBV相关肾炎有时可以发现病毒颗粒，还可以看到管状网状包裹物，表明本病与病毒感染有关。实验室检查，HBV相关肾炎除尿液分析异常外，还可能有低补体血症和冷球蛋白血症，其中球蛋白增加是HBV相关肾炎的重要林爽特征，血液IgA

6、，IgG升高的人表明病变是活性的，循环免疫复合物经常增加，牙齿复合物中含有HBsAg或HBeAg，实验室检查，血液，尿液，变种生化前抗(包括肾脏功能)，血细胞4茄子免疫功能(细胞免疫，体液免疫)HBV-M (B型肝5种，HBV DNA，YMDD变异)，肝肾超声穿刺病理在肾组织切片中找到了HBV抗原。其中，在肾小球中寻找HBV抗原是诊断的必要条件。临床表现，临床上患者的肝炎症状轻微，无症状，可能表现为无力、食欲减退、腹胀、肝区扩张等。除HBsAg阳性外，抗HBC、HBeAg阳性率约为90%。类似于肾炎的临床表现，原发性肾小球肾炎，轻度蛋白尿，只能表现出大量蛋白尿，导致肾病综合症。部分患者有水肿、

7、血尿、高血压等肾炎综合征的表现。后期肾功能衰退会导致慢性肾衰竭。根据病理类型，临床表现也有所不同。MGN几乎没有高血压或肾功能衰竭，约40%的MPGN高血压、肾功能衰竭、治疗、少数HBV-MN，尤其是儿童患者的肾病综合征可以自行缓解，但一半以上的患者患病一年后临床症状仍然持续，一直持续到慢性肾衰竭。学者提出，一般剂量糖皮质激素及其他免疫抑制剂可以抑制免疫和炎症反应，减少尿蛋白，缓解部分患者的病情。但是也有人主张，免疫抑制治疗没有积极的效果，会削弱消除宿主的病毒能力，促进病毒复制，延长疾病的旅程，影响器官预后。因此，目前在治疗本病的激素及免疫抑制剂是否适用方面仍存在很大争议，应根据病情制定个别化

8、方案。membranous nephropathy related to hepatetis b virus in adults，结论：HBV流行地区成人乙型肝炎病毒相关膜性肾病过程不是良性的。不管怎么治疗，本病在近三分之一患者的林爽过程中进展缓慢。(N Engl J Med 1991；32433601457-63)，(1)糖皮质激素治疗、学者、一般剂量糖皮质激素、免疫和炎症反应抑制、尿蛋白减少、部分HBV-MN患者病情缓解。一般口服1毫克强的松/(kg d)，8周后无效，停药。如果有效的话，可以逐渐减肥，持续6个月以上。但是，在应用过程中，必须密切监视乙型肝炎病毒复制指标(HBsAg、HBV

9、-DNA、HBV-DNA聚合酶、高分辨率IgM型抗HBC)和肝功能。Lin等1991年的研究表明，HBV-GN患者的HBV-DNA在巨噬细胞、T细胞、B淋巴细胞内、未接受糖皮质激素治疗的HBV-GN患者中，12个月后HBV-DNA消失，接受糖皮质激素治疗的患者、蛋白尿间歇性出现，3年，上海市因此，目前大部分学者认为不能显着改善糖皮质激素蛋白尿，有加强病毒复制的危险，对HBV-MN要慎重使用糖皮质激素。(2)抗病毒治疗大量临床研究结果表明，HBV复制活动减弱，HBV移除，HBV-MN患者的蛋白尿减轻，肾功能改善。因此，有报道称，抗病毒治疗逐渐成为HBV-MN治疗的首选方法，应用1、干扰素，近10

10、多年来应用干扰素(interferon，IFN)治疗HBV-GN。Con-jeevaram等给15例HBV-GN患者IFN-2b(500万U/d)，治疗16周，随访1-7年，8名对治疗反应的患者HBeAg和HBV-DNAde继续模糊。7例没有反应的患者显示肾脏疾病的活动，1例进入维持性血液透析治疗。目前大部分学者认为，抑制IFN- HBV的活跃复制，减少HBV在肾小球中的沉积，缓解由此产生的免疫复合物引起的免疫损伤，对HBV-MN有良好的疗效。关于IFN-的剂量和用法，还没有统一的意见。一般来说，对20公斤以下的儿童，500万U，20公斤以上的儿童和成人，可以使用500万800万U，每周3次皮

11、下注射，治疗过程612个月。大剂量，长疗程是治疗疗效的关键，大剂量IFN除抗病毒作用外还有免疫调节作用。但是使用时其毒性副作用：初期可能出现感冒等病毒感染症状，少数会发生高烧，长期使用会导致严重的精神抑郁症、肝功能损伤、骨髓抑制等。减少普通剂量可以减少不良发病，成人耐受性往往比儿童差。2，拉米夫定，拉米夫定(lamivudine-LAM)是核苷类似物，常用于抑制HBV复制，治疗HBV-MN，取得良好效果。应注意，应用拉米夫定可以大大降低患者HBV-DNA水平，改善血清丙氨酸转移酶(ALT)正常化和肝组织学。但是随着治疗时间的延长，一些患者发生了HBV多聚酶基因变异，主要是酪氨酸-蛋氨酸-天文山

12、(YMDD)地区变异，产生了耐药性，限制了拉米夫定的器官应用。4 .恩特卡韦，恩特卡韦(entecavir，ETV)是新一代的抗HBV药物，作为萨普林核苷类似物，对HBV复制有强烈的抑制作用，是目前最强的抗病毒核苷类似物。与拉米夫定相比，有改善肝脏组织学、减少HBV-DNA的宽度、恢复ALT的效果更好、疗效稳定、复发率低的特点。昌等人对709例活动性慢性乙型肝炎患者进行了恩特卡韦娜拉米夫定治疗，24周内发现恩特卡韦组血清HBV-DNA0.7mEq/ml，HBeAg音旋转者为82%，拉米夫定为73%。恩特卡韦集团ALT正常上限1.5倍为76%，拉米夫定集团为58%。治疗中恩替卡韦组肝炎的急性恶化

13、比拉米夫定组罕见，多伴有血清HBV-DNA。Ching在活动性慢性乙型肝炎患者中应用核苷类似物，应用发现恩替卡韦基因耐药突变48周，在拉米夫定对失效的活动性慢性乙型肝炎患者应用恩替卡韦时，发现7%出现恩替卡韦基因型变异，1%出现耐药发生病毒水平上升的情况。3，腺泡韦酯，腺泡韦酯(adefovirdipivoxil，ADV)是核苷类似物，腺泡韦的前体，经口服后可迅速水解为阿德福韦，通过抑制HBV-DNA聚合酶活性和终止病毒DNA链的扩展，根据早期数据显示，拉米但是随着其使用范围的扩大和病例数的增加，发现耐药变异随着治疗时间的延长而增加，对拉米夫定耐药的应答率有限，HBeAg /-慢性乙型肝炎患者

14、中治疗不一致，出现耐药突变后也可能出现HBV-DNA斑点病、AT上升等。据文献记载，HBeAg阳性患者的1，2，3年内药发生率分别为0%，1.6%，3.1%。HBeAg语音患者的1、2、3年耐药发生率分别为0%、3.0%、5.9%-11%。，5，其他抗病毒治疗，IFN-，拉米夫定除用于HBV-MN治疗外，胸腺刺激素2毫克/(kgd)，1次/日，肌肉内注射6个月，获得了一定疗效，没有明显的不良反应。McMillan等体外实验研究也不建议在发现、HBV-MN患者中使用黄嘌呤、环磷酰胺等免疫抑制剂可以加强病毒复制。而且黄佐林，环磷酰胺会直接伤害肝脏，盲目使用渡边杏。对，麦考酚酯？麦科酚酯是一种新的免

15、疫抑制剂，可以抑制体内非竞争、可逆的次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(IMPTH)，从萨普林核苷酸(IMPTH)的一开始就切断合成途径。可以有选择地抑制t，B淋巴细胞的复制和增殖，减少抗体生成，用粘附分子使用的拉力抑制其表达。体外实验中抑制系膜细胞的增殖。近年来，研究结果表明，麦科酚酯通过去除逆转录病毒dGTP(三磷酸脱氧鸟苷)和GTP(三磷酸鸟苷)，阻止病毒RNA的形成，可以抑制HBV、丙型肝炎病毒(HCV)、单纯疱疹病毒、沙粒冰、EB病毒等多种病毒的复制。Cong等观察了感染HBV的人体肝细胞培养液中使用10ug/ml吗？麦科酚酯5天后无法检测HBV-DNA和mRNA，HBV-DNA和HBsAg的分泌

16、也明显减少。Ying等研究发现？麦科酚酯可以加强以头孢菌素为基础的核苷类似物治疗HBV感染的抗病毒活性。Maes等对12例慢性HBV感染的肾移植患者(HBsAg和HBV-DNA阳性)使用一年吗？麦考酚酯2g/d治疗，与糖皮质激素和环孢素一起使用，对HBV复制没有影响。我国学者孙琳琳等13例临床表现，经肾脏综合征、肾脏功能正常，经肾脏活检确认，已注射给HBV-GN患者。麦科酚酯联合拉米夫定(MMF初始剂量1.5g/d，空腹口服2次，6个月后1.0g/d，共12个月；口腔拉米夫定100mg/d，12个月；同时补充少量强的松0.5毫克/千克，隔日口服)治疗。11例完成了1年追踪观察，其中4例(肾病综合征完全消失，24小时尿蛋白量0.3g，血清白蛋白35g/L，肾功能正常)，5例(肾病综合征消失，24小时尿蛋白量0.3-3.5g，尿蛋白减少超过基础值的55例)据分析，牙齿治疗方法副作用少、轻，治疗中肝功能损伤和HBV-DNA举重不升高，肾功能下降只有1例，主要与牙齿患者的病理变化有关。研究表明HBV