眼科医生的糖皮质激素疗法进展、观念与误区

1、眼病的糖皮质激素疗法 进展、观念与误区,一、概述：皮质激素的历史,1855年Thomas Addison发现肾上腺 1934年Kendall分离出可的松 1936年普强公司推出第一个肾上腺皮质提取物 30年代晚期，普强公司分离出可的松 1957年：推出甲强龙，得到广泛使用,肾上腺皮质,皮质醇,醛固酮,代谢作用,抗炎作用,一价离子 平衡,葡糖代谢 特异作用,皮质醇及合成的类似物:糖皮质激素,吸收: Na+ 分泌: K+、H-,醛固酮及合成的类似物：盐皮质激素,分泌：21个碳原子的胆固醇衍生物皮质类固醇,免疫抑制 作用,所有医生均使用 滥用、误用普遍 争议性的药物。临床医生和病人对激素“又爱又恨”

2、 高疗效/风险比？,显著疗效,严重副作用 激素依赖性,爱恨交加,糖皮质激素,二、糖皮质激素分泌生理学,1、人体自然分泌节律,清晨分泌达高峰，后 渐降，午夜至最低,二、糖皮质激素分泌生理学,、分泌控制： 下丘脑垂体轴途径 通过促肾上腺皮质激素 （ACTH） 24h生物节律周期,三、糖皮质激素药代动学特性,常用糖皮质激素综合比较 皮质激素与蛋白结合的亲和力 常用糖皮质激素受体亲和力比较 糖皮质激素钠水潴留作用比较 对丘脑-垂体-肾上腺轴抑制作用比较 糖皮质激素对分泌节率的影响,、常用糖皮质激素比较,不同激素类药相对效价及等效剂量,短效,中效,长效,、皮质激素抗炎作用比较,激素 等效抗炎剂量 抗炎强

3、度 无氟激素 氢化可的松 20 1 强的松 5 4 强的松龙 5 4 甲泼尼龙 4 5 含氟激素 去炎松 4 5 地塞米松 0.75 25,*Data from PNU file,尽管地塞米松的抗炎作用比甲泼尼龙强5倍 ，对HPA 的抑制却是甲泼尼龙的10倍。,、皮质激素与蛋白结合的亲和力,GCS 转运蛋白 白蛋白 氢化可的松100 100 强的松 6 68 强的松龙 58 61 甲泼尼龙 100 地塞米松 100,只有游离的激素才是活性成分 。甲泼尼龙与短效激素相比，与血浆转运蛋白结合很少；与长效激素相比，其与血浆白蛋白结合很少。其血浆游离成分最多，即有效药物浓度是最高的。,4、皮质激素与受

4、体亲和力,GCS 氢化可的松 强的松 强的松龙 甲泼尼龙 去炎松 倍他米松 地塞米松,Baxter Rousseau, human fetal lung,受体亲和力 100 5 220 1,190 190 710 540,激素抗炎作用是通过激活细胞内的受体而实现。激素与受体亲和力越强就越容易发挥其抗炎作用。抗炎作用不仅要考虑其抗炎强度，也应参照其与受体亲和力的大小。地塞米松的抗炎作用是甲泼尼龙的5倍，但体内的作用强度并不一定就会强5倍。,5、糖皮质激素钠水潴留作用,盐皮质激素活性 2 2 1 0 0 0 0,潴钠 高血压 水肿 心衰 排钾 肌无力 代谢性碱中毒,GCS 氢化可的松 强的松 强的

5、松龙 甲泼尼龙 去炎松 地塞米松 倍他米松,*Data from PNU file,6、HPA (丘脑-垂体-肾上腺)轴的抑制,HPA抑制时间(天) 1.25-1.50 1.25-1.50 1.25-1.50 1.25-1.50 2.25 3.25 2.75,Data from PNU file,GCS 氢化可的松 强的松 强的松龙 甲泼尼龙 去炎松 倍他米松 地塞米松,HPA抑制强度 1 4 4 5 5 50 50,用等效抗炎作用剂量的激素，地塞米松对HPA 的抑制作用大大超过其抗炎作用，易造成肾上腺萎缩的危险。临床抗炎应首选甲泼尼龙。,7、糖皮质激素对分泌节率的影响,短效激素（可的松、氢化

6、可的松等）,对HPA轴的危害较轻，抗炎效力弱，作用时间短,不适宜于治疗慢性的自身免疫性疾病，适宜激素替代疗法。,中效激素对HPA轴有中度抑制 用药须顺应激素自身分泌的生理曲线特征：半夜12点钟是激素水平的低谷，早上8点钟是激素水平的高峰 如外源性激素破坏了半夜的生理性低谷，就不会产生次晨8点钟的峰值,中效激素（强的松、强的松龙、甲强龙）,中效激素甲泼尼龙（美卓乐）,*G. Delespesse, Corticotherapy,血浆17-羟类固醇ug/100ml,正常分泌,外源激素使用后,20 15 10 5 0,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8

7、AM,day,night,24 Hour DayON period,24 Hour DayOFF period,HPA轴有中度抑制,用药须顺应激素自身分泌的生理曲线,早晨 8点中给予单剂甲泼尼龙 ，对自身分泌的皮质类固醇当天只有轻微抑制,中效激素的误用,夜间睡前口服一剂中效激素是错误的 长期每日三次口服中效激素，会严重扰乱自身激素分泌的规律，损害HPA轴。,长效激素地塞米松,*G. Delespesse, Corticotherapy,20 15 10 5 0,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour perio

8、d,24 Hour period,抗炎力强，时间长，对HPA轴的危害较严重,不宜长期用药。,外源性激素破坏了激素生理曲线,生物 36 - 54 h,早晨8点单剂给药，其对体内自身类固醇的分泌不仅在当天就产生强烈抑制，且持续48小时以上。这使得地塞米松在长期使用时会导致肾上腺的萎缩。产生撤药危险和疾病的反跳。,抗炎效力强，作用时间长，但对下HPA（丘脑-垂体-肾上腺）轴的危害较严重，早晨8点单剂给药，其对体内血浆17羟类固醇的分泌不仅在当天就产生强烈抑制，同时这种抑制作用持续48小时以上。这使得地塞米松在长期使用时会导致肾上腺的萎缩。 增加症状改善后撤药的危险和疾病的反跳,长效激素 地塞米松,长

9、效激素 地塞米松,不宜长疗程用药，只可作为临时性用药。 治疗慢性的自身免疫性疾病，如白塞氏病等，不宜应用地塞米松，应选中效类激素。,四、糖皮质激素药理作用,、消炎作用 、抗过敏与免疫抑制 、抗毒素作用 、抑制纤维母细胞，抗纤维化 、新生血管抑制,五、糖皮质激素应用的一般原则,1、糖皮质激素疗法 替代疗法：肾上腺功能不全时 遏抑疗法：自身免疫性疾病 抗炎疗法：优先选用强抗炎，但对下HPA轴的危害较轻化合物，如甲泼尼龙（甲强龙），氢化可的松和可的松抗炎作用弱。 抗水肿疗法： 抗VEGF疗法：,2、激素疗法决策程序,合理性,3、影响决策的因素 糖皮质激素的选择 给药途径 糖皮质激素的剂量 治疗时限

10、每天给药时间 使用的频度,药物与剂型 的选择,药物剂量,药物疗程,日用药次数,视病情和病程而定,给药途径,关于眼病的激素给药途径选择,免疫性眼病：优选全身给药 眼局部炎症：优选眼局部给药 眼部物理化学性炎症：优选眼局部给药 黄斑水肿：优选玻璃体内给药 眼病：大多以局部给药为主,4、激素使用基本准则,短期治疗 炎症加重时 治疗时限(10天)：可以突然停药，不需减撤药 最佳使用剂量1mg/kg/d (强的松) 1日一次晨服 如果并发感染：可同时结合抗菌/病毒治疗,4、激素使用的基本原则,长期治疗（遏抑疗法） 选用生物半衰期短的 选择能1天1次使用的 选择可以转换成ADT疗法的 剂量递减原则：10%

11、/10天,5、糖皮质激素减药量原则,出现减药/停药困难时，加用激素助减剂（免疫抑制剂），而不是盲目增加激素。 对自身免疫病，激素主要是控制活动性病变，不能从根本上控制疾病，要及时选用适当的免疫抑制剂。,6、激素治疗的禁忌症,绝对 既往对激素有严重过敏反应史 全身性霉菌感染,相对 糖尿病 不能控制的高血压 结核 银屑病 精神病史,7、糖皮质激素的不良反应,副作用原因有三个： 长期大量用药 选用种类和剂型不当 不适当的停药方式。,药源性肾上腺皮质功能亢进,向心性肥胖：满月脸、水牛背 痤疮、多毛、乏力、低血钾 水肿、高血压、糖尿病等。 一般停药后可以自行消失。,医源性肾上腺皮质功能不全,长期大剂量外源性糖皮质激素，抑制了ACTH分泌，使内源性糖皮质激素分泌减少。 连续使用强的松（2030mg/d）2周以上，可致HPA轴反应迟钝，如果突然停药，则可能出现撤药反应（恶心、呕吐、低血糖、低血钠血氯、高血钾、心律不齐、低血压等）。 预防方法：逐渐撤药或给与一定量的ACTH。,诱发和加重感染（细菌/病毒） 诱发和加重溃疡 骨质疏松与自发性骨折 无菌性骨坏死 对儿童生长发育和生殖功能的影响 白内障/青光眼 动脉硬化 行为与精神异常,短疗程激素：5天，则选用抗炎作用较强的药物和给药方法，如每日3次口服强的松或静脉注射地塞米松，不