血栓性微血管病的诊治

1、血栓性微血管病的诊治，血栓性微血管病(Thrombotic microangiopathy，TMA )定义了以微血管性溶血性贫血、血小板减少为主要症状的一组临床综合征。 以内皮损伤为发病中心环节，以血管内皮下间隙的扩大和血小板性血栓形成为主要病理变化。 范围溶血性尿毒症综合征(Hemolytic Uremic Syndrome，HUS ) :微血管病溶血性贫血、血小板减少和肾功能不全三征。 主要见于婴儿和孩子。 血栓性血小板减少性紫癜(thromboticthrombotytopenicpurpura，TTP ) :伴有HUS三联征、NS症状和发热，主要见于成人。 产后特发性急性肾功能衰竭恶性

2、高血压、HUS病因、感染：大肠杆菌、志贺氏痢疾杆菌、肺炎链球菌、假单胞菌、伤寒杆菌、柯萨奇病毒、生态病毒、HIV等感染。 VTEC (Verotoxin-producing E.Coli )菌株的血清型： O26、O111、O113、O121、O145和O157、O157:H7最容易引起严重的出血性结肠炎。 遗传： HUS部分患者有家族性，多为常染色体隐性遗传，偶有显性遗传病例报道，家族性HUS预后不良，死亡率高。 药物：口服CsA、FK506、丝裂霉素、长春新碱、糖苷、红霉素、避孕药，基督徒、奎宁、OKT3及放射线照射。 继发性：继发于SLE、PSS、SS、链球菌感染后肾小球肾炎、MPGN。

3、 部分肿瘤、妊娠、实体脏器(肾、心脏及肝脏)及骨髓移植后仍出现HUS。 特发性：病因不明，可复发病变，也有补体不足的病例。 HUS分型、HUS广义上为典型的D HUS (与拉肚子相关的HUS )和非典型的D HUS (与非拉肚子相关的HUS) D HUS :常与VTEC感染有关，多见于儿童，有急性胃肠炎前驱症状，有血性拉肚子。 患者发病急剧，表现为急性溶血性贫血、血小板减少和急性肾功能衰竭、肾脏损害重于神经系统病变。 D-HUS又称特发性HUS :各年龄均可发病，患者隐病，无前驱症状，无拉肚子前驱症状，预后差。 按病因可将HUS分为感染后HUS、遗传性HUS、药物及治疗相关性HUS、继发性HU

4、S及特发性HUS。 病因分类法在临床上很常用。 HUS流行病学，D HUS :高发年龄组为6个月至4岁，儿童HUS的90%为D HUS。 英国一项调查显示，发病率为1/105，多见于春秋两季，可呈现流行性发病。 此病与饮用加热不够的肉制品、污染水果、蔬菜、牛奶制品及污染水有关。 D-HUS :发生于各年龄组，无散发性、拉肚子，发生率为5-10%。 典型的D HUS、D HUS发病机制、VTEC (如O157:H7)菌株感染及Stx细胞毒作用内毒素与细胞因子参与内皮细胞损伤血小板激活、内皮损伤与HUS vWF因子异常、VTEC菌株感染及Stx细胞毒作用、VTEC (如： )的Stx Stx是包含

5、一个a亚基和多个b亚基的a亚基，具有生物活性的b亚基可与细胞表面特异性糖脂受体Gb3结合的Gb3受体表达于人肾皮质、髓质和肾小管上皮，特别是由于肾小管内皮细胞表面的Gb3受体数多，所以肾小管内皮细胞受到Stx的侵袭Stx通过Gb3受体介导的细胞摄取作用进入内皮细胞，a亚基抑制蛋白质合成，使靶细胞死亡。内毒素和细胞因子参与内皮细胞的损伤，细菌内毒素(LPS) HUS患者常并存内毒素血症，LPS具有Stx的细胞毒作用LPS自身损伤内皮细胞的作用LPS刺激内皮细胞粘附分子，增强粒细胞等炎症细胞对内皮细胞的吸附作用。 引起血管内皮损伤的细胞因子Stx在TNF及il1的协同下增强中性粒细胞对内皮细胞(特

6、别是肾小球毛细血管内皮细胞)的粘附作用，增加中性粒细胞的活化、数量，释放弹性蛋白酶、NO等加剧内皮损伤。 在血小板活化、内皮损伤和HUS、内皮细胞在维持血管内凝血纤溶状态平衡中起重要作用的生理条件下内皮细胞膜和血小板带负电荷，当两者相互排斥内皮细胞合成分泌抗凝物质如PGI2、vWF等内皮损伤时，PGI2抑制血小板聚集， 减少血栓形成HUS患者血液中PGI2含量，减弱PGI2对血小板的抑制作用，有利于血小板聚集和血栓形成，vWF因子异常，vWF是f的载体蛋白，如果由内皮细胞产生，具有通过血小板附着在血管壁的功能，则vWF不能进入血循环， 存在于内皮细胞的Weiber-Palade小体内内皮细胞损

7、伤后，vWF释放到外周血的vWF与血小板上的受体结合，激活血小板，促进微血管内血栓的形成，D HUS发病机制，TMA溶血机制， 机械破坏：红血球是纤维蛋白和血小板在血管内形成的闭塞物中通过的血小板减少反映血管内血小板凝集增强，血栓红血球破坏增加证据：在血液涂膜中发现红血球破裂、头盔细胞或细胞碎片的红血球脆性的增加：脂质过氧化物酶的增加和抗氧化活动的减少，红血球受到氧化作用而溶解临床表现、消化系统、早期表现为出血性结肠炎，症状呈腹痛、呕吐、拉肚子、大便呈黏液或血性，类似溃疡性结肠炎或胃肠炎。 症状持续12周，经过短暂的无症状期，其后出现典型的HUS三联消化系统表现，有时与阑尾炎、肠套叠等外科急腹

8、症鉴别的患者肝大，血清转氨酶、淀粉酶、脂肪酶和血糖水平可升高。 急性肾功能衰竭是本病的显着表现，半数病例因少尿型急性肾功能衰竭水钠潴留引起水肿、心力衰竭、高血压尿检查有1-2g/天蛋白尿(偶有肾病综合征)镜下血尿、管型尿，偶有肉眼血尿，重度溶血有血红蛋白尿溶血， 肾小球滤过率下降及代谢性酸中毒多数患者所需的肾脏主要病变部位为肾小球毛细血管前缀和肾小动脉光学镜下肾小球病变呈局部分布，毛细血管内皮细胞肿胀，内皮细胞下间隙扩大，毛细血管壁增厚，管腔狭窄，可形成微血栓。 可见中性粒细胞，偶见新月体形成和坏死表现肾小动脉，引起内膜下细胞浸润、血管腔内血栓形成和管腔闭塞甚至局部或广泛肾内质坏死的部分病例为

9、急性肾小管坏死和小管间质病变的表达免疫荧光纤维蛋白，IgM，C3为肾小球毛细血管袢、系膜， 内皮下及血管壁沉积电镜下可见内皮细胞肿胀、脱落、内皮细胞下隙颗粒状电子致密物沉积，血液系统、急性期可见溶血性贫血和血小板减少。 血红蛋白短期下降至810g/dl，但引起5g/dl血小板聚集、活化、半衰期缩短及破坏增加，引起外周血血小板修订数减少(通常为30109100109/L )，未成熟血小板增加。血小板功能检查见血小板聚集功能下降毛细血管病变和过氧化物损伤，外周血中红细胞断片、棘细胞等异形红细胞网状红细胞，与LDH不结合的胆红素增加，coomb试验阴性急性期白细胞升高凝血功能检查如凝血酶时间和部分凝

10、血激酶时间通常有正常、神经系统， 多数患者有神经系统症状的约1/3患者出现神经系统功能异常，如局灶或全身性癫痫发作的少数患者出现轻微偏瘫、张力性体位、酸痛和昏睡等这些症状Stx、低钠血症、低钙血症、尿毒症脑病和恶性高血压有关部分患者尸检发现脑水肿和微血栓形成循环和呼吸系统，有些患者发生循环系统病变，如心肌炎、心源性休克、与微血栓形成有关的部分患者有成人呼吸窘迫综合征、诊断和鉴别诊断，临床上具有急性微血管性溶血性贫血、血小板减少和急性肾功能衰竭三大特征，拉肚子前驱症状可诊断典型的D HUS HUS和TTP。 在多方面HUS和TTP具有一个疾病谱连续性表现的CsA相关性和家族性病例同时有HUS和T

11、TP的表现，根据临床表现TTP主要见于成人，发病隐蔽、前驱症状极少，神经系统损害的发生率和严重程度突出于肾病变实验室检查： TTP患者为异常的VTP HUS患者的血浆通过降低vWF裂解蛋白酶活性、治疗、ARF处理可纠正水电解质平衡、低钠、低磷、高钾血症及代谢性酸中毒，明显的尿毒症症状或无尿患者必须及早进行透析或血液滤过治疗输血血小板。 血红蛋白低于6g/dl时，可以输送新鲜红细胞控制高血压，高分解代谢者需要给予适当的营养来支持胃肠的休息，抗生素不能改善与Stx相关的HUS，有些药物(如磺胺钾)增加Stx的释放严重的缺血性肠病和肠穿孔有时需要外科手术治疗抗凝、纤溶药、抗血小板制剂、免疫球蛋白、新

12、鲜冰冻血浆和血浆置换，没有确切的疗效，目前仍以支持和透析疗法为主。 D HUS预后、典型D HUS预后明显优于成人HUS，多数患者在23周内完全恢复，复发病例极少。 欧洲长期随访资料显示，该病急性期死亡率为9%，完全缓解率为64%，留有慢性肾功能功能衰竭者为4%，留有终末期肾病者为9%。 临床上，以下指标提示预后差：肾脏病理损害严重者(如广泛皮质坏死型HUS )； 拉肚子时间长、程度重、无尿期长的发病早期中性粒细胞有明显上调的严重神经系统损害，不典型dhus、不典型dhus病因不明，发病无季节倾向，各年龄可发病患者发病隐匿，无拉肚子前驱症状，有病变进行性发展，部分患者有肾病综合征和重度高血压有

13、些患者病变反复发作，预后差。 不典型D HUS患者的死亡率、复发率及终末期肾病的发生率均明显高于D HUS。 此型肾组织学表现为肾小球缺血、塌陷、肾小动脉内膜增厚、管腔及肾小球内血栓栓塞。 非典型的D-HUS需要特殊的治疗，除早期透析外，还可以尝试血浆疗法。 非对照研究发现，儿童及成人患者采用血浆注射和血浆置换疗法可改善肾功能功能不全，降低终末期肾功能不全发生的危险。 不要对肺炎链球菌感染HUS应用血浆疗法。其他类型的HUS，肺炎链球菌产生HUS，肺炎链球菌产生神经氨酸酶，该酶暴露红细胞、血小板和肾小球内皮细胞表面的T-F抗原，该抗原与血清中的IgM抗体反应，引起血球凝集、肾小球损伤和广泛的微

14、血链形成，引发HUS的临床上肺炎中毒症状外， Coombs无网状红血球增加治疗可以使用抗生素，注射清洗红血球，禁止血浆疗法，由于成人血浆含有抗T-F抗原的IgM抗体，注射后使血小板凝集和溶血加重，这种病预后较差。 显性遗传成人多见隐性遗传，包括家族性HUS、常染色体显性和隐性遗传，累及儿童，家族性HUS的发病隐蔽较多，发病机制不清楚，临床表现类似非典型dhus，部分病例需要TTP类似诊断和明确的家族史，目前尚无特异的治疗方法移植与CsA相关性HUS，肾移植患者可发生HUS，部分为复发性，部分移植肾新发HUS的临床表现类似于dhus。 部分病例与术后服用CsA或FK506有关，CsA可增加血小板

15、聚集、血栓素a2的发生，高浓度CsA水平与血栓调节素和vWF水平有关。 妊娠相关性HUS、妊娠期HUS先兆子痫多，除HUS三联征外，有肝脏疲劳和凝血异常，出现弥漫性血管内凝血，产后出现HUS，神经系统异常，重度肾功能衰竭和重症高血压患者产后HUS预后差，死亡率多达50%。 化疗药物相关性HUS，如丝裂霉素可诱发HUS，发生率为2%3% HUS与用药量密切相关，用药量小于30mg/m2时HUS丝裂霉素联合博莱霉素或顺铂为HUS 初步研究蛋白a免疫吸附治疗有效，与HIV感染有关的HIV感染可合并HUS和TTP文献报告的发病率呈上升趋势，男性同性恋和静脉吸毒者HUS多为HIV感染的首发症状，患者多器

16、官目前缺乏特异性治疗，预后极差诱因临床上特发性、继发性及家族性TTP TTP的发病率低于HUS，国外资料修订为1/百万患者中女性略多，成人病情易反复发作，无季节性倾向，无流行性发病报告，是血栓性血小板减少性紫癜的病因学分类。 特发性TTP慢性反复发作型(由先天性或获得性的vWF开裂蛋白酶缺乏引起)急性非复发型(由于体内存在vWF开裂蛋白酶IgG型自身抗体)继发性TTP继发性SLE继发进行性系统性硬化症继发肿瘤是HIV感染药物相关性(该克隆、奎宁等)家族由于发病机制的慢性反复发作的TTP患者的血浆缺乏vWF裂解蛋白酶，vWF被蛋白酶水解为小分子片段慢性反复发作型患者产生、存活或工作异常，血浆存在异常的vWF大分子多聚体vWF大分子多聚体和血小板膜表面的vWF受体具有更高的结合能力，在剪切力下急性非复发型TTP患者的血浆中存在vWF裂解蛋白酶自身抗体(IgG )，它中和或抑制vWF裂解蛋白酶的活性，引起发病、发病机制，而继发型TTP患者是否有免疫性疾病、肿瘤化疗、感染、药物过敏、中毒等原因， 损伤血管内皮细胞的血浆中的酶可分解过剩的vWF大分子聚合物，或产生抗vWF裂解蛋白酶自身抗体，降低酶的活性，促进循环中的血小板形