2支气管哮喘(7版)123

1、支气管哮喘,延边大学医院内科教研室,（Bronchial Asthma）,讲授目的和要求,掌握支气管哮喘定义 临床表现 分型 诊断; 掌握支气管哮喘各种治疗药物的作用机制; 熟悉支气管哮喘发作期治疗; 熟悉支气管哮喘病因 病情分度; 了解支气管哮喘的发病机制。,一、定义: 由多种细胞（嗜酸性粒细胞、肥大细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等）参与的气道慢性炎症性疾病。 本质: 气道高反应性, 出现可逆性气流受限,概 述,概 述,特点： 发作性带哮鸣音呼气性呼吸困难 持续时间短 数分钟数天 可逆性 可自行或经治疗缓解 易复发 病程延长气道重构 不可逆狭窄 并发慢阻肺 合理的治疗非常重要-全球哮喘防治倡

2、议（GINA),全世界1.6亿患者； 各国患病率1-13%不等，我国1-4%； 儿童患病率轻壮年,老年人哮喘增加趋势； 发达国家发展中国家，城市农村； 40%患者有家族史 。,流 行 病 学,病因和发病机制,一、病因: (一)遗传 患者亲属患病率高； 亲缘关系越近患病率越高； 患者病情越重亲属患病率越高。 相关基因尚未完全明确。,（二）环境： 激发因素 : 吸入物：尘满、花粉、真菌 、动物毛屑； 感染：细菌、病毒、原虫、寄生虫； 食物：鱼、虾、蟹、蛋类、牛奶； 药物：心得安、阿司匹林； 其它：气候变化、运动。,病因和发病机制,二.发病机制 (一)免疫-炎症机制： 1.变态反应 变应原机体B 淋

3、巴细胞合成特异性IgE， 吸附在肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面IgE受体。 变应原再次进体内，结合在细胞表面的IgE交联，该细胞合成释放多种活性介质。 结果：支气管收缩，分泌增加，血管通透性增加，炎症细胞浸润。,病因和发病机制,速发性哮喘反应(IAR): 几乎接触变应原同时发生 15-30分钟高峰 2小时后逐渐恢复正常 迟发性哮喘反应(LAR): 接触抗原数小时-10小时后发作(约6小时) 持续时间长 可达数天 症状重 肺功能损害严重持久,病因和发病机制,病因和发病机制,2. 活化的Th2细胞分泌的细胞因子 激活大量炎症c（肥大 巨嗜 嗜酸性 嗜中性 淋巴） 在气道浸润 聚集 分泌炎性递质:50多

4、种炎症介质和25多种细胞因子 （白三烯 前列腺素 血栓素 血小板活化因子 ECF-A 、NCF-A 、组织胺等） 结果：微小血管渗漏 支气管黏膜水肿 腺体分泌增加 -通气障碍 气道高反应性,病因和发病机制,3.细胞因子 环境刺激-气道上皮细胞 分泌内皮素-1、基质金属蛋白质（MMP） 活化各种生长因子（转移生长因子-B ） 成纤维细胞 平滑肌细胞增殖-气道重构 4.血管内皮 气道上皮细胞产生黏附因子 白细胞与血管内皮细胞的黏附 白细胞由血管内转移至炎症部位-加重气道炎症 哮喘炎症反应-由多种炎症细胞 炎症介子 细胞因子参与的相互作用结果,病因和发病机制,(二)神经机制 哮喘发病重要环节 支气管

5、受自主神经支配 B肾上腺素能N功能低 胆碱能N亢进 a-肾上腺能N反应性增加 NANC舒张支气管神经介子（VIP NO） 收缩支气管神经介子（P物质 神经激肽） 平衡失调支气管平滑肌收缩,病因和发病机制,1.刺激交感神经或给予肾上腺类 兴奋肥大细胞肾上腺能受体 腺苷环化酶活性 ATP-CAMP 阻止生物活性物质的释放支气管扩张 2. 刺激迷走神经或给予乙酰胆硷 兴奋肥大细胞胆碱能受体 增加鸟苷环化酶的活性 GTP -cGMP 加速生物活性物质的释放哮喘发作 CAMP/cGMP比值下降支气管收缩 cAMP/cGMP比值上升支气管扩张,病因和发病机制,(三)气道高反应性(airway hyperr

6、esponsive AHR ) 气道对各种刺激出现过强或过早收缩反应 气道受到变应原或其它刺激后 多种炎症细胞 炎症介子 细胞因子参与 气道上皮损伤 上皮内神经末梢裸露 -气道高反应性,病因和发病机制,注意: 常有家族倾向 受遗传影响 哮喘共同特征 出现AHR并非都是支气管哮喘 吸烟 上感 慢阻肺可出现AHR,早期: 可逆性，无明显病理改变 疾病发展: 肺气肿，细支气管内粘液栓 镜下:气道上皮下各种炎性细胞浸润,气道黏膜水肿， 血管通透性增加, 支气管平滑肌痉挛,杯状细胞增殖 反复发作: 肌层肥厚，气道上皮下纤维化, 气道重构,病 理,一、症状： 发作性带哮鸣音呼气性呼吸困难，或发作性 胸闷、

7、咳嗽； 可在数分钟内发作，持续时间短，数分钟至 数小时 数天； 用支气管舒张药或自行缓解，易反复； 夜间 凌晨发作加重哮喘特征之一。 咳嗽变异性哮喘-慢性干性咳嗽为主。,临 床 表 现,二、体检： 广泛哮鸣音，呼气延长； 胸部过度充气； 严重哮喘-啸鸣音不明显 寂静胸（silence chest)。,临 床 表 现,三、分类 (一)外源性哮喘： 幼青少年多见，春秋多见，过敏原接触史； 过敏先兆，发病快，间歇发作，发作前无痰。 (二)内源性哮喘： 非过敏原引起，主要是感染性哮喘，冬季多发； 成年多见，逐渐出现，持续时间较长。 (三)混合性哮喘 症状不典型，无明显缓解季节。,临 床 表 现,一、痰

8、液检查:嗜酸性粒细胞 黏液栓 透明哮喘珠 二、呼吸功能检查: 1.通气功能检测：阻塞性通气功能障碍。,实验室和其他检查,实验室和其他检查,FEV1下降 FEV1/FVC%下降 最大呼气中期流速下降 MMER 25%、50%肺活量时最大呼气流量下降 MEF25% MEF50% 呼气流速峰值（PEF）下降 肺活量下降 残气量增加 缓解期可恢复到一定程度,实验室和其他检查,2.支气管激发试验（BPT): 测定气道反应性 常用激发剂-乙酰甲胆碱 组胺 吸入激发剂后-通气功能下降 气道阻力增加 激发剂量范围内-FEV1下降20% (阳性) 剂量反应试验：FEV1下降20%药物累计量 做定量判断,实验室和

9、其他检查,3.支气管舒张试验（bronchial dilation test BDT) 测定气流受限可逆性 常用吸入药-沙丁胺醇 特布他林 FEV1增加15% 绝对值增加200毫升 (阳性) 4.PEF及变异率测定：气道通气功能 哮喘通气功能-时间节律变化 常夜间或凌晨发作或加重 PEF变异率20% (阳性),实验室和其他检查,三. 血气分析 发作时：缺氧代酸 轻中度：通气过度 呼碱 重症： 二氧化碳增高呼酸 四. 放射线 发作期: 过度充气 缓解期: 无明显异常 慢性发作 感染： 肺纹理增多 炎性阴影 并发症-肺不张 气胸,实验室和其他检查,五. 特异变应原检测： 病因诊断 避免致病因素 1

10、.体外检测 特异性抗体较正常高2-6倍 2.在体试验 皮肤变应原测试：避免变应原 脱敏治疗 吸入变应原测试：验证变应原吸入引起哮喘,一、诊断标准： 1.反复发作性喘息、呼吸困难、胸闷或咳嗽， 多与接触变应原、冷空气、物理化学剌激、 病毒感染、运动等有关； 2.可闻哮鸣音,以呼气相为主的哮鸣音,呼气相延长； 3.上述症状可经治疗或自行缓解；,诊 断,4.除外其他疾病所引起的喘息、胸闷和咳嗽。 5.症状不典型者(如无明显喘息和体征)至少 应有下列三项中的一项阳性 支气管激发试验或运动试验阳性； 支气管舒张试验阳性； 呼气流量峰值日内变异率或昼夜波动20. 符合14条或4、5条者，可诊断。,诊 断,

11、二、分期及病情严重程度分级 (一)分期 ： 急性发作期：突然发生或加剧，轻重不一； 非急性发作期(慢性持续期) 。 长时间内仍有不同频度或不同程度症状； (二)病情严重程度分级: 急性发作期严重程度分级； 慢性持续期严重程度分级。,诊 断,哮喘慢性持续期严重度分级,治疗前的临床表现,症状,夜间症状,PEF,STEP 4 重度持续,STEP 3 中度持续,STEP 2 轻度持续,STEP 1 间歇发作,连续有症状 限制日常活动,每天需用2-激动剂发作时影响活动,1 次/周 1次/天,频繁,1 次/周,2 次/月,2 次/月,30%,60% - 30%,80% 预计值 变异率 20-30%, 80

12、% 预计值 变异率 20%,全球哮喘防治创议(GINA 2003年),1 次/周,临床特征 控制 部分控制 未控制 (满足以下所有情况) (任何1周出现 以下1种表现),非急性发作期哮喘控制水平的分级,日间症状 活动受限 夜间症状/鳖醒 缓解药治疗需求 肺功能 急性发作,无(或2次/周) 无 无 无(或2次/周) 正常 无,2次/周 任何1次 任何1次 2次/周 1次/年,任何1周 出现部分 控制表现 3项 任何1周 出现1次,一、心源性哮喘： 心血管病史，左心衰竭体征； 血性泡沫痰，双肺湿性罗音，放射线示肺淤血。 注意：难鉴别先用氨茶碱，不宜用吗啡或肾上腺素。 二、喘息性慢支： 多见于中老年

13、人，慢性咳痰为主 并发喘； 两肺干湿罗音，弥散功能障碍。,鉴 别 诊 断,三、支气管肺癌： 缺诱发因素，刺激性咳嗽，支气管扩张疗效不明显； 痰中癌细胞检查，纤支镜检查，胸片，CT可鉴别。 四、变态反应性肺浸润: 肺嗜酸性粒细胞浸润，外源性过敏性肺泡炎。 致病原-寄生虫、原虫、花粉、药品、粉尘； 症状体征轻-无力、发热、咳嗽； 放射线-多发性，淡薄斑片状,可自行消失或再现。,鉴 别 诊 断,气胸、纵膈气肿、肺不张； 慢支、肺气肿、支气管扩张、肺纤维化。,并 发 症,尚无特殊的治疗方法, 长期规范化治疗可使哮喘症状得到控制, 一、脱离变应原： 去除各种诱发因素，避免特异性非特异性刺激。,治 疗,二

14、.药物治疗 (一)缓解哮喘发作(支气管舒张药) 1.B2肾上腺素受体激动剂 机理：激发腺苷环化酶 ATP-cAMP 支气管平滑肌松弛 稳定肥大细胞膜,治 疗,治 疗,选用B2 受体兴奋剂 减轻B1受体兴奋作用 短效: 沙丁胺醇 特布他林 作用时间短 约为4-6小时 长效:福莫特罗 丙卡特罗 沙美特罗 作用时间长 10-12小时 用于夜间哮喘,治 疗,副作用： 头痛 头昏 心悸 手指颤动 久用出现耐药性 停药1-2周敏感性恢复 主张不单独使用,与激素合用,治 疗,用法： 吸入法-局部浓度高 作用迅速 全身副作用少 沙丁胺醇 特布他林 200ug 三次/日 口服法 -特布他林 沙丁胺醇2-2.5m

15、g 日三次 15-30分起效 维持4-6小时 缓释型和控制型维持时间较长 静脉用药-严重哮喘 其他疗效无效 沙丁胺醇0.5mg 2-4ug /每分,2. 抗胆碱药： 机制： 减少cGMP浓度 生物活性物质释放减少； 阻断节后迷走神经，降低迷走神经兴奋性。 副作用： 口干，痰液不易咳出，尿潴留，瞳孔散大。 雾化吸入可减少副作用。 常用药；短效-异丙托溴铵，长效-噻托溴胺,治 疗,扩张支气管作用比2受体激动剂弱 起效慢 长用不易产生耐药 老年人疗效好,治 疗,治 疗,3.茶碱类 机理： 抑制磷酸二酯酶 cAMP浓度增高 刺激肾上腺 分泌肾上腺素 增强呼吸肌收缩 增强气道纤毛清楚功能 抗炎,治 疗,

16、副作用： 胃肠道症状 恶心 呕吐 心血管症状 心动过数 心率失常 血压下降 神经系统 兴奋 失眠 振颤 抽搐 安全有效浓度：6-15ug/ml 大于25ug/ml出现毒性反应,治 疗,用法： 口服-6-10mg/kg/日 控释型茶碱200-600mg/日 静脉注射-重 危重患者 首次4-6 mg/kg 缓慢注射 大于10分钟 维持剂量 0.8-1mg /kg /小时 日不超1g 注意： 影响血药浓度因素 肝 肾 心功能不全慎用 最好检测氨茶碱血药浓度,治 疗,(二)控制或预防哮喘发作：抗炎药 1. 糖皮质激素：最有效抗炎药物 哮喘本质气道炎症 气道反应性增加 机制： 抑制炎症细胞活化及细胞因子

17、 炎症介质生成 增强B2 受体反应性 刺激腺苷环化酶 ATPcAMP 抑制磷酸二酯酶 cAMP分解减少,给药途径-吸入 口服 静脉应用 1.吸入: 药物直接作用于呼吸道，所需剂量较少 ; 局部抗炎作用强 , 全身性不良反应较少 ; 常用药倍录米松 布地奈得 丙酸氟替卡松 ; 根据病情增大吸入剂量，吸入一周以上有效.,治 疗,常用吸入型糖皮质激素剂量高低与互换关系,治 疗,2.口服给药： 病情较重的哮喘; 吸入大剂量激素治疗无效的患者; 一般使用半衰期较短(如泼尼松 甲泼尼龙); 症状缓解后逐渐减量 停药.,3.静脉用药： 严重急性哮喘发作 大剂量琥珀酸氢化可的松（4001500mgd） 或甲泼

18、尼龙（80500mgd）; 无糖激素依赖倾向, 可在短期（35天）内停药, 有激素依赖倾向应延长天数; 控制哮喘症状后改为口服给药，逐步减少激素用量,治 疗,(二)LT调节剂：抗炎作用 半胱氨酰白三烯受体拮抗剂 孟鲁司特(montelukast) 10mg 1次/日 扎鲁司特（zafirlukast)，20mg 2次/日。 可减轻哮喘症状、改善肺功能、减少哮喘恶化 作用不如吸入型糖皮激素,不能取代糖皮激素 可减少激素的剂量，提高激素疗效,治 疗,治 疗,(三)色苷酸钠： 抑制肥大细胞，炎症细胞释放介质; 预防速发或迟发变态反应。 (四)其他： 酮体芬，新一代组胺H1受体拮抗剂.。,治 疗,(三

19、) 急性发作期 目的: 尽快缓解气道阻塞，纠正低氧； 预防恶化，再次发作。 1.轻度: 吸入糖皮质激素（200-500ug/日BDP） 出现症状-吸入短效B2受体激动剂 效果不佳-加口服B2受体激动剂或茶碱 或加用吸入抗胆碱药,治 疗,2.中度 ： 吸入糖皮质激素（500-1000ug/日BDP） 吸入B2受体激动剂(或联合抗胆碱药吸入) 或口服长效B2受体激动剂 白三烯拮抗剂 无效-可雾吸B2受体激动剂 (或联合抗胆碱药) 或口服糖皮质激素(60mmHg,治 疗,糖皮质激素: 大剂量氢化可的松 或甲基强地松龙 或地米 好转减量或改口服 静脉滴注氨茶碱 雾吸B2受体激动剂(或联合抗胆碱药) 口

20、服 控制感染 纠正酸硷平衡电解质紊乱 痰液粘稠 形成痰栓-补掖2500-3000ml/日 不能缓解 可用压力支持通气,四、哮喘非急性发作期的长期治疗: 急性期后慢性炎症仍存在。 (一)间歇至轻度持续: 吸入或口服B2受体激动剂； 小剂量口服茶碱 ； 吸入小剂量糖皮质激素500ug。 (二)中度持续 : 吸入或口服B2 受体激动剂； 口服茶碱 + 白三烯拮抗剂，抗胆碱药； 每天定量吸入糖皮质激素， 500-1000ug。,治 疗,(三)重度持续： 吸入或口服B2受体激动剂 ； 口服茶碱加用白三烯拮抗剂、抗胆碱药； 每天吸入糖皮质激素 1000ug； 仍有症状，需规律口服强的松，尽可能维持 小于1

21、0mg/日。 原则:个体化，最小剂量，最简单联合，副作用最小，达到最佳控制，每3-6个月行一次评估， 调整方案。,治 疗,五、免疫治疗： 特异性 脱敏疗法； 非特异性。,治 疗,2.所谓混合性哮喘是指： A.支气管哮喘与心原性哮喘同时存在 B.哮喘持续状态 C.哮喘合并感染 D.过敏性哮喘与心原性哮喘同时存在 E.同时对两种过敏源产生反应,3.引起支气管哮喘发作、释放生物活性物质的细胞是 A.浆细胞 B.肥大细胞 C.柱状上皮细胞 D.肺泡细胞 E.吞噬细胞,4.支气管哮喘发作，下列哪项是错误的 A.磷酸二酯酶活性增加 B.腺苷酸环化酶被激活 C.鸟苷酸环化酶被激活 D.cAMP/cGMP比值

22、减少 E.B-肾上腺能受体功能低下,6.对外原性支气管哮喘，下列哪项不正确 A.常有家族及个人过敏史 B.季节性明显 C.缓解期肺哮鸣音消失 D.发作期间血清lgE水平降低 E.多在少年、儿童时发病,9.支气管哮喘应用拟肾上腺素类药物的目的，在于取得何种主要药物效应 A.a B.B C.a、B D.B2 E.B1、B2,11.支气管哮喘患者，交感神经B2受体功能低下可导致 A.细胞内环磷酸腺苷cAMP水平升高 B.细胞内环磷酸腺苷cAMP水平下降 C.细胞内环磷酸鸟苷cGMP水平升高 D.细胞内环磷酸鸟苷cGMP水平下降 E.磷酸二酯酶增多,12.哮喘持续状态是指严重哮喘发作至少持续时间在 A

23、.6小时以上 B.12小时以上 C.24小时以上 D.48小时以上 E.72小时,13.支气管哮喘急性发作期动脉血气变化为 A.PaO2下降，PaCO2升高 B. PaO2正常， PaCO2升高 C. PaO2下降， PaCO2正常或下降 D. PaO2升高， PaCO2降低或正常 E. PaO2正常， PaCO2降低,14.下列哪项不能引起哮喘发作 A.cAMP水平上升 B.cGMP水平上升 C.B2受体功能低下 D.a受体兴奋 E.cAMP水平下降,15.支气管哮喘持续状态时，每日氨茶碱静脉滴注的剂量不宜超过 A.3.5g B.1.5g C.2g D.2.5g E.3g,16.有关支气管哮

24、喘的概念，下列哪项是错误的 A.反复发作的带有啸鸣音的呼气性呼吸困难 B.发病与过敏、植物神经功能紊乱及肾上腺素 能受体功能低下等因素有关 C.迷走神经兴奋使肥大细胞内的环磷酸腺苷cAMP含量增多，加速生物活性物质的释放，哮喘发作 D.哮喘发作时有可逆性的功能残气量增加，肺活量、时间肺活量降低等肺功能的改变 E.哮喘发作时常有低氧血症，但一般无高碳酸血症,18.支气管哮喘与变态反应性肺浸润不同点主要为 A.有过敏原接触史 B.血中嗜酸粒细胞增多 C.喘息 D.致敏原 E.胸部放射线表现,20.用糖皮质激素治疗顽固性哮喘病人的机理中哪项是错误的 A.提高B2受体对拟肾上腺素类药物的反应性 B.抑制a受体，抑制生物活性物质的释放 C.消炎、消肿、稀释痰液 D.抑制免疫，减少抗体形成 E.刺激磷酸二酯酶，提高c