从PKPD谈舒普深的给药方案.ppt

1、从PK/PD谈舒普深的给药方案,宁波大学医学院附属医院 金海英,一、背景介绍,CHINET耐药监测革兰阴性菌菌种分布（2013）,药代动力（PK）学参数,生物利用度(F) 峰浓度(Cmax，Cpeak) 达峰时间(Tmax 或Tpeak) 表观分布容积(Vd) 半衰期(T12) 清除率(CL) 消除速率常数(Ke) 血药浓度时间曲线下面积(AUC),药效学(PD)参数,体 外： 1.MIC/MBC 2.杀菌曲线 3.联合药敏试验 4.PAE,PA SME,PALE 体 内： 1.ED50（动物） 2.人体有效（率） 体内外综合：血清杀菌滴度,PK/PD综合参数,药代动力学与药效学关系图,二、给

2、药频次计算方法,时间,Cmax,MIC,TMIC：时间依赖型,血药浓度简单示意图,浓度,同样的AUC下，如果MIC比较大呢？,MIC,TMIC：血药浓度超过MIC的维持时间 TMIC%：血药浓度超过MIC的时间与给药间隔时间的比值,TMIC,给药间隔,MIC90,时间,浓度,时间,MIC,浓度,TMIC,Time Above MIC Predicts -lactam Efficacy,Bacteriostatic and bactericidal activity of -lactams depend on duration of time that free drug levels exce

3、ed MIC1 Carbapenems have shortest % time MIC requirement compared to penicillins and cephalosporins1,1. Drusano GL. Nat Rev Microbiol. 2004;2:289-300.,*3 log reduction in colony-forming units.,MIC = minimum inhibitory concentration,头孢类：TMIC 3540%起效 TMIC 6070%保证有效细菌清除,每天有24h X 60%=14.4，需要至少维持14h,头孢哌酮

4、/舒巴坦对产ESBLs菌株MIC分布,PK/PD参数模拟（头孢哌酮2g）,MIC90（64ug/ml),MIC（8ug/ml),MIC（32ug/ml）,不同的浓度直线和药时曲线交叉，MIC=8时，维持时间约为7h,14.47=2次。结合前面一张幻灯，每天至少给药2次，才能抑制50%。,肠杆菌科头孢哌酮的折点 (MIC g/ml),纸片法： S：21 I：16-20 R:15 微量肉汤法：S：16 I：32 R:64,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,头孢哌酮/舒巴坦对产ESBLs菌株MIC分布,柱状图如果累计相加,60%产ESBLs的肠杆菌科被抑制，MIC需要到16,2014年1.112.31舒

5、普深对鲍曼不动耐药率（纸片法）,21mm(相当于16ug/l)，柱状图如果累计相加，累积抑菌率70%,PK/PD参数模拟（头孢哌酮2g不同肾功能下的药时曲线）,TMICs 60%以上,MIC（8ug/ml),MIC（32ug/ml),16ug/ml,不到6小时,由此得出： MIC=16时，维持时间约为5-6h,14.45=3次。 每天至少给药3次，才能抑制60%。 如果抑制80-90%呢？,用PK/PD参数确定细菌对药物敏感限,1. 涉及的参数：单次静脉给药某剂量时的Cmax ，T1/2 ， Time over MIC =40% 2. 涉及的公式：一级动力学过程有公式： A=A0（1/2）n

6、3. 计算结果：q8h 给药比q12h给药的敏感限低 对于时间依赖的抗菌药，适当增加给药次数或缩短给药间隔（如果可能的话），有时可使处于中介的细菌变为敏感,23,药效学/药动学（PK/PD）原则 头孢哌酮-舒巴坦PK/PD参数,头孢哌酮-舒巴坦不同给药间隔下疗效比较,TMIC90(%),舒普深推荐剂量3g Q8h，细菌清除率在中介时也可保证疗效,舒普深推荐剂量3g Q6h，细菌 清除率在耐药时也可取得疗效,二、给药剂量的计算,FDA最新版（2015年3月）头孢哌酮说明书,FDA头孢哌酮说明书,舒普深国内说明书,格兰阴性目标菌群：非产酶,6小时后，血清浓度大约8ug/ml,霍普金斯抗菌指南（20

7、15-2016）,氨苄西林舒巴坦（0.5/0.25），3.0 q4h 相当于舒巴坦6g每日,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,CRAB治疗-含舒巴坦制剂,对不动杆菌具有固有的抗菌活性. 根据体外药敏实验结果选择用药. 降低感染死亡率. 国外报道对于严重感染者,舒巴坦的推荐剂量为6g/d,甚至在12g/d时仍有较好的安全性,但在治疗效果上与9g/d组并无统计学差异.,Clin Microbiol Rev 2008: 21: 538-582. Lancet Infect Dis 2008: 8: 751-762. Scand J Infect Dis 2007: 39: 38-43.,FASS RJ, et al. Antimicrobial agents and chemotherapy 1990; 34(11): 2256-2259.,舒巴坦对不动杆菌有内源性抗菌活性,按照舒巴坦计算MIC分布,醋酸钙不动杆菌对头孢菌素的通透性比铜绿假单胞菌低2-7倍； 碳青霉烯类、头孢菌素类抗生素在其外膜脂质中的扩散速率仅为大肠埃希菌的1-3； 鲍曼不动杆菌极可能有类似的特性,细胞膜天然的低通透性,结论,覆盖ESBLs：头孢哌酮/舒巴坦至少2.0q8h，最好2.0q6h 非发酵菌：头孢哌酮/舒巴坦敏感性高