基因毒性杂质培训.ppt

1、基因毒性杂质培训,2019.01.15,哪些化合物是基因毒性杂质,欧盟发布的警示结构Development of structure alerts for the in vivo micronucleus assay in rodents。 或进入The Carcinogenic Potency Database (CPDB)， 里面有1547 种致癌物质的列表，结构式，CAS 号，作用部位， TTC 值等一系列信息。 Ashby 等人总结出来18 种警示结构的模型，并将这些结构特征整合到一个“超级致癌物”虚拟分子结构中,哪些化合物是基因毒性杂质警示结构,我们产品杂质中涉及的警示结构,D-（+

2、）-樟脑磺酸乙酯 （硫酸莨菪碱）：,硫酸二甲酯（盐酸格拉司琼起始原料1-甲基吲唑-3-羧酸，硫酸莨菪碱起始原料苯乙酸甲酯）：,三氟甲磺酸乙酯 （醋酸阿比特龙）:,对甲苯磺酸季戊酯（布洛芬）：,例子,甲磺酸异丙酯（甲磺酸伊马替尼）：,最早提到基因毒杂质的缺陷信,硫酸莨菪碱中可能含有的基因毒性杂质,硫酸莨菪碱台湾官方缺陷信1/3（2017.3）,硫酸莨菪碱丹麦官方缺陷信 （2017.12）,硫酸莨菪碱台湾官方缺陷信3/3（2019.1）,硫酸莨菪碱的合成路线,硫酸莨菪碱中具有结构警示的杂质,D-（+）-樟脑磺酸酯的产生,D-（+）-樟脑磺酸,+ 乙醇,D-（+）-樟脑磺酸乙酯,硫酸莨菪碱起始原料托

3、品醇中可能含有的基因毒性杂质,硫酸莨菪碱起始原料苯乙酸甲酯中可能含有的基因毒性杂质,可能生成硫酸二甲酯！,硫酸阿托品中可能含有的基因毒性杂质,硫酸阿托品台湾缺陷信1/1（2017.1）,硫酸阿托品起始原料的合成路线,硫酸阿托品的合成路线,甲溴后马托品中可能含有的基因毒性杂质,甲溴后马托品台湾缺陷信1/2（2015.3）,甲溴后马托品台湾缺陷信2/2（2015.7）,甲溴后马托品美国FDA缺陷信 3/3（2016.4）,甲溴后马托品起始原料扁桃酸的合成路线,甲溴后马托品起始原料托品醇的合成路线,见前述！,甲溴后马托品的合成路线,除溴甲烷外，还有试剂乙酰氯、二氯亚砜 及中间体乙酰扁桃酰氯含有警示结

4、构！,溴甲烷限度计算,The Carcinogenic Potency Database (CPDB)致癌物数据库公布的1547种致癌物质中有溴甲烷：,醋酸阿比特龙中可能含有的基因毒性杂质,醋酸阿比特龙加拿大缺陷信1/1（2018.5）,Continued!,醋酸阿比特龙起始原料合成工艺,3-吡啶硼酸合成工艺：,醋酸阿比特龙合成工艺,三氟甲磺酸酐与乙醇反应生成三氟甲磺酸乙酯！,Mesityl oxide is a by-product which is originated from the aldol condensation of acetone to give diacetone alc

5、ohol 丙酮缩合成二丙酮醇，二丙酮醇脱水生成异亚丙基丙酮 （2ppm)：,甲磺酸伊马替尼中可能含有的基因毒性杂质,甲磺酸伊马替尼起始原料合成工艺,伊马酸：,伊马胺：,甲磺酸伊马替尼合成工艺,米力农中可能含有的基因毒性杂质,米力农起始原料合成工艺,米力农起始原料有4-甲基吡啶、乙酰氯、原甲酸三乙酯以及氰乙酰胺，目前没有这几个起始原料的合成工艺。,米力农合成工艺,-不饱和酮，属于迈克尔加成反应受体,氟马西尼中可能含有的基因毒性杂质,氟马西尼起始原料5-氟靛红合成工艺,结构警示：水合氯醛与4-氟苯胺,氟马西尼起始原料肌氨酸合成工艺,氯乙酸与甲胺和氢氧化钠反应生成肌氨酸钠，肌氨酸钠酸化生成肌氨酸：,

6、氟马西尼起始原料异氰乙酸乙酯合成工艺,甘氨酸乙酯盐酸盐,氟马西尼合成工艺,氟马西尼中N,N-二甲苯胺基因毒性,盐酸格拉司琼中可能含有的基因毒性杂质,Granisetron起始原料1-甲基吲唑-3-羧酸 中可能含有的基因毒性杂质,Granisetron起始原料氮杂壬胺可能含有的基因毒性杂质,盐酸格拉司琼中可能含有的基因毒性杂质,盐酸格拉司琼欧洲药品质量管理局(EDQM)缺陷信,磷酸氟达拉滨中可能含有的基因毒性杂质,Fludarabine起始原料合成工艺,磷酸氟达拉滨合成工艺,氯苄,氯苄的毒性资料,The Carcinogenic Potency Database (CPDB)致癌物数据库公布的1

7、547种致癌物质中有氯苄：,托拉塞米中可能含有的基因毒性杂质,托拉塞米起始原料合成工艺,1. 4-羟基吡啶：,2. 间甲苯胺：,3. 异氰酸异丙酯：,RNH2+ COCl2 RN=C=O + 2 HCl (R =alkyl,aryl),COCl2(光气)很容易水解：COCl2+H2O=2HCl+CO2,异丙胺：,托拉塞米的合成路线,托拉塞米中具有警示结构的杂质,处理过程中用到了乙醇，可能发生酯化反应生成硫酸乙酯！,文献中提到的基因毒性杂质,杂质的毒性,布洛芬中可能含有的基因毒性杂质,布洛芬起始原料合成路线,1. 异丁基苯：,2. 氯丙酰氯：,布洛芬起始原料中具有结构警示的杂质,1. 异丁基苯：,2. 氯丙酰氯：,布洛芬合成路线,布洛芬中具有结构警示的杂质,3-氯-2,2-二甲基-1-丙醇,布洛芬中基因毒性杂质的讨论,苯：溶剂石油醚可能含有苯,对甲苯磺酸季戊酯（布洛芬）：,2-氯丙酸,3-氯-2,2-二甲基-1-丙醇,1，3-二氯-2,2-二甲基丙烷,右旋布洛芬中可能含有的基因毒性杂质,右