新药药代动力学研究-审评中心培训.ppt

1、王海学 复旦大学药理学博士，美国加州大学旧金山分校细胞与分子药理学博士后。 目前在国家食品药品监督管理局药品审评中心负责新药非临床技术评价工作，包括药效学、药动学、安全性和早期临床试验的评价，其中主要以抗肿瘤药物为主。学习和研究工作主要为新药临床药理学、药代动力学、药物代谢酶的遗传多态性、体内外代谢机制研究，定量药理学等领域。先后在国内外期刊中发表论文40多篇。 目前任中国临床药理学、中国临床药学杂志编委，任中国毒理学学会理事，中国药学会药物安全性评价研究专业委员会委员，秘书。,关于新药药代动力学研究,王海学 国家食品药品监督管理局 药品审评中心,新药研发与药代动力学研究,药物研发的主要内容(

2、非临床) 药效 Efficacy/ Pharmacodynamics 安全 Safety / Toxicology 药物代谢动力学 Pharmcokinetics,PK研究已成为新药研发的重要工具和评价信息（FDA观点）,药动学主要研究药物在机体内的吸收（A）、分布（D）、代谢（M）和排泄（E）过程。药动学是新药临床前研究的重要内容，也是临床前药物被淘汰的主要原因。据国外资料报道，在临床前阶段因药动学及相关原因被淘汰的药物占到被淘汰药物总量的18%，药动学成为紧随在安全性之后的导致药物在临床前被淘汰的重要原因。,建立药物暴露效应关系 建立与药动学相关的早期筛选标准和方法 加强对于临床试验剂量的

3、定量预测,暴露量 (Cmax或 AUC),效能,药效反应,毒性反应,目标效应 (eg ED90),可接受的毒性 (eg NOAEL),安全范围,新药药代研究的时间安排,R关注非线性动力学的风险评估,图 .化合物D在不同种属动物中的代谢差异和酶转化差异。（化合物D为抗肿瘤前体药物，在体内可转化生成具有抗肿瘤活性的代谢物）,TK显示应关注代谢物毒性和相关动物种属,TK显示蓄积性和性别差异,Male Rats,Study Days,0,30,AUC (ng*hr/mL),0,2000,4000,6000,8000,10000,12000,14000,6 mg/kg,20 mg/kg,60 mg/kg

4、,Female Rats,Study Days,0,30,AUC (ng*hr/mL),0,2000,4000,6000,8000,10000,12000,14000,16000,18000,20000,6 mg/kg,20 mg/kg,60 mg/kg,TK显示化合物代谢物因半衰期长而产生蓄积性,ng/mL Plasma,5,3,7,9,11,15,Day,800,400,600,1000,1200,1400,200,1800,1600,0,图. 化合物B不同剂量给药方法的血浆药物水平。（化合物B为脂溶性，它的PK 半衰期较长）,TK显示不同给药方案的毒性反应不同,图 . 化合物C在不同给药

5、程序的血样药物水平。（化合物C为是创新的，其半衰期较短）,TK支持合理的给药间隔、给药方案,图 . 蛋白类化合物A的血浆药物浓度与抗体产生情况。（重组的人源蛋白质在猴体试验中易产生抗体）,体内被灭活，暴露量降低，解释为何无毒性反应,TK支持临床I期剂量选择,图. DMDC在猴和人体的PKTK关系，支持I期临床起始剂量选择,其他价值： 可帮助药物早期开发决策 帮助开发中和上市后剂型和给药途径改变的风险评价 为后续毒理试验设计提供重要参考（如致癌性试验的高剂量设计）,应比较现有的和拟定改变的给药途径下母体化合物和或其相关代谢物的全身暴露（AUC和max） 。如果新途径导致AUC和或max的增加或代

6、谢途径的改变，则应考虑继续进行动物毒理学和动力学研究以保证安全性。如果推荐的新途径与现有途径相比，进入体内的药物无显著增加或改变，则附加的非临床毒性研究可侧重于局部毒性实验。 应根据受试物在拟给药途径下的药代动力学性质，必须确定改变临床给药途径是否会明显缩小安全范围。,改变给药途径的TK研究考虑,XXXX由晶型IV改变为晶型XLI，进行了晶型XLI的犬药代动力学研究， 犬药动学参数如下：,a AG晶型XII和IV均为口饲beagle犬（一天2次）,药物理化性质对PK的影响,存在问题和挑战,方法学要求：如放射同位素标记方法、特殊制剂的游离型药物测定 给药制剂对药代、临床试验的影响 代谢转化及其途

7、径、代谢酶 生物利用度研究,小鼠灌胃给予10 mg/kgXXXX游离碱及八种不同盐后的药代动力学参数,SD大鼠灌胃给予150 mg/kgXXXX游离碱不同晶型后的药代动力学参数,药代/毒代研究结果 药代与药效、毒性关联 药物相互作用研究 特殊制剂的特定动物组织分布研究 代谢复杂时的研究要求 物料平衡问题 药物代谢产物的安全性 动物代谢对人体的预测,几个发补问题 请证明本品在水溶液中是以何种活性形式存在 补充进行本品与原活性成分体内组织分布对比研究，建议采用荷瘤小鼠进行 重新评估动物模型选择的合理性及其支持依据 本品在体内广泛代谢，可能有活性的代谢产物，但并没有进行定量分析，物料平衡研究信息缺乏较多 鉴于本品