药物对心血管系统的毒性作用ppt课件

1、第九章 药物对心血管系统的毒性作用,心血管系统的组成,第一节、概述,心肌细胞的结构,心肌细胞是心脏的基本组成单位。 与骨骼肌相比，有更多的线粒体。,心肌易受影响的两个机制： 1、能量的利用： 2、细胞内钙离子的移动：,心肌细胞的特点,自律性 兴奋性 传导性 收缩性,第二节、毒性作用,（一）、动脉粥样硬化 （二）、心肌炎 （三）、心包炎 （四）、心肌病 （五）、对核酸合成的影响 （六）、心跳骤停 （七）、心律失常,（八）、心肌缺血与心肌梗死 （九）、心瓣膜损害 （十）、心绞痛 （十一）、血管病变 （十二）、高血压症 （十三）、低血压症 （十四）、尖端扭转性室性 心动过速,心肌毒性作用 心肌炎 心

2、包炎 心肌病 对核酸合成的影响 心跳骤停 心瓣膜损害 心肌缺血与心肌梗死 心绞痛,血管毒性作用 动脉粥样硬化 血管病变 高血压症 低血压症,心律失常 心律失常 尖端扭转性室性心动过速,二、毒性作用分类,（一）心肌炎 心肌炎（myocarditis）：是由各种原因引起的心肌局限性或弥漫性炎症。主要包括病毒、细菌、寄生虫、免疫反应性心肌炎。,药物可引起变态反应性心肌炎，如磺胺、青霉素、四环素、链霉素、金霉素、保泰松、消炎痛、抗抑郁药（阿密曲替林）及抗癫痫药（苯妥英钠）等。 病变主要累及左心室、室间隔、常为间质性心肌炎，使心肌细胞坏死、淋巴细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞的浸润。,药物引起中毒性心肌炎，如

3、可卡因、环磷酰胺、儿茶酚胺、茶碱、巴比妥类如苯巴比妥、苯丙胺类如摇头丸等。 中毒性心肌炎与过敏性心肌炎不同，有药物剂量依赖性。,（二）心包炎 药物性狼疮时，可有心包炎局部表现。 任何能引起心肌炎的药物也能引起心包炎。 青霉素过敏。 甲基麦角胺和普拉洛尔（心得宁）：心包纤维化,心肌病是指伴有心肌功能障碍的心肌疾病。 啤酒性心肌病 钴：啤酒的发泡稳定剂 严重的致死性心肌病 机制：1、干扰三羧酸循环 2、钙在线粒体内的蓄积,钴为人体必需的微量元素之一。 构成维生素B12的成分之一。,（三）心肌病,（四）对核酸合成的干扰 抗肿瘤药：阿霉素、柔红霉素、多柔比星、环磷酰胺、5氟尿嘧啶。 临床表现：心 衰

4、柔红霉素：对心脏有直接毒性,心跳骤停是指心脏射血功能的突然终止。 原发性：直接或间接作用于心脏的药物如奎尼丁、洋地黄、依米丁、巴比妥类、氯喹、普鲁卡因酰氨、麻醉剂、安眠药、氨茶碱等，中毒后都能引起不同程度的心肌损害，严重时心跳骤停。 继发性：青霉素的过敏性休克等。 其他：高血压和低血压等,（五）心跳骤停,（六）心瓣膜损害 1、甲基麦角胺：5-HT拮抗药、用于偏头痛的治疗。不良反应：心内膜纤维化、心肌梗死、心瓣膜损害。每日药量和每周总药量有限制。 2、芬氟拉明、芬特明：食欲抑制剂。可致二尖瓣、主动脉瓣、三尖瓣疾病。 病人出现二尖瓣拉长、增厚、变白和发亮。,（七）心绞痛、心肌缺血与心肌梗死 心绞痛

5、是冠状动脉供血不足、心肌暂时缺血和缺氧所引起的症状，是冠心病的主要临床表现。 其诱发因素颇多。 药物包括治疗心绞痛的药物，由于自身的药理作用或应用不当（剂量过大或骤然停药）也可引起心绞痛。,导致心绞痛的药物： 1.硝酸甘油 是治疗和预防心绞痛的首选药物。 用量过大：加剧心绞痛。 长期或大量使用，骤然减量或停药可诱发心绞痛、急性心肌梗死和猝死。,2.钙拮抗剂,作用机制：Ca2+内流阻滞剂； 降低血压，增加冠状动脉血供，抑制心肌收缩、降低心肌耗氧量； 长期应用可使细胞内钙耗竭，突然停药可使钙进入细胞内增加，引起冠状动脉及全身血管痉挛。,药物：潘生丁、心可定、罂粟碱、氨茶碱、维拉帕米； 扩张小血管，

6、血流再分配，有扩冠和降压的作用； 正常小动脉扩张较缺血区小动脉明显，能诱发或加重心绞痛。,3.血管扩张药,小剂量：抑制血小板环氧酶减少血小板中血栓素A2(TXA2）的生成影响血小板的聚集及抗血栓形成抗凝作用。 50-100mg/日 大剂量：抑制血管壁中PG合成酶减少前列环素(PGI2）促进血栓形成抗凝作用。 4g/日,4.乙酰水杨酸（ASA、阿司匹林）,药物：肼苯达嗪、哌唑嗪、二氮嗪 作用：,反射性引起交感神经兴奋性增强,降低冠状动脉灌注压,心肌缺氧,诱发或加重心绞痛,5.抗高血压药,冠状动脉含有大量的a肾上腺素受体，兴奋此类受体的药物能引起冠状动脉收缩，而诱发或加重心绞痛 例：可卡因 苯丙胺

7、 多巴胺,6.拟交感胺药,代表药：普萘洛尔； 作用：b受体阻滞药；,7. b受体阻滞药,增强心肌收缩力,兴奋副交感神经,冠状动脉收缩,诱发心绞痛,8. 洋地黄类,9. 雌激素,雌激素,冠状动脉平滑肌张力增强,增加凝血因子的活性，促进血液凝固,诱发心绞痛,（口服避孕药）,吲哚美辛: 非选择性环氧酶抑制药，抗炎解热药 作用比阿斯匹林强，但不良反应多。 可引起心绞痛和心肌梗死。,脑垂体后叶素：,长春新碱：,二甲麦角新碱：,吩噻嗪：,10. 其他,（八）心律失常 心律失常（cardiac arrhythmias）：心脏激动的频率和节律、激动传导的顺序或速度发生异常，引起不正常的心脏节律。,心脏特殊传导

8、系统,心律失常分类 （1）窦房结心律失常： 窦性心动过速、窦性心动过缓、窦性停博、窦性心律不齐、窦房阻滞。 （2）异位心律： 房性期前收缩、房性心动过速、心房扑动、 心房颤动； 室性期前收缩、室性心动过速、心室扑动、心室颤动； 传导阻滞。,关于药物致心律失常,凡有电生理作用的药物，如抗心律失常药、洋地黄毒甙、抗胆碱酯酶药及抗精神病药均可致心律失常。 药物致心律失常一般即指其诱发或加重室性心律失常、严重者可引起尖端扭转性室性心动过速（TdP）及阿斯综合征（ASS）而猝死。 药物致心律失常是许多药源性猝死事故的重要原因。,（1）目前临床应用的四类抗心律失常药都有致心律失常病例。,1. 抗心律失常药

9、致心律失常,诱发心律失常的药物,表9-1 抗心律失常药分类,（2）抗心律失常药致心律失常的危险性 抗心律失常作用与致心律失常作用成正比：如氟卡胺。 心律失常危险性越大，致心律失常的发生率越高。 左心室功能越差，致心律失常的发生率越高。,（3）药物及其所致心律失常的类型 缓慢性心律失常： QT间期延长： 室性心律失常：,（4）原 因 一般与抗心律失常药使局部传导减慢、不应期和复极时间延长有关。 还与下列因素有关： 药物选择不当； 剂量过大； 个体差异；变态反应；联合用药不当；电解质失衡（低血钾、低血镁、高血钙）。,2、洋地黄类致心律失常 洋地黄类药物中毒时，约80-90可出现心律失常，表现多样性

10、。 中毒的特征：室性颤动伴室性期前收缩成对出现时。 中毒致死的原因多为心室纤颤。, 洋地黄类药物中毒绝大多数发生在正常用量范围内，由其促发因素所致。 促发因素，如低血钾（心电图大U波）、低血镁、高血钙、甲状腺功能减退及药物相互作用的不良影响等。 立即停药并根据具体病情补钾、补镁和选用对症的抗心律失常药治疗。,3、抗胆碱酯酶药致心律失常 如新斯的明、吡斯的明等过量中毒时。乙酰胆碱酯酶抑制，乙酰胆碱蓄积。 可引起窦性心动过缓、窦房传导阻滞、窦性静止、交界性心律和房室传导阻滞等。 多见于同时联合应用洋地黄类、钙拮抗剂或b受体阻滞剂的患者；和急性心梗或缺血、颈动脉综合征、窦房综合征即传导系统炎症的患者

11、。,4、抗精神病药致心律失常 吩噻嗪类、苯二氮卓类及三环类抗抑郁药对心脏有奎尼丁样作用。 QT和PR间期延长。 表现为多种类型的心律失常，特别是QT间期延长可致尖端扭转性室性心动过速而至猝死。 应用注意：合并心脏功能不全的精神病患者易致室性心律失常或猝死。,（九）动脉粥样硬化 动脉粥样硬化：是一组动脉的硬化性疾病。主要指主动脉粥样硬化、冠状动脉粥样硬化、脑动脉粥样硬化、肾动脉粥样硬化、四肢动脉粥样硬化。 如二硫化碳可引起全身动脉粥样硬化，主要是由于脂质代谢紊乱，是血液中胆固醇浓度升高。,（十）血管病变 1.麦角碱： 2.口服避孕药： 3.心得静和心得平： 4.氯丙嗪： 5.其他：,（十一）高血

12、压症 1.拟交感胺药 肾上腺素、去甲肾上腺素和去氧肾上 腺素等血管收缩药，静滴可纠正低血压症；但用量和滴速不当又可导致高血压症。 2.类固醇 如皮质激素、避孕药和生胃酮等,3.降血压药 甲基多巴、胍乙定、异喹胍和苄胍等降压药，静注产生降压作用前血压会暂时升高。 4.-受体阻滞剂,（十二）低血压症, 治疗心血管疾病的药物是临床最常见的致低血压的药物，其次是中枢神经和周围神经抑制药。急剧降低血容量和引起过敏反应的药物也可导致低血压。,1、血管扩张药 硝酸甘油：剂量过大或对该药敏感性高者； 亚硝酸异戊酯： 硝普纳： 其他：硝苯地平、异三梨酯,2、中枢神经和周围神经抑制药 氯丙嗪静滴： 可乐定：体位性

13、低血压 3、其他 维拉帕米：抑制心肌收缩力,第三节 心血管毒性发生机制,一、药物/毒物影响离子平衡和离子通道,参与动作电位不同时相的主要的离子电流 任何影响心血管系统Na+,K+,Ca2+离子转运和心肌细胞膜内外离子浓度梯度的外源性化学物，都可引起心血管的损伤和毒性反应。,二、氧化应激,氧化应激与动脉粥样硬化：自由基（FR）引发脂质过氧化，形成脂质过氧化物（LPO），LPO直接损伤内皮细胞，导致内皮细胞的退行性变化和通透性改变，而LPO的产物丙二醛(MDA)极易修饰低密度脂蛋白(LDL)，形成的MDA-LDL复合物能被单核巨噬细胞受体所识别，内饮后形成泡沫细胞。,三、细胞器功能异常,心肌线粒体

14、的损伤：心脏不停地舒缩, 其大部分能量来自于线粒体, 所以线粒体是心肌细胞非常重要的细胞器之一。线粒体对生理和病理性刺激都很敏感, 是细胞中最容易出现变化的细胞器之一。 各种微生物毒素，毒物，射线以及渗透压的改变都能引起线粒体功能的异常。,四、细胞凋亡与肿胀死亡,心肌细胞凋亡的外部诱发因素 1中性粒细胞浸润 2巨噬细胞活化 3非炎症细胞激活 4氧化应激增强 5细胞因子与黏附分子大量表达 6细胞内钙超载 7细胞内酸中毒 8一氧化氮与细胞凋亡,五、冠状动脉循环功能不全,90%由冠状动脉粥样硬化性心脏病引起；10%由非冠状动脉粥样硬化的其它病变所致。 冠心病的病因：动脉粥样硬化斑破坏，血栓形成；冠状动脉痉挛。,六、缺血-再灌注损伤,无复流现象 钙超载 白细胞的作用 高能磷酸化合物的缺乏 自由基