我国对原料药的质量控制要点ppt课件.ppt

1、我国对原料药的质量控制要点,中国药品生物制品检定所,1,1结构确证 2含量限度 3性状 4物理常数 5鉴别 6检查 7含量测定法 8含量测定用标准物质的建立,2,1.结构确证 乙酰螺旋霉素,4“Acetylspiramycin Ac H-F3 单乙酰螺旋霉素B 4“Acetylspiramycin Pr H-F4 单乙酰螺旋霉素C,3,4,5,R1 R2 Fraction 4“Acetylspiramycin H H-F2 4“Acetylspiramycin Ac H-F3 单乙酰螺旋霉素B 4“Acetylspiramycin Pr H-F4 单乙酰螺旋霉素C 3“, 4“Diacetyl

2、spiramycin Ac Ac-F6 双乙酰螺旋霉素B 3“, 4“Diacetylspiramycin Pr Ac-F7 双乙酰螺旋霉素C,6,他唑巴坦(Tazobactam )结构式,7,干燥失重和水分测定,8,他唑巴坦(Tazobactam ),H2O 2,TGA、DSC 均不能解释此现象，通过单晶X射线衍射确证为含 H2O,9,2.含量限度,抗感染药物以有效成分计算 盐酸环丙沙星 结构式,10,11,复合型原料 注射用阿莫西林钠克拉维酸钾原料(5 : 1) 每1mg含阿莫西林和克拉维酸分别不少于660g和132 g 注射用氨苄西林钠舒巴坦钠原料(2 : 1) 每1mg含氨苄西林和舒巴

3、坦分别不少于563g和280 g 注射用阿奇霉素原料，也应有纯度控制。,12,3.性状,颜色 头孢氨苄原料：白色、类白色粉末， 头孢氨苄 致密粉 (Compact powder) 白色至微黄色粉末和颗粒 头孢哌酮，白色、类白色结晶性粉末,13,4.物理常数,物理常数是检定药品质量的重要指标，应根据该药品的特性或检定工作的需要，选载有关的物理常数，依次（相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度、折光率、粘度、酸值、皂化值、羟值、碘值、吸收系数）,14,(1) 熔点，一般高于200 都不订入。 (2) 比旋度 是反映手性化合物特性及其纯度的主要指标，可用以区别药品、检查纯度或测定制剂的含量；因此，凡具有

4、光学异构体的药品，在其性状项下的物理常数中，应尽可能对其比旋度作出明确规定。,15,5鉴别,常用红外光谱法(IR) 发现氨苄西林钠有两种不同IR图谱系因结晶工艺不同引起 一为溶媒结晶法，另一种为冷冻干燥法 故药典标准规定都加醋酸转变为氨苄西林酸进行IR鉴别 色谱法：TLC相同 Rf值 HPLC相同保留时间(Rt) 盐类则要测定金属离子或酸根,16,6检查,（1）酸碱度 （2）溶液的澄清度和颜色 （3）干燥失重或水分 （4）晶型 （5）有关物质 （6）残留有机溶媒 （7）微量毒性杂质,17,pH值限度的修订,克拉维酸钾/二氧化硅（1：1） 克拉维酸钾/微晶纤维素（1：1） pH值： 企业标准：

5、pH 5.0-8.5 原复核标准：pH 5.5-8.0 最终标准： pH 5.0-8.0,（1）酸碱度,18,复核标准限度确定的依据： USP24中克拉维酸钾pH控制范围为pH 5.5-8.0。 企业要求重新确定pH范围的理由： USP24中微晶纤维素的pH控制范围为pH 5.0-7.0；二氧化硅的pH控制范围为pH 3.5-5.5；当他们与克拉维酸钾1：1混合后，混合物的pH下限将降低。,19,验证： 二氧化硅的水悬浮液的初始pH为4.1，微晶纤维素为6.1；混悬液先用盐酸调pH至2，然后用氢氧化钠溶液滴定。结果可见，微晶纤维素的滴定曲线与水基本一致，而二氧化硅表现出较强的缓冲能力。,20,

6、pH为6.44的克拉维酸钾溶液，加入等量的pH为4.1的二氧化硅后，pH降低为5.01。 根据全年20批产品的统计数据，建议将pH限度确定为5.0-8.0。,21,22,23,24,（2）溶液的澄清度与颜色,利用物质在特定溶剂中的溶解性能，及其溶液对可见光波的吸收情况，可作为药品的纯度检查之一，以控制微量不溶性杂质和呈色的物质。 头孢唑林钠 头孢呋辛钠 头孢曲松钠,25,（3）干燥失重和水分,干燥失重系指按照中国药典附录方法，在规定的条件下，测定药品中所含能被驱去的挥发性物质，既包括水，也包括其他挥发性物质；水分，则系指用中国药典附录方法（主要是第一法）测得药品中的残留水和结晶水的总和，但不包

7、括其他挥发性物质。 他唑巴坦只能采用水分测定法而不能用干燥失重法。,26,(4) 晶型,近年来越来越多地发现药物中存在同质异晶现象，有的严重影响生物利用度或有毒副反应，因此，凡已知有晶型问题的，均应制订标准；可用X一射线衍射仪、红外或熔点等检测手段。 口服制剂生物利用度有时与晶型有关 盐酸麦迪霉素无定型 头孢呋辛酯无定型 西咪替丁A晶型的生物利用度较B晶型好 头孢哌酮的稳定性与晶型有关,27,A晶型,B晶型,西咪替丁DSC图谱,28,结晶性检查的局限性,冷冻干燥样品中通常为无定型和结晶型样品的混合物，当两种工艺同时存在，质量标准又不相同时，单凭偏光显微镜很难判断产品的属性。如头孢哌酮钠，结晶型

8、样品水分的限度为5.0%，无定型产品水分的限度为2.0%，水分超出2.0%的样品很难判断是否属于结晶型产品。,29,结晶性检查的局限性,不同结晶型的头孢哌酮钠的稳定性明显不同；,30,晶型与头孢哌酮钠化学稳定性的关系,31,（5）有关物质 方法以HPLC为主，自身对照外标法为好，尽量不要用归一化法，应订出单杂和总杂 生产中带入 红霉素A、B、C,32,33, 异构体,34,S异构体,头孢哌酮,35,36,表1 第一类溶剂(应避免使用的溶剂),（6）残留有机溶媒 按ICH要求,37,表 2 第二类溶剂(应限制使用的溶剂),38,（7）微量毒性杂质 内酰胺抗生素中高聚物的控制头孢噻肟钠、头孢哌酮钠、头孢曲松钠、头孢他啶,39,豚鼠主动全身过敏反应,高分子杂质引发过敏反应,40,注射用头孢菌素中高聚物的控制,41