乙型肝炎联合治疗.ppt

1、HBeAg阳性患者一线治疗新探索派罗欣与核苷(酸)类似物联合治疗,持久免疫控制是迈向理想治疗目标的关键14,HBsAg清除,治疗期间,持久 免疫控制*,HBsAg 下降 HBV DNA 抑制,*治疗结束后 HBeAg阳性患者持久的 HBeAg 血清学转换,减少HCC 改善生存,双重作用机制 干扰素,1. Perrillo et al. Hepatology 2006; 2. EASL guidelines 2009; 3. van Zonneveld et al. Hepatology 2004; 4. Marcellin et al. APASL 2010,HBeAg阳性患者：持久HBeAg

2、血清学转换与良好的预后密切相关,Niederau et al. New Engl J Med 1996,治疗开始后时间(年),存活患者,7,2,3,4,5,6,1,P=0.018,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,未获得HBeAg血清学转换的患者,获得HBeAg血清学转换的患者,HBeAg阳性患者：持久HBeAg血清学转换带来HBsAg清除,van Zonneveld et al. Hepatology 2004,治疗开始后时间(年),HBsAg清除的患者,14,4,6,8,10,12,2,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,获得HBeAg血清学转换的患者,未获得HBeAg血

3、清学转换的患者,长期随访期间，HBsAg清除率继续升高,“对于HBeAg阳性患者，持久的HBeAg转换是满意的终点，因为它与疾病进展改善相关(A1).”,EASL指南(J Hepatol 2009),“HBeAg阳性患者.治疗终点是HBeAg/抗-HBe血清学转换 .”,AASLD指南(2009),国际权威指南推荐HBeAg阳性患者治疗终点是持久的HBeAg血清学转换,各核苷(酸)类似物中国患者注册试验延长研究HBeAg血清学转换率不超过30%,数据源于不同的研究,非直接对照,30.0%,1.姚光弼,等.肝脏,2007,12:81-87；2.Mao YM, et al. APASL 2009.

4、FP 098； 3.姚光弼,等.中华肝脏病杂志.2009；4.Jia JD, et al. J Hepatology.2007: 46(Suppl 1):S189.,56/204,34/80,27.5%,29.0%,27.0%,0%,10%,20%,30%,40%,拉米夫定5年1,阿德福韦酯5年2,恩替卡韦3年3,替比夫定2年4,HBeAg血清学转换率(%),核苷(酸)类似物HBeAg血清学转换不持久,患者经NAs(包括LAM、ADV、ETV 和 TDF)治疗诱发HBeAg血清学转换后，应答并不持久,LAM: 拉米夫定; ADV: 阿德福韦; ETV: 恩替卡韦; TDF: 替诺福韦,HBeA

5、g血清学转换 46/132,持续应答*率 13/132,35%,10%,HBeAg血清学转换后,*持续应答：HBeAg阴性，HBV DNA10000拷贝/mL,Jurrien G.P,et al.Gastroenterology.2010.03.059,核苷(酸)类似物长期治疗不可避免出现耐药 导致疗效丧失,随机双盲对照时间 (月),Liaw et al, NEJM 2004,出现疾病进展*的患者比例,*定义为出现CP评分上升=2，肝细胞肝癌，自发性细菌性腹膜炎，肾功能不全，静脉曲张出血,EASL.J Hepatol 2009;50:227242.,EASL指南对于长效干扰素和核苷(酸)类似物

6、 优缺点的评价,核苷(酸)类似物,100%,0%,HBV DNA,Th,APC,淋巴细胞,B细胞,NK,CTL,免疫控制,直接抗病毒,诱导期,检测低限,持续期,清除感染肝细胞,抑制病毒复制,派罗欣与核苷(酸)类似物作用机制不同，联合治疗能否实现更好的持久免疫控制？,与ADV单药治疗相比，派罗欣联合ADV治疗更显著提高HBeAg转换率,Ma W，et al. 2009 AASLD P400,派罗欣+阿德福韦(N=35) 阿德福韦(N=40),0,10,20,30,40,50,60,70,治疗到48周,随访48周(至96周),6/40,16/35,18/35,7/40,51.4,17.5,45.7

7、,15.0,HBeAg转换患者比率(%),与ADV单药治疗相比，派罗欣联合ADV治疗更强效抑制HBV NDA,派罗欣+阿德福韦(N=35) 阿德福韦(N=40),0,20,40,60,80,100,9/40,22/35,28/35,21/40,80.0,52.5,62.9,22.5,HBV DNA自基线下降3log10的患者,Ma W，et al. 2009 AASLD P400,治疗到48周,随访48周(至96周),99%,72%,Karston Wursthorn, Hepatology 2006,44:675-684; Marc Ltgehetmann, antiviral therap

8、y 2008,13: 57-66,17%患者出现HBsAg血清学转换,聚乙二醇干扰素联合ADV治疗48周提高HBsAg血清学转换率并显著降低cccDNA水平,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,copies/cell,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,ug/ml,cccDNA,HBsAg,cccDNA,1.05,0.004,HBsAg,16.1,4.5,基线,48w,派罗欣联合ADV治疗中患者HBsAg持续下降且与HBeAg血清转换相关,HBeAg 血清学转换 (n=11),HBeAg 持续 (n=19),与HBeAg持续者相比，HBeAg血清学转换的患者0-24周

9、HBsAg下降更显著（-1.4 logHBsAg vs (-0.48 logHBsAg; p=0.02 ）,HBeAg阳性患者,Takkenberg , et al. AASLD 2009,0.0,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,平均 log HBsAg (IU/mL),0,12,24,36,48,72,时间（周）,Zhen-Huan,et al.APASL oral FP091,48周 96周,0,10,20,30,40,50,60,70,80,68%,74%,44%,50%,P=0.106,P=0.115,HBeAg转换率（%）,派罗欣+ADV,派罗欣+LAM,派罗欣联合ADV/L

10、AM治疗HBeAg阳性患者延长至96周进一步提高HBeAg血清转换率,10/23,13/19,12/24,14/19,Zhen-Huan,et al.APASL oral FP091,P=0.25,48周 96周,1/23,0,5,10,15,20,25,30,35,40,26%,32%,4%,13%,3/24,5/19,6/19,P=0.038,HBsAg清除率（%）,派罗欣+ADV,派罗欣+LAM,派罗欣联合ADV/LAM治疗HBeAg阳性患者延长至96周可进一步提高HBsAg清除率,Zhen-Huan,et al.APASL oral FP091,1/23,0,5,10,15,20,25

11、,30,35,21%,26%,4%,8%,2/24,4/19,5/19,P=0.09,P=0.111,HBsAg转换率（%）,48周 96周,派罗欣+ADV,派罗欣+LAM,派罗欣联合ADV/LAM治疗HBeAg阳性患者延长至96周可进一步提高HBsAg血清转换率,派罗欣治疗结束后HBeAg血清转换率高而持久,0,10,20,30,40,27%,50,EOT,N=72,派罗欣有限疗程治疗结束末至治疗结束后1年的 HBeAg血清学转换率持续升高,Lau et al. New Engl J Med 2005; Lau et al. EASL 2006,32%,N=87,42%*,N=73,*来自一

12、项长期观察性随访研究的1年结果(N=73/172),HBeAg 血清学转换的患者比例,治疗结束后6个月,治疗结束后1年,派罗欣联合ADV治疗停药后HBsAg消失率稳步递增,B Takkenberg et al. EASL 2009 abstract 15,0%,5%,10%,15%,20%,25%,HBsAg消失（%）,15%,17%,22%,13%,17%,17%,HBsAg转换（%）,治疗48周停药24周停药72周,27%,18%,1%,患者耐药发生率 (%),0,10,20,30,LAM,LAM +派罗欣,4%,Lau et al.NEJM 2005,LAM,LAM +派罗欣,Marce

13、llin et al.NEJM 2004,40,派罗欣联合治疗降低核苷(酸)类似物耐药风险,P0.001,P0.001,万谟彬,等.干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议(2010年更新).中华传染病杂志,2010;28(4):193-203.,派罗欣联合核苷(酸)类似物治疗安全性已获证实,临床证据证实：相比派罗欣单药治疗，派罗欣联合核苷(酸)类似物，副作用未见明显增加； 专家建议推荐考虑派罗欣联合拉米夫定、阿德福韦及恩替卡韦等核苷(酸)类似物治疗*。 *替比夫定联合聚乙二醇干扰素的临床试验因不良事件中止,Zhen-Huan,et al.APASL oral FP091;Lau KK,et al.NE

14、JM.2005,万谟彬,等.干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议(2010年更新).中华传染病杂志,2010;28(4):193-203.,派罗欣联合核苷(酸)类似物治疗停药指征,1.Zhen-Huan,et al.APASL oral FP091,现有派罗欣联合拉米夫定和阿德福韦治疗的临床研究疗程最长为两年 可根据患者HBeAg或HBsAg水平的动态变化，决定是继续联合治疗，还是改用某一种单药继续治疗 如果HBV DNA下降至检测水平以下，且HBeAg出现血清转换或HBsAg定量接近消失，则可以考虑停用核苷（酸）类似物继续聚乙二醇干扰素治疗半年 如果HBV DNA下降至检测水平以下，但HBeAg或

15、HBsAg水平下降不明显，则可考虑停用聚乙二醇干扰素继续核苷（酸）类似物长期治疗,不确定的疗程,持久的免疫控制,4896周,0周,PEG-IFNNA 联合治疗,开始治疗,治疗结束,开始治疗,核苷(酸)类似物,1. Perrillo et al. Hepatology 2006; 2.PEGSYS PI; 3. Lok. J Hepatol 2009,派罗欣联合治疗有限疗程避免NA长期甚至终身治疗,核苷(酸)类似物,降低HBV-DNA,派罗欣,HBeAg持久血清学转换 HBsAg血清学转换,更强降低HBV DNA 更高HBeAg持久血清学转换 更高HBsAg血清学转换 减少耐药,更高的持久免疫控制,降低肝硬化及肝癌发生,Ma W,et AASLD.2009. Zhen-Huan Cao,et al.APASL.2010. Lau GKK,et al. N Engl J Med.2005;352(26):268