药品冷冻干躁工艺.ppt

1、药品冷冻干躁工艺,冻结真空干燥,冻结真空干燥（以下简称冻干）是一个稳定化的物质干燥过程。是将含水的物质，先冻结成故态，而后使其中的 水分从固态直接升华变成气态排除，以除去水分而保存物质的方法。,冻结真空干燥优点：,它是在低温下的 干燥，不使蛋白质产生变性，使微生物之类失去生物活力。 由于是低温干燥，使物质中的挥发性成分和受热变性的 营养成分和芳香成分损失很小。 在低温干燥过程中，微生物的 生长和酶的作用几乎无法进行，能最好地保 持物质原来的性状。 干燥后体积、形状基本不变，复水性好。 因一般系真空下干燥，氧气极少，使易氧化的 物质得到了保护。 能除去物质中9599.5的水分，制品的 保质期长。

2、,冻结真空干燥技术的 应用,医药行业 如：生物工程、生物制品（疫苗、血制品）、中药西制、抗菌素、兽药、保健品等； 微生物和藻类方面 制作用于光学显微镜、电子扫描和透射显微镜的小组织片。 食品的干燥 其他领域的应用 如：化工、宇航、军队、登山、航海、探险等,水和溶液的 一些性质,物质有固、液、气三态。物质的状态与其温度和压力有关。如图所示，水（H2O）的状态平衡图。图中OA、OB、OC三条曲线分别表示冰和水、水和水蒸汽、冰和水蒸汽两相共存时其压力和温度之间的关系。分别称为溶化线、沸腾线、升华线。此三条曲线将图面分为三个区域，分别称为固相区、液相区和气相区。箭头分别表示冰溶化成水，水汽化成水蒸汽和

3、冰升华成水蒸汽的 过程。曲线OB的顶端有一点K，其温度为374，无论怎样加大压力，水蒸汽液不能变成水。三曲线交点O，为固、液、汽三相共存的 状态，称为三相点，其温度为0.01 ，压力为610Pa。在三相点以下，不存在液相。若将冰面的 压力保持低于610Pa，且给冰加热，冰就会不经液相直接变成汽相，这一过程称为升华。,0,20,20,80,100,固相,液相,汽相,A,C,O,B,压力Pa,105,2332,610,103,103,熔化,固化,汽化,液化,升华（吸热670Kcal/kg）,凝华（放热670Kcal/kg ）,温度,三相点,（0。01， 6。09mbar）,不同温度时水蒸气的压力,

4、温度 压力 温度 压力 （） （Pa） （） （Pa） 60 19870 0 610 50 12663 5 412 45 9560 10 259 40 7350 15 186 35 5610 20 103 30 4230 25 60.6 25 3170 30 38.0 20 2330 40 12.9 15 1700 50 3.99 10 1220 60 1.07 5 869 70 0.26,冻干过程中的关键概念,共晶温度: 几种物质组合成的混合溶液,在冻结过程中,开始时某些组分结晶析出,使剩下的 溶液浓度发生变化。当达到某一温度或温度区域时，其液态和所形成的固态中的组分完全相同，这时的溶液称为

5、共晶溶液，这时的温度或温度区间称为该溶液的共晶点或共晶区，也称为完全固化温度，它是产品在冷却过程中从液态结束转向固态的 最高温度。共晶温度为冻干过程中预冻应达到的 最高温度，一般预冻过程应低于其共晶温度1020。,冻干过程中关键的概念,共溶温度： 固态混合溶液在升温溶化过程中，当达到某一温度时，固体中开始出 现液态，此温度称为溶液的共溶点，或者开始溶化温度。它是产品升温过程中从固态开始出现液态的 最低温度。在一次干燥中物料冻结层温度一定要低于共溶点。,冻干制品在干燥过程中关键的概念,塌陷温度： 冻干时物料中的冰晶消失，原先为冰晶所占据的空间称为空穴，因此冻干层呈多孔蜂窝状海绵体结构，此结构与温

6、度有关。当蜂窝状结构体的固体基质温度较高时，其刚性则降低。当温度达到某一临界值时，固体基质的刚性不足以维持蜂窝状结构，空穴的 固形物基质壁将发生塌陷，原先蒸汽扩散的 通道被封闭，此临界温度称为冻干物料的崩溃温度或塌陷温度。,做好冻干产品的三个关键要素,1. 处方 确定处方时最关键的步骤 溶液的 组成直接关系到冷冻、升华等步骤的实施。 处方包括： （1）活性成分 （2）保护剂 （3）工艺用水,做好冻干产品的三个关键要素,2. 好的冻干工艺曲线 （1）过冷的程度 （2）结晶的程度 （3）崩解温度或共晶温度 （4）亚稳状态间隙物质的相变化 （5）溶液的结晶热 （6）共溶点,曲线图,0,20,40,6

7、0,20,40,冷凝器,板温,制品,产 品 预 冻,一 次 干 燥,解 析 干 燥,保 温,将溶液中的自由水冻 结成固态,将冻结后的 产品进行加热，其冰晶就会升华成 水蒸气逸出而使产品脱水干燥。一次干燥去处 9095的水分,除去干燥物质中极性集 团上吸附的水分。残留 了30。5的水分,使产品中的含水量 保持均匀,冻干箱,冷凝器,冻结真空干燥过程,1000,102,做好冻干产品的三个关键要素,3. 好的冻干机 （1）满足GMP要求 （2）性能卓越 （3）重演性强,冻干过程的三个重要阶段,1. 预冻：冷冻速度；最低温度；冻结时间； 2. 升华干燥阶段（第一干燥阶段） Pc 干燥箱压强 T 隔板温度

8、 Tp 产品温度 3. 解析干燥阶段（第二干燥阶段） Pc 干燥箱压强 Tp 产品温度,预冻,预冻的目的是为了固定产品，以便在一定的真空度下进行升华。如果产品没有冻实，则抽真空时产品会沸腾并冒出瓶外；如果产品温度过低，则不仅是浪费了能源和时间，而且还会降低某些产品的存活率。 因此预冻之前应该确定三个因素。一是预冻的速度，二是预冻的最低温度，三是预冻的时间。,制品的冻结,冻干制品升华前，必须冻结到一定的温度，这个温度应设在制品的共溶点以下1020左右，如不经过预冻直接抽真空，当压力下降到一定程度时，液体就会被抽去。这种情况也叫蒸发，这种蒸汽叫不饱和蒸汽，如果制品冻结不实而抽真空，液体中 的气体迅

9、速逸出而引起“沸腾”的 现象。制品如果在“沸腾”中冻结，有部分可能逸出瓶外，引起药物损失或制品表面凹凸不平。由此可见，共溶点的温度是保证产品正常干燥的 最安全的温度，只能比它低，不能高于共溶点温度。,制品的冻结方法,低温快冻 低温快冻（1015/分）对于保证质量有利，形成的微结晶，得到的制品外观好，溶解速度也快，但形成微结晶则不利于加快冻干速度。 低温慢冻 低温慢冻（1 /分）形成粗结晶，对提高冻干效率有利，但是慢冻一般制品质量，特别是含活性的酶类或活菌活病毒等的存活率极为不利。 对于合成药物，快冻和慢冻的要求是不严格的，此两种方法均可。 任何制品在冻干过程中，冻结是最基本的，如果冻结不好，那

10、么对升温干燥就没有保障。,升华干燥阶段（第一干燥阶段）,热量从搁板通过玻璃瓶或托盘传送转换到冻结冰晶 体内，并传导至制品的表面; 冰晶体升华过程产生的水蒸气通过制品枝状孔隙（干燥通道）跑到制品表面； 从制品表面出来的水蒸气进入真空冷凝器（水分捕集器，即冷阱）； 水蒸气在真空冷凝器中凝结成冰。,冻结升华的几种方法,一次升华法：一般适用制品的共晶点要在-10-20 左右，以及结构单一，粘度、浓度均不高，装置在10mm厚度或15mm厚度。只要将制品的温度降低到其共晶点以下-10-21 即可加热升华，在加热升华过程中需控制好升温速度，可保证制品干燥成功。 反复预冻升华法：某些共晶点较低的制品，即使很低

11、的温度下也不能达到完全冻结。外观看好像已经完全冻结，但在升华过程中，往往冻块软化，产生气泡，并在制品表面形成粘稠状网状结构，影响升华干燥的进行，如蜂蜜、王浆等其物质结构比较复杂，又粘稠的制品往往不易冻结，在升华中出现上述情况。可采用反复预冻的方法来解决。应用此种方法，可提高冻干效率，也改善了制品的质量，缩短冻干周期。 分格冻结升华法：在冻干中如用大盘子装制品，而且厚度较厚或浓度过高等，在升华时，底面的水蒸气无法利用逸出，使全部冻块变形而脱开盘底，可将装制品的盘子进行分格，同时提高热传导效率。,在升温的第一阶段（大量升华阶段），制品温度要低于其共晶点一个范围。因此隔板温度要加以控制，若制品已经部

12、分干燥，但温度却超过了其共溶点，此时将发生制品溶化现象，而此时熔化的液体，对冰饱和，对溶质却未饱和，因而干燥的溶质将迅速溶解进去，最后缩成一薄僵块，外观极为不良，溶解速度很差，若制品的溶化发生在大量升华后期，则由于熔化的液体数量较少，因而被干燥的孔性固体所吸收，造成冻干后块状物有所缺损，加水溶解是仍能发现溶解速度较慢。,解析干燥阶段(第二干燥阶段),为了达到良好的干燥状态，必须进行二次干燥，目的是进一步去除制品中残留的水分，药品水含量低于或接近于2较为理想，一般制品的水分不应超过3。二次干燥所需的时间由制品中水分的残留量来决定。二次干燥过程中，在确保制品热力学稳定性的条件下，应尽量提高产品的温度，降低冻干箱的真空度，以缩短二次干燥的时间。 需要精确的温度监控装置，并确定二次干燥的终点，干燥时间过长将导致能源浪费、成本升高的不两后果。从另一个方面看，如果二次干燥的温度偏低，冻干箱真空度偏高，干燥速度会很慢，当二次干燥时间过短，又会是产品水分含量超标。,保温阶段,产品温度达到许可温度之后，为了进一步降低产品内的残余水分含量，是的产品有好的均一性，需对产品进