《理学芦氟沙星》PPT课件.ppt

1、第十章芦氟沙星,芦氟沙星的生产工艺原理,1,2,3,4,5,第一节 概述,一. 喹诺酮类药物的发展 第一代喹诺酮类药物主要是萘啶酸（Nalidixic Acid）仅对大多数革兰氏阴性菌有抗菌作用,对兰氏菌阳性和绿脓杆菌几乎无活性，由于产生耐药性，在体内易代谢，作用时间短及中枢副作用大，现在已经少用这类药物。,第二代喹诺酮类药物 代表药物是西诺沙星（Cinoxacin）和吡哌酸(Pipemidic Acid）,仅对革兰氏阳性菌有作用，但较第一代而言，吡哌酸对绿脓杆菌有活性，对萘啶酸，吡咯酸搞丢耐药菌株也有抑制作用。,西诺沙星（Cinoxacin）,吡哌酸(Pipemidic Acid）,第三代喹

2、诺酮类药物 代表药物有诺氟沙星(norfloxacin) ，环丙沙星(ciprofloxacin) ,氧氟沙星(ofloxacin) ，芦氟沙星(rufloxacin) 等，对革兰氏菌阳性和阴性菌都有较强的活性,抗菌谱广。 由于结构改变,具有吸收快、生物利用度高、进食不影响吸收、半衰期长等特点。例芦氟沙星口服一小时达到血药浓度高峰,生物利用度大于80 %,芦氟沙星半衰期为2836 小时,是第三代中半衰期最长的一个品种。,毒副作用 1 喹诺酮类药物6位羧基和7位酮羟基，极易和金属离子形成螯合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流失，会引起缺钙，缺铁，缺锌等副作用，所以与含铝、镁的

3、抗酸剂以及含铁、钙剂间应避免同服，而且老人和小孩不宜多用 2 喹诺酮类药物在光照下7位哌嗪发生分解反应，具有光毒性，所以服后宜注意采取遮光措施,二. 喹诺酮类药物的分类 按母核结构特征可将喹诺酮类药物分为以下四类 1.萘啶羧酸类 萘啶酸，依诺沙星等 2. 噌啉羧酸类 西诺沙星 3. 吡啶并嘧啶羧酸类 吡咯酸，吡哌酸 4. 喹啉羧酸类 诺氟沙星，环丙沙星，氧氟沙星，芦氟沙星等,三. 常见的氟喹诺酮类药物特点 氧氟沙星(ofloxacin) 用于全身感染 环丙沙星(ciprofloxacin) 应用广，抗菌活性强，用于G-菌、耐药菌株感染 洛美沙星(lomefloxacin) 和氟罗沙星(fler

4、oxacin) 抗谱广 ，抗活性强，口服吸收好 司氟沙星(sparfloxacin) 主要对G- 、G+ 菌 ，用于耐药菌株感染,芦氟沙星 【结构式】,【化学名】9-氟- 2,3-二氢-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H吡啶并 1,2,3-de-1,4-苯并噻嗪-6-羧酸,【药理作用】对革兰氏阴性菌，包括大肠杆菌、伤寒杆菌、志贺菌属、流感嗜血杆菌、淋球菌等均有较强的抗菌作用。对葡萄球菌属、溶血性链球菌等革兰氏阳性球菌亦具有一定的抗菌作用，对绿脓杆菌无明显效果。 【临床应用】临床主要用于敏感菌引起的泌尿道感染、下呼吸道感染。副作用主要为过敏反应、胃肠道及中枢神经系统反应。,【抗菌作用

5、机制】 芦氟沙星是氟喹诺酮类广谱抗菌药 G-菌：抑制DNA回旋酶 G+菌：抑制拓扑异构酶 细菌的DNA在复制或转录时必须将其双螺旋结构解旋，回旋酶的作用就是使双链DNA断裂及重新连接，形成负超螺旋，对DNA的复制、转录、整合、表达都有作用 拓扑异构酶为解链酶，可在DNA复制时将缠绕的子代染色体释放。,第二节.合成路线及其选择,合成路线及其选择,路线一、先合成苯并噻嗪环，再合成喹诺酮酸环合噻嗪环的合成路线,合成路线及其选择,（一）、卤代苯并噻嗪的合成 1.以-3-氯-4-氯苯胺为原料,合成路线及其选择,产生的异构体不易于分离纯化，收率很低，不适合工业化生产,合成路线及其选择,2.以2,3,4-三

6、氯硝基苯为原料 （1）,合成路线及其选择,工艺原料易得，反应条件温和，副产物少，总收率可达54%以上，适合与工业化生产,合成路线及其选择,（2）,合成路线及其选择,3.以2,3,4-三氟硝基苯为原料,合成路线及其选择,此法工艺条件温和，收率较高，原料2,3,4-三氟硝基苯国内也已大量生产，因此国内一般采用此法进行生产。,合成路线及其选择,（二） 芦氟沙星的合成 合成卤代苯并噻嗪之后，经过缩合、环合、水解、氧化、甲哌化、脱氧成盐后，饥渴得到盐酸芦氟沙星。,合成路线及其选择,路线二、先引入哌嗪环，再环合成喹诺酮酸环和噻嗪环的合成路线,合成路线及其选择,合成路线及其选择,合成路线及其选择,合成路线及

7、其选择,此路线反应路线长，收率低，原料昂贵，无生产开发价值，不适合工业化大生产 综上，选择路线一中的以2,3,4-三氟硝基苯为原料，经过一系列反应来制备芦氟沙星,9-氟- 2,3-二氢-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H吡啶并 1,2,3-de-1,4-苯并噻嗪-6-羧酸,第四节 芦氟沙星的生产工艺原理及其过程,一、3，4-二氟-2-（2-羟乙基）巯基硝基苯,1.工艺原理,2.工艺流程及过程,反应试剂：无水乙醇、冰盐水，展开剂，原料 反应温度：0 反应时间：1h 后续步骤： 蒸出溶剂 7,8-二氟-2，3-二氢-1，4-苯丙噻嗪加适量水用氯仿提取三次油层用无水硫酸钠干燥减压蒸出溶剂

8、（黄色油状物）,生产工艺流程图,3.反应条件及影响因素,亲核取代反应 硝基的邻对位均易受到亲核试剂的进攻而被取代,为了获得邻位取代产物，反应需在低温下进行；反应时间也要适中，减少副产物生成。,3,4-二氟-2-（2-羟乙基）巯基苯胺的制备,硝基还原成氨基，常用的方法有铁粉还原和 催化氢化还原,工艺原理,01,Fe的用量,反应中铁为电子供给体，由电子转移来算得铁粉 的用量。 由书上电子转移过程中可知，1mol硝基化合物 应得到6个电子才能还原成氨基化合物，铁粉给出的 电子后如成+2价，则1mol硝基化合物需3mol，如 成+3价，则需2mol。 但实际上生成四氧化三铁（铁泥），因此， 1mol硝

9、基化合物还原成氨基化合物，理论上需要 2.25mol铁。,工艺流程及过程,02,反应试剂：水，乙醇，氯化铵，铁粉， 稀盐酸等 反应温度：4045 反应时间：2h 后续步骤： 过滤铁泥用乙醇洗三次减压蒸出乙醇用氯仿提取三次干燥蒸出溶剂（棕红色油状物）,生产工艺流程图,产物的二个氟原子是吸电子基，使硝基氮原子的亲电性增强，易于被还原。 反应时间2小时为宜 反应物成分成分不同，还原活性不同 Fe颗粒大小60100目为宜 可加入稀盐酸是铁粉活化 ，Fe粉易沉降，必须有良好的搅拌装置。,03,反应条件及影响因素,三、7,8-二氟-2，3-二氢-1，4-苯丙噻嗪的制备,1.工艺原理,主要发生了氮烃化,二

10、工艺流程及反应条件,大概流程 120反应5h 5060使溶解 调PH=9 7075反应2h 氯仿提取三次 产物（棕红色油状）,反应条件 环合反应是分子内的亲核取代反应，氨基取代溴原子而成六元环 PH呈碱性有利于氨基的亲核进攻,四、9,10-二氟-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并1,2,3-de-1,4-苯并噻嗪-6-羧酸乙酯的制备,1.工艺原理,2.工艺流程及过程,原料：7,8-二氟-2，3-二氢-1，4-苯丙噻嗪（1），EMME（2）,PPA,水 大概流程：（1）+（2）140下2.5h加入PPA温度升至160下1.5h后降温至120加水保持100下反应1.5h降温至40以下过滤用水洗涤

11、重结晶得白色针状晶体,3,反应条件及影响因素,EMME遇水易分解，因此反应中必须在无水的条件 下进行。 环合反应中由于苯环上的两个氟离子是强吸电子基 ，降低了苯环的电子云密度，是反应较难发生。因 此，环合反应必须在较高的温度下进行。,五、盐酸芦氟沙星的合成,1.工艺原理,反应机理,2,工艺流程,络合工艺流程：9,10-二氟-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并1,2,3-de-1,4-苯并噻嗪-6-羧酸乙酯和40%氟硼酸50反应2.5h冷却过滤用冰水洗至中性等棕色固体 甲哌化的工艺流程：上述产物、N-甲基哌啶、三乙胺和DMF保持5060反应3h减压蒸出溶剂得黄绿色固体加5%氢氧化钠溶解用盐酸调

12、节pH为7析出固体过滤重结晶得淡黄色固体,3,反应条件及影响因素,1.第一步络合时HBF4应过量,此外产物容易分解,故反应的温度不能太高,50左右. 2.甲哌化反应得以在温和的条件下反应,产物几乎不存在C9异构体.但反应温度不能太高,反应时间也不能太长,否则也会形成C9异构体.,第五节 进一步提高芦氟沙星的产品质量,盐酸芦氟沙星分离中一种重要要质，经元素分析、质谱、核磁、红外等鉴定为盐酸氯芦沙星，经MIC测定，该杂质对大肠杆菌，沙门氏菌、克雷伯氏菌等几乎不显示抗菌活性。,对该杂质的结构分析,测得的分子量 为 416 .31, 分子式为C17H9Cl2N3O3S。 共振氢质谱(DMSO+ D2

13、0 ) ( pp m ) 2.52( 3 H,d)，3.15(10H,m )，4.67( 2H,m )， 7.8 2(1 H，s )，8.90(1 H，s )；,起始原料为 2 ， 3 ， 4 - 三氟硝基苯，如 果该原料中含有 2 ，4 - 二氯-3-氟硝基苯或 2，3 - 二氟-4-氯硝基苯， 则随后的一系列反 应中均依次 出现相应的氯化物 其理化性质极 相似 ，难以分离。为了减少和杜绝 2 ，三氟 硝基苯色谱含量要求 99%以上， 这样 ，盐 酸氯芦沙星的限量才低于万分之二。目前，生 产上已作出这样的要求。,第三节. 主要原辅材料的生产工艺原理及其过程,2，3，4-三氟硝基苯的制备,1.

14、 2,6-二氯氟苯的制备,Schiemann反应 芳香重氮盐和氟硼酸反应，生成溶解度较小的氟硼酸重氮盐，后者加热分解生成氟代芳烃 . （1）工艺原理,NaNO2 + HCl NaCl + HONO,HONO + HCl NO + Cl +H2O,思考： 酸的用量一定要过量， 一般在2.53mol之间； 而亚硝酸不能过量，为什么？,HCl的作用： 1mol用来与亚硝酸钠作用产生亚硝酸；1mol用来 与产物结合；多余的用来保证溶液一定的酸度 亚硝酸不能过量的原因: 是因为它的存在会加速重氮盐本身的分解（可用尿素除去）,（2） 工艺流程及过程 关键要点： 温度：重氮化反应 -5左右 投料比：2.6-

15、二氯苯胺与HCl摩尔比1：2.5 条件：2,6-二氯苯重氮氟硼酸盐的热分解应无水,2. 2，3，4-三氟硝基苯的制备,（1）. 工艺原理,（2）.工艺流程及过程 关键要点： 温度：硝化控制在90左右 时间：不宜过长，易增加副产物 溶剂：氟化反应为苯环上亲核取代反应，采用非极性的DMSO（二甲基亚砜）或环丁砜 条件：反应应在无水环境下进行，有水易水解形成二苯醚衍生物,主要杂质：为盐酸氯氟沙星的源头物 （2，4-二氯-3-氟硝基苯 或2，3-二氟-4-氯硝基苯）,在第一步时加入三乙胺的作用？,第三步中为什么要将过量的HBr蒸出？,环合反应时为什么中间要升温？,答案：略,答案：略,答案：略,芦氟沙星就其母核结构，属于（ ）,A.萘啶羧酸类,B.噌啉羧酸类,C.吡啶并嘧啶羧酸类,D.喹啉羧酸类,芦氟沙星的药理作用（ ）,A.仅对革兰氏阴