论文资料碘海醇的合成工艺优化

1、碘海醇的合成工艺优化孙跃军，郑国钧*（北京化工大学生命科学与技术学院，北京，100029）摘要：以5-硝基间苯二甲酸为原料，依次通过酯化、还原、碘代、乙酰化等反应得到中间体5-(乙酰氨基)-n,n-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，缩水甘油与上述化合物缩合得到碘海醇。目标产物及相关杂质均符合药典要求，路线操作简便，适宜工业化。关键词：碘海醇；缩水甘油；合成碘海醇为非离子型，尤适用于有造影剂反应的病人。主要用于脊椎，亦可用于心血管，动、静脉，尿路造影及增强扫描等。 文献报道1碘海醇是通过用碘海醇水解物与3-氯-1，2-丙二醇进行n-烷基化，再用离子交换树脂纯化而得到

2、的。本文参考国内外相关文献1-7，对反应条件进行了改进，以5-硝基间苯二甲酸为原料，经过酯化、酯胺交换、还原、碘代、乙酰化、n-烷基化合成得到了碘海醇，并着重对n-烷基化的条件进行了优化，合成路线如图1所示。图1碘海醇的合成路线fig.1 synthesis route of iohexol1 实验部分1.1 主要仪器与试剂xt24型双目显微熔点仪（北京泰科仪器有限公司）；avance drx600 型核磁共振仪(德国bruker公司)；lc-20at 高效液相色谱仪（日本岛津公司）。5-硝基间苯二甲酸（泰兴盛铭精细化工有限公司）；其余所用试剂均为分析纯。1.2实验步骤1.2.1 5-硝基间苯

3、二甲酸二甲酯（2）于三口瓶中加入53.0g5-硝基间苯二甲酸、359ml甲醇，机械搅拌下缓慢滴加浓h2so419.6g。滴加毕，升温至回流，tlc监控反应完全。冷却结晶，抽滤，并用适量水洗涤滤饼，烘干得白色棉絮状物57.5g。熔点：121-124(文献3mp:123-125，收率：92.4%)，收率：95.8%。1.2.2 5-硝基-n,n-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺（3）将57.5g化合物2溶于150ml甲醇中，室温下加入54.1g3-氨基-1,2-丙二醇，升温至回流，tlc监控至反应结束，冰箱冷冻过夜，析出白色固体，抽滤，用少量甲醇淋洗滤饼，烘干得白色固体73.9g。熔点

4、：127-130（文献2mp: 128- 132，收率:84.0%），收率:86.0%。1.2.3 5-氨基-2,4,6-三碘-n,n-双(2,3-二羟基丙基)-l,3-苯二甲酰胺（4） 将73.9g化合物3溶于120ml盐酸(1mol/l)中，整个体系转入氢化反应釜中，加入7.4g10%pd/c。通入氢气待体系压力稳定为0.2mpa后，升温至50保温4h，反应毕，冷却至室温。抽滤除去催化剂，少量水淋洗滤饼。于60下将78.3g一氯化碘缓慢滴入滤液中，保温反应待hplc检测体系主要为二碘产物后。升温至90再缓慢滴加39.2g一氯化碘，于90保温反应至完全得到三碘产物。反应毕，冷却至室温，并用氢

5、氧化钠缓慢调ph为8.5，析出固体，并用少量水淋洗滤饼，真空干燥得固体113.7g。熔点：175-178(文献7mp:177-179，收率：71.0%)，两步收率：78.0%。1.2.4 5-乙酰胺基-2,4,6-三碘-n,n-双(2,3-二羟基丙基)-l,3-苯二甲酰胺（5） 将113.7g化合物4悬浮于500ml干燥的二甲基甲酰胺，5缓慢加入76.0g乙酰氯，室温下保温反应，反应毕，减压蒸除二甲基甲酰胺。残留物溶于300ml甲醇中，室温下缓慢向体系中滴加25%氨水，同时控制体系ph=10.5左右，待ph不再变化时，室温下搅拌过夜。析出固体，抽滤，并用去离子水充分淋洗滤饼，烘干得白色固体98

6、.8g。熔点：275-277(文献1mp:275,收率80.0%)，两步收率：82.0%。1.2.5 n,n-双(2,3-二羟基丙基)-5-n-(2,3-二羟基丙基)乙酰胺基-2,4,6-三碘代异酞酰胺（1）将148.2mldmso加入三口瓶中，搅拌下加入98.8g化合物6，再加入缩水甘油9.9g，和适量的n-甲基吗啉，50保温反应36h后。冷却，加入150ml异丙醇析出白色固体，抽滤，并用异丙醇淋洗所得滤饼，干燥得碘海醇 88.6g,收率81.6%。1h-nmr(d,d2o):2.08(3h,s,-co-ch3), 3.363.82（12h,m,ch2）,3.964.26（3h,m,ch）。

7、2 结果与讨论 碘海醇为非离子型造影剂，离子和o-烷基物的存在直接影响它的质量。文献1选用甲醇钠为碱性基质，将3-氯-1，2-丙二醇与化合物5缩合成碘海醇，体系产生的氯化钠则通过离子交换树脂除去，操作繁琐。为了避免氯离子对产品的影响，参考相关文献我们发现缩水甘油代替3-氯-1,2-丙二醇可避免离子的产生，在此基础上考查了不同碱催化剂及温度对反应结果的影响，如表1、2所示。表1 碱对反应结果的影响tab.1the result of reaction with different base碱o-烷基物(%)原料(%)碘海醇(%)吡啶059.2139.39二乙胺2.9126.2669.32n-甲基

8、吗啉0.86096.87注：表中数据由hplc测得。由表1可知，用n-甲基吗啉作为反应的碱性基质，反应效果最好，最后我们选用n-甲基吗啉代替甲醇钠，更好地避免了钠离子对碘海醇质量的影响。o-烷基物是相关杂质中的主要杂质，其结构与碘海醇相似，需要经过多次重结晶才能除去。本文选取n-甲基吗啉为碱，缩水甘油为n-烷基化试剂，考查了反应温度对o-烷基化产物生成的影响，其结果如表2所示。表2 温度对o-烷基物的影响tab.2 the influence of temperature 温度()4045506065o烷基物(%)0.860.7300.921.53由表2可知，当体系在50反应时，液相结果显示产

9、物中没有o-烷基物产生，得到的产品符合药典要求，该步收率81.6%，其hplc如图2所示。图2 碘海醇液相色谱图fig.2 the hplc of iohexol参考文献1罗世能，谢敏浩，奚月芬等.非离子型x-ct造影剂碘海醇的合成j.中国医药工业杂志.1995,26(10):433-435.2nordal v, holtermann h. triiodoisoph thalicacidamidesp.gb:1548594,1976-06-11. (ca 1978, 88:152269z).3黄建炎，潘健.5-硝基异酞酸单酯合成工艺研究j.安徽大学学报.2006，30（4）: 84-87.4a

10、dimurthy s, ramachandraiah g*, ghosh p k.*, et al. a new environment friendly protocol for iodination of electron-rich aromatic compoundsj.tetrahedron,2003, 44:5099-5101.5lista l, pezzella a*, napolitano a, et al. mild and efficient iodination of aromatic and heterocyclic compounds with the naclo2/n

11、ai/hcl system j.tetrahedron, 2008,64: 234-239.6emmanuvel l, shukla r k, sudalai a*. naio4/ki/nacl: a new reagent system for iodination of activated aromatics through in situ generation of iodine monochloride j.tetrahedron letters, 2006, 47:4793 4796.7pillai k r, diamantidis g, duncan l, et al. heter

12、ocyclic nonionic x-ray contrast agents.3.the synthesis of 5-4-(hydroxyl- methyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl-2,4,6-triiodo-1,3-benzene-dicarboxamide derivatives j. j org chem. 1994, 59(6):1344-1350.optimized synthetic process for iohexolsun yue-jun, zheng guo-jun*( college of chemical engineering, beijing

13、university of chemical technology，beijing 100029，china)abstract: starting with 5-nitroisophthalic acid, the intermediate compound 5-(acetamido)-n, n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiono-1,3-benzenedicarboxamide was got through several steps such as esterification，reduction，iodination，acylation successively. and then, iohexol was obtained by coupling glycidol with the above-mentioned compound. the target product and related impurities accord with standard of pharm