第五章氯霉素生产工艺.ppt

1、氯霉素生产工艺,制药工程 曹明卓,氯霉素生产工艺,氯霉素的简介 氯霉素的生产工艺 综合利用及三废处理,氯霉素简介,结构 名称 物理性质 药理性质,化学名称：D-苏型-（-）-N-(羟基-甲基)-羟基-对硝基苯乙基-2，2-二氯乙酰胺,D-threo-(-)-N-(hydroxy-mehuyl)-hydroxy-p-nitrophenethyl-2，2-dichloro-acetamide,氯霉素的物理性质： 白色或略带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶粉末 味苦 熔点 149153 在甲醇、乙醇、丙酮或丙二酮中易溶，在水中微溶 比旋度25 +18.521.5(无水乙醇),D,药理性质,光谱抗生素，

2、主要用于伤寒杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌等感染， 对多种厌氧菌感染有效 也可用于立克次体感染 不良反应 引起粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血 长期应用可引起二重感染 新生儿、早产儿用量大可发生灰色综合症,结构分析,羰基还原,双键加成,二氯 乙酰化,甲醛加成,硝化反应,立体异构 不对称合成 空间位阻 立体选择性试剂,基团保护,合成路线及选择,以苯甲基结构的化合物为原料的合成路线 以对硝基苯甲醛为起始原料 以苯甲醛为起始原料 以苯乙基结构的化合物为原料的合成路线 以乙苯为起始原料 以苯乙烯为起始原料,合成路线及选择,氯霉素的生产工艺,1、对硝基苯乙酮的生产工艺原理与过程 2、对硝基-乙酰氨基-

3、羟基苯丙酮的生产工艺原理与过程 3、氯霉素的生产工艺原理与过程,中间体控制,在合成路线中选定几个重要中间体进行全面质控， 质控项目：纯度/杂质，产率应在正常的范围等 枢轴中间体 用不同途径合成的同一中间体 关键中间体 药物活性结构部分或手性分子引入一步的中间体 最后中间体 通过共价键形成药物前的中间体,1、对硝基苯乙酮的生产工艺原理与过程,对硝基乙苯的制备 对硝基苯乙酮的制备,对硝基乙苯的制备,工艺原理,对硝基乙苯的工艺,在不锈钢或搪玻璃罐内制备混酸 先加入92%以上的硫酸，再搅拌和冷却下，以细流加入水，控制温度在4045之间。加毕，降温至35，继续加入96%的硝酸，温度不超过40，然后冷却至

4、20。 要求：H2SO4:HNO3=32%:56%,反应罐：带旋桨式搅拌的铸铁硝化罐 先配置混酸； 先加入乙苯，开动搅拌，调至28。滴加混酸，控制温度在3035。加毕，升温至4045，继续搅拌保温1h，反应完全，然后冷却至20。静置分层。,对硝基乙苯的工艺,分去下层废酸，水洗，碱液洗酚类，最后水洗碱液，蒸馏； 先蒸出未反应乙苯和水，然后将余下送往高效率分馏塔，连续减压蒸馏，分镏压力小于5.3103Pa，在塔顶收集邻硝基乙苯。再将塔底镏出的的高沸点物质减压蒸馏得精制的对硝基乙苯，间硝基乙苯与对硝基乙苯沸点接近，得到的产品中还含有6%作用的间硝基乙苯。,对硝基乙苯的工艺,安全问题,浓硝酸是强氧化剂

5、，防护 浓硫酸、浓硝酸的腐蚀性； 配制混酸及硝化反应时，若停电，应立即停止滴加混酸。 精馏完毕，不得在高温下解除真空放入空气，以免热的残渣（含多硝基化合物）发生爆炸。,反应条件及影响因素,1、温度对反应条件的影响 放热反应、副产物，搅拌和冷却，严格控制温度； 2、配料比对反应的影响（11.05） 3、乙苯质量对反应的影响 （乙苯含量大于95%，水分少）,硫酸脱水值（D.V.S.，简称脱水值）,在硝化反应过程中，混酸中硫酸和水的质量比，叫做硫酸脱水值（Dehydrating Value of Sulfuric acid）。,D.V.S.,对硝基苯乙酮的制备,工艺原理,如果反应条件激烈，可发生副反

6、应,对硝基苯乙酮的制备,对硝基苯乙酮的工艺过程,将对硝基乙苯加入氧化塔中，加入催化剂，从塔底往塔内通压缩空气，使塔内压力达0.49MPa，并调节尾气压力为2.9103 Pa左右； 逐渐升温至150以激发反应，随即发生连锁反应，适当向反应塔夹层通水是反应温度维持在135 进行反应，收集反应生成的水，当生成水的数量和速率降到一定程度停止反应，稍冷，放出物料。,根据反应物的含酸量加入碳酸钠溶液，使对硝基苯甲酸成盐，冷却，对硝基苯乙酮析出。 过滤，洗去对硝基苯甲酸钠后，干燥，便得到对硝基苯乙酮。再经亚硫酸氢钠溶液洗涤，在减压蒸馏。,对硝基苯乙酮的工艺过程,反应条件与影响因素,催化剂的作用 防止苯胺、酚

7、类、铁盐混入；进入反应系统空气应净化，防止机油进入。 反应温度 （维持在135） 反应压力 增大压力有利于反应的进行。 对硝基乙苯质量 严格控制对硝基乙苯质量,对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙酮的生产工艺原理与过程,对硝基-溴代苯乙酮的制备 对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐的制备 对硝基-乙酰氨基苯乙酮的制备 对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙酮的制备,对硝基-溴代苯乙酮的制备,工艺过程,将硝基苯乙酮及氯苯（含水量低于0.2%，可反复套用）加入溴代罐中，再搅拌下下加入少量的溴（2%3%），保持反应温度2628 ，逐渐加入其余溴。溴滴加完毕后，继续反应1h，然后升温至3537 。 通入压缩空气排尽溴化氢，静置0.5h

8、后。将澄清的反应液送入下一步成盐反应，罐底的残液用氯苯洗涤，洗液可套用。,反应条件及影响因素,水分影响 延长诱导期，或不起反应，严格控制溶剂的水分 避免与铁接触，会引起芳香环上溴代反应 对硝基苯乙酮质量 应控制其熔点、水分、含酸量、外观等几项指标。,反应釜,对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐的制备,工艺原理,HCl,对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐工艺过程,将经脱水的氯苯或成盐反应的母液加入干燥的反应罐中，在搅拌状态下加入干燥的六次甲基四胺（稍过量），用冰盐水冷至515 ，将除净残渣的溴化液抽入， 3338 反应1h，然后测定反应终点；,反应过程,氯苯或成盐反应的母液,干燥的六次甲基四胺,冰盐水,溴化液抽入,反

9、应条件： 温度：3338 ,将盐酸加入搪玻璃罐中，降温至79 搅拌下加入对硝基-氨基苯乙酮六次甲基四胺盐，继续搅拌至使对硝基-氨基苯乙酮六次甲基四胺成为颗粒状后；停止搅拌，结束反应。 静置，分出氯苯。,对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐工艺过程,反应过程,盐酸,对硝基-氨基苯乙酮六次甲基四胺盐,冰盐水,分离工艺过程,加入甲醇和乙醇？，搅拌升温，在3234 反应4h，3h后测酸含量（保持在2.5%左右），反应完毕，降温。 分去酸水，加入常水洗去酸后，加入温水分出二乙醇缩甲醛。 再加入适量水搅拌冷至- 3 ，离心分离，得到对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐。,反应条件及影响因素,水和酸对成盐反应的影响 水和酸存在的存

10、在能使六次甲基四胺分解生成甲醛。 成盐反应终点控制 取少许反应液，过滤向一份滤液中加入2份六次甲基四胺的氯仿溶液，加热振摇，冷后如不浑浊表示到终点。 酸浓度对水的影响 对硝基-氨基苯乙酮六次甲基四胺盐变成伯胺必须在强酸性下进行。并保证足够的酸。,对硝基-乙酰氨基苯乙酮的制备,工艺原理,反应工艺过程,往反应罐中加入母液，冷至03 ，加入“水解物”对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐，开动搅拌，将结晶打碎成浆状，加入乙酸酐，搅拌均匀后，先慢后快地加入38% 40%的乙酸钠溶液，温度上升不超过22 ，在1822反应1h，测定反应终点。,反应过程,母液,对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐,冰盐水至03 ,乙酸酐,乙酸钠溶液

11、,反应条件： 1822,分离工艺过程,反应液冷至1013即析出结晶，过滤，先用常水洗涤结晶，再以1%1.5%碳酸氢钠洗结晶至pH7，避光保存。滤液回收乙酸钠。,反应条件与影响因素,反应液pH值 控制在3.54.5之间最好 pH值过低，在酸作用下反应产物对硝基-乙酰氨基苯乙酮会进一步环合成惡唑类化合物 pH值过高，游离的氨基酮变成吡嗪类化合物 ，而且乙酰化物也会发生双分子缩合生成吡咯类化合物。,对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙酮制备,工艺原理,反应历程,工艺过程,将对硝基-乙酰胺基苯乙酮加水调成糊状，测其pH应为7。 将甲醇加入反应罐中，升温2833，加入甲醛溶液，随后加入对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐及碳

12、酸氢钠，测其pH应为7.5。反应放热，温度逐渐上升，显微镜下观察待针状结晶消失确定反应终点。,反应过程,甲醇,对硝基-乙酰胺基苯乙酮,升温至2833 ,甲醛,碳酸氢钠溶液,判断反应终点： 针状结晶消失,反应条件： pH应为7.5,分离工艺过程,反应完毕，降温至05，离心过滤，滤液可回收醇，产物经洗涤，干燥（含水量0.2%），送至下一步还原反应岗位。,反应条件与影响因素,酸碱度对反应的影响 是羟醛缩合反应的主要影响因素。必须在弱碱性（7.58.0）条件下进行。pH过低不反应，pH过高，发生双缩合副反应。 温度对反应的影响 控制适当，过高则甲醛挥发，过低甲醛聚合。,氯霉素的生产工艺原理与过程,DL

13、-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的制备 DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的拆分 氯霉素的制备,DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的制备,工艺原理,2Al(CH3)2CHO3+AlCl33AlClOCH (CH3)22,工艺过程,制备异丙醇铝； 加入AlCl3,使部分异丙醇铝转化为氯代异丙醇铝，缩合反应，生成中间六元环结构； 还原反应，把酮基还原成为仲醇； 水解，除去乙酰基； 胺基游离。 除杂，进入下一道岗位。,铝片,无水AlCl3（少量）,制备异丙醇铝,异丙醇,升温回流,冷却，压至还原罐内,还原反应过程,异丙醇铝-异丙醇,对硝基-乙酰胺基-

14、羟基苯乙酮,冷却至3537 ,AlCl3,反应条件： 6062 ，4h,反应： 45 ，0.5h,水解反应过程,上批亚胺物及浓盐酸,对硝基-乙酰胺基-羟基苯乙酮,冷却,减压，异丙醇,水、盐酸,反应条件： 6062 ，4h,异丙醇,升温： 7680 ， 1h,分离工艺过程,冷却至3 ，产物结晶析出； 过滤；回收氢氧化铝； 用母液溶解，分离除去红油， 加碱，pH调至77.8，使铝变成氢氧化铝； 加活性炭，于50 过滤； 滤液用碱调pH至9.510，产物结晶； 进入下一道岗位。,反应条件及影响因素,水分对反应的影响 确保无水条件下进行，异丙醇含水量小于0.2%。 异丙醇用量对反应的影响 可逆反应，兼

15、做溶剂，故异丙醇大大过量。 对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙酮质量对反应的影响 水分含量小于0.2%。熔点低、色泽差会降低收率。,工艺原理,DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的拆分,resolution,工艺过程,将确定比例自来水、 DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇盐酸盐及右旋D-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇加入拆分罐中，升温至5055，使全溶。加入活性炭脱色，过滤，测定旋光性，符合要求后，投入DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇（2倍）。在压力2.1104Pa以下搅拌加热，升温至全溶（6065），保温蒸发水分，然后逐渐冷却至3

16、5。真空过滤。母液变为左旋。 将合并洗液的母液加入拆分罐中，再次投入DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇，操作同上。,拆分条件及影响因素,DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇盐酸盐 的含量 （0.60.85之间） DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇盐酸盐的比例越小，拆分的体积越大。 外消旋体与单一异构体的配比 一般加入的单一异构体的量越多，诱导出来的单一异构体反而越少。 “氨基醇”总量在溶液中的总浓度 DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的质量对拆分的影响,氯霉素的制备,工艺原理 二氯乙酰化反应,反应工艺过程,将甲醇（含水量在0

17、.5%以下）置于干燥的反应罐内，加入二氯乙酸甲酯，在搅拌下加入D-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇（含水量在0.3%以下），置于65 左右反应1h。,乙酰化反应过程,甲醇,最后中间体,二氯乙酸乙酯,反应条件： 65，1h,分离工艺过程,加入活性炭脱色，过滤； 在搅拌下往滤液中加入蒸馏水，使氯霉素析出。 冷至15 过滤； 洗涤干燥，得到氯霉素成品。,反应条件与影响因素,水分对反应的影响 无水操作，二氯乙酸甲酯水解，影响反应正常进行。 配比对反应的影响 二氯乙酸甲酯用量比理论量稍多。 D-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇质量对反应的影响,氯霉素综合利用与“三废”处理,邻

18、硝基乙苯的利用 L-(+)-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的利用 L-(+)-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇氧化制备对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙酮 氯霉素生产废水的处理和氯苯的回收 废酸处理,邻硝基乙苯的利用,杀草安,1、L-(+)-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇氧化制成对硝基苯甲酸,L-(+)-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的利用,2、L-(+)-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇氧化制备对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙酮,氯霉素生产废水的处理和氯苯的回收,氯霉素废水来源于氯霉素的化工生产过程，乙苯硝化、氯化、溴化、成盐、乙酰化、缩合、还原、二氯乙酰化等反应过程中生产多种工业废水。 实验证明：采用生物氧化处理后，结合物理化学方法，采用新型吸附材料进行处理。 回收氯苯和甲醛缩二乙醇。,硫酸脱水值（D.V.S.，简称脱水值）,在硝化反应过程中，混酸中硫酸和水的质量比，叫做硫酸脱水值（Dehydrating Value of Sulfuric acid）。,D.V.S.,废酸处理,（1）作为硝化底酸直接循环套用； （2）用被硝化物萃取有机物后浓缩至9095的硫酸用于配酸； （3）多硝化的废酸用于下一批单硝化生产中； （4）净化后加氨水制化肥。,思考题,氯霉素有几个手性中心，工业上采用哪种合成路线？各单元