毒理学各章节总结(公卫人)

1、 第一章 绪论1、现代毒理学是研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制、危险度评价和危险度管理的科学。毒理学主要分为三个研究领域，即描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学。2、卫生毒理学：是与公共卫生工作有直接联系的各个毒理学分支，包括环境毒理学、工业毒理学、食品毒理学、农药毒理学、放射毒理学等的基础和总称。卫生毒理学属于预防医学的范畴，也是毒理学的一个分支学科。任何一种化学物质在一定条件下都可能是对机体有害的，卫生毒理学的目的就在于研究外源化学物质的毒性和产生毒性作用的条件，阐明剂量-效应(反应)关系，为制订卫生标准及防治措施提供理论依据。3、外源化学物：是在人类生活的外界环境中存在

2、、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质”。外来化合物并非人体的组成成分，也非人体所需的营养物质，而且也不是维持机体正常生理功能和生命所必需的物质，但它们可由外界环境通过一定的环节和途径与机体接触并进入机体，在机体内呈现一定的生物学作用。4、替代法（alternatives）又称“3r”法：1）优化（refinement）试验方法和技术，2）减少（reduction）受试动物的数量和痛苦，3）取代（replacement）整体动物试验的方法。5、目前常用的化学物质有：67万种。6、体外试验方法常用：a.游离器官 b.原代培养细胞 c.细胞器

3、 d.cho，v79第二章 毒理学基本概念1、毒物（poison）：在一定条件下，在较低剂量下进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久的病理改变，甚至危及生命的化学物质成为毒物。即在较低剂量下可导致机体损伤的物质。2、外源化学物(xenobiotics) ：见第一章3、毒性(toxicity)：化学物引起有害作用的固有的能力，称为该物质的毒性。内在、不变的性质，取决于该物质的化学结构。毒性的大小也是相对的，关键是此种物质与机体接触的量。4、毒作用（toxic effect）：又称为毒效应。是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变，故又可称为不良效应、损伤作用或损害作用。是其

4、本身或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。5、速发性毒作用(immediate effect) ：是指某些外源化学物在一次暴露后的短时间内所引起的即刻毒作用。迟发性毒作用(delayed effect)：是指在一次或多次接触某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒性作用。局部毒性作用(local effect)：是指某些外源化学物在机体暴露部位直接造成的损害作用。全身毒性作用(systemic effect)：是指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用。 可逆作用(reversible effect)：是指停止暴露外源化学物后可逐

5、渐消失的毒作用。不可逆作用(irreversible effect)：是指在停止暴露外源化学物后其毒作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。超敏反应(hypersensitivity) ：是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。特异质反应(idiosyncratic reaction) ：通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常的反应性。原因：基因多态性6、损害作用(adverse effect)的特点：1）机体的正常形态学、生理学、生长发育过程受到影响，寿命可能缩短。生物学改变是持久的，可逆或不可逆。2）机体功能容量降低。3）维持体内的稳态能力下降。4）机体对外加应激的代偿能

6、力降低。5）机体对其他某些环境因素不利影响的易感性增高。7、毒效应谱(spectrum of toxic effects)：指机体接触外源化学物后，取决于外源化学物的性质和剂量，可引起多种变化，可以表现为：机体对外源化学物的负荷增加意义不明的生理和生化改变亚临床改变临床中毒甚至死亡8、选择毒性（selective toxicity）：指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。可发生在：物种间；个体内（靶器官）；群体内（高危险人群）选择毒性出现原因：1）物种间和细胞学差异； 2）不同物种或组织器官对化学物生物转化过

7、程的差异； 3）不同组织器官对化学物亲和力的差异； 4）不同组织器官对化学物所致损害的修复能力的差异。 意义：1）反映生物现象的多样性和复杂性，使结果外推发生困难； 2）发明各种特异性药物，用于临床医疗，农业和畜牧业。9、靶器官 (target organ)：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。毒效应的强弱，主要取决于毒物在靶器官中的浓度。 某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因： 器官的功能和在体内的解剖位置；该器官的血液供应；具有特殊的摄入系统；代谢毒物的能力和活化解毒系统平衡；存在特殊的酶或生化途径；毒物与特殊的生物大分子结合;对损伤的修复能力；对特异性损伤的易

8、感性等。 10、高危险人群：易受环境因素损害的那部分易感人群称为高危险人群（high risk group)。11、生物学标志(biomarker，biological marker) ：指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该化学物或其代谢产物、以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标，可分为暴露标志、效应标志和易感性标志三类。12、暴露生物学标志(biomarker of exposure)：是对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物质及其代谢产物，或它们与内源性物质作用的反应产物的测定值，可提供有关化学物质暴露的信息。包括：内剂量标志和生物效应剂量标志。内剂量标志：可以反映机体

9、中特定化学物质及其代谢物的含量，即内剂量或靶剂量。如检测人体的某些生物材料如血液、尿液、头发中的铅、汞、镉等重金属含量可以准确判断其机体暴露水平。生物效应剂量标志：可以反映化学物质及其代谢产物与某些组织细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物含量。13、效应生物学标志(biomarker of effect)：指机体中可测出的生化、生理、行为等方面的异常或病理组织学方面的改变，可反映与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。包括：反映早期生物效应(early biological effect)、结构和或功能改变(altered structurefunction)、及疾病(

10、disease)三类标志物。 14、易感性生物学标志(biomarker of susceptibility)：是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标。如外源化学物在接触者体内代谢酶及靶分子的基因多态性，属遗传易感性标志物。环境因素作为应激原时，机体的神经、内分泌和免疫系统的反应及适应性，亦可反映机体的易感性。易感性生物学标志可用以筛检易感人群，保护高危人群。15、剂量(dose)：是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。给予剂量(exposure dose) ：又称潜在剂量(potential dose)是指机体实际摄入、

11、吸入或应用于皮肤的外源化学物的量。内剂量(internal dose)：又称吸收剂量(absorbed dose) 是指已被吸收进入体内的量。送达剂量(delivered dose) ：是指内剂量中可到达所关注的器官组织的部分。生物有效剂量(biologically effective dose) ：又称靶剂量(target dose) ，是指送达剂量中到达毒作用部位的部分。 16、影响化学物对机体的损害作用的性质和强度的因素：v1）剂量；2）暴露特征： a）暴露途径（经静脉、经口、经皮等）b）暴露期限及暴露频率17、暴露期限：急性毒性试验 24小时内一次或多次染毒亚慢性毒性试验 在1个月至3

12、个月的重复染毒慢性毒性试验 在3个月以上的重复染毒 18、效应（effect）是量反应（gradual response）：表示暴露一定剂量外源化学物后所引起的一个生物个体、器官或组织的生物学改变。计量单位表示，如苯可使血液中白细胞计数减少。反应（response）是质反应（quantal response）：指暴露某一化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率。计数资料。剂量量反应关系（graded dose-response relationship）：表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。剂量质反应关系（quantal dose-r

13、esponse relationship）：表示化学物质的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。19、剂量反应（效应）关系研究的毒理学意义在于:1)有助于发现毒效应的性质;2)所得参数可用于比较不同化学物毒性;3)有助于确定机体易感性分布;4)判定受试物与机体损伤之间存在因果关系的重要证据。 5)是安全性评价和危险性评价的重要内容20、反应曲线的形式：1）s形曲线：是典型剂量反应曲线，多见于剂量质反应关系中，分为对称s形曲线和非对称s形曲线两种形式。2）直线： 化学物质剂量的变化与反应的改变成正比。3）抛物线：为一条线陡峭后平缓的曲线，类似于数学中的对数曲线，又称为对数曲线型。21、毒物兴奋

14、效应（hormesis）：在低剂量条件下表现为适当的刺激(兴奋)反应,而在高剂量条件下表现为抑制作用。通常是在最初的抑制性反应之后,表现为对动态平衡破坏后的一种适度补偿。毒物兴奋效应作用机制假说： 1)机体在维持动态平衡时应激过度 2)酶或受体结合位点的饱和 3)物质本身有多种作用方式22、毒性的描述方法：1）比较相同剂量外源化学物引起的毒作用强度 2）比较引起相同的毒作用的外源化学物剂量 22、毒性参数：1）毒性上限参数（在急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数：绝对致死量，最大耐受量，半数致死量，最小致死量） 2）毒性下限参数（有害作用阈剂量及最大未观察到有害作用剂量） 23、致死剂量或

15、浓度：指在急性毒性试验中外源化学物引起受试实验动物死亡的剂量或浓度，通常按照引起动物不同死亡率所需的剂量来表示。1）绝对致死量或浓度(ld100或lc100)：指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。2）半数致死剂量或浓度(ld50或lc50)：指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。3）最小致死剂量或浓度(mld，ld01或mlc，lc01)：指一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。4）最大耐受剂量或浓度(mtd，ld0或mtc，lc0)：指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。5）阈剂量（threshold dose）：指化学物质引起受试对象中的

16、少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称为最小有作用剂量（minimal effect level,mel）。6）急性阈剂量（acute threshold dose, limac）：为与化学物质一次接触所得。7）慢性阈剂量（chronic threshold dose, limch）：则为长期反复多次接触所得。 8）最大无作用剂量（maximal no-effect dose,ed0）：指化学物质在一定时间内，按一定方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的最高剂量。9）观察到有害作用的最低水平(lowest observed adverse ef

17、fect level, loael) ：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发育或寿命某种有害改变的最低剂量或浓度，此种有害改变与同一物种、品系的正常(对照)机体是可以区别的。10）未观察到有害作用水平(no observed adverse effect level，noael) ：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质不引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发育或寿命可检测到的有害改变的最高剂量或浓度。11）观察到作用的最低水平(lowest observed effect level, loel)：非有害作用12）未观察到作用水

18、平(no observed effect level, noel)：有害或非有害作用24、毒作用带（toxic effect zone）：是表示化学物质毒性和毒作用特点的重要参数之一，分为急性毒作用带与慢性毒作用带。 急性毒作用带（acute toxic effect zone,zac）：为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：zac=ld50/limaczac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大慢性毒作用带（chronic toxic effect zone,zch）：为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：zch= limac /limchzch

19、值大，说明limac 与limch之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大。25、安全限值（safety limit）：即卫生标准，是指为保护人群健康，对生活和生产环境和各种介质(空气、水、食物、土壤等)中与人群身体健康有关的各种因素(物理、化学和生物)所规定的浓度和接触时间的限制性量值，在低于此种浓度和接触时间内，根据现有的知识，不会观察到任何直接和或间接的有害作用。也就是说，在低于此种浓度和接触时间内，对个体或群体健康的危险度是可忽略的。制定安全限值的前提是必须从动物实验或人群调查得到loael或noael。安全限

20、值可以是每日容许摄人量(adi)、最高容许浓度(mac)、参考剂量 (rfd)。安全限值 动物试验外推到人通常有三种基本的方法：1）利用不确定系数(安全系数)；2）利用药物动力学外推(广泛用于药品安全性评价并考虑到受体敏感性的差别)，3）利用数学模型。每日容许摄入量(acceptable daily intake，adi)：是允许正常成人每日由外环境摄入体内的特定化学物质的总量。在此剂量下，终身每日摄入该化学物质不会对人体健康造成任何可测量出的健康危害。最高容许浓度(maximal allowable concentration ，mac)：系指某一外源化学物可以在环境中存在而不致对人体造成任

21、何损害作用的浓度。参考剂量 (reference dose，rfd) ：是指一种日平均剂量和估计值。人群(包括敏感亚群)终身暴露于该水平时，预期在一生中发生非致癌(或非致突变)性有害效应的危险度很低，在实际上是不可检出的。26、实际安全剂量（virtual safety dose,vsd) ：无阈值的外源化学物在任何剂量都存在危险度，对于遗传毒性致癌物和致突变物不能用安全限值，只能引入实际安全剂量，指低于此剂量能以99可信限的水平使超额癌症发生率低于10（6），即100万人中癌症超额发生低于一人。27、一般认为，外源化学物的一般毒性和致畸作用的剂量反应关系是有阈值的，而遗传毒性致癌物和致突变物

22、的剂量反应关系是无阈值的。 第三章 外源化学物在体内的生物转运与转化一、转运1、adme：化学毒物进入机体后，都要经历吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）、排泄（excretion）这四个处置（disposition)过程。adme过程通常密切关联，彼此影响，同时发生。2、生物转运（biotransportation）：吸收、分布和排泄过程有共性，即都是化学毒物穿越生物膜的过程，且其本身结构、性质没有改变，故统称为生物转运。3、生物转化（biotransformation）或代谢转化（metabolic transformation）：代

23、谢过程则不同，是化学毒物在细胞内发生一系列化学结构和理化性质改变而转化为新的衍生物的过程，又称之为生物转化。4、消除（elimination）：由于化学毒物转化为新的衍生物与经排泄过程到体外的结果都是使原物质在体内的数量减少，故代谢过程与排泄过程又合称为消除。 5、外源化学物通过生物膜的方式被动转运（外源化学物顺浓度梯度通过生物膜）：1）简单扩散 2）滤过特殊转运（借助于载体或特殊转运系统）：1）主动转运 2）易化扩散 3）膜动转运6、简单扩散（simple diffusion），又称脂溶扩散。大多数化学物通过生物膜方式。指化学毒物从浓度较高的一侧经生物膜脂质双分子层向浓度较低的一侧进行的扩散

24、性转运。该转运过程不消耗能量、不需载体、不受饱和限速的影响。以浓度梯度的影响最为重要。7、化学毒物的脂溶性，可用脂/水分配系数表示，即一种物质在脂相和水相之间的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。该系数越大，越易溶于脂肪。最容易经简单扩散通过生物膜的是那些既易溶于脂肪又溶于水的化学毒物。8、化学毒物的解离状态：有很多化学毒物为弱有机酸或弱有机碱，在体液中可部分解离。解离型的极性强，脂溶性差，难以经生物膜扩散；而处于非解离型的极性弱，脂溶性好，容易跨膜扩散。9、滤过：是化学毒物透过生物膜上亲水性孔道的过程。借助于流体静压和渗透压使水通过膜上的微孔，化学毒物随之被动转运。毛细血管和肾小球

25、的膜上具有较大的孔，但大部分细胞的膜孔都较小。10、主动转运：化学毒物在载体的参与下，逆浓度梯度通过生物膜的转运过程。具有下列特点：载体对于转运的化学毒物有特异选择性，只有具备一定结构的物质才能被转运需有载体参加 ；载体的数量有限，当化学毒物达到一定浓度时，载体可被饱和，转运即达到极限；由同一载体转运的两种化学毒物间可出现竞争性抑制，从而影响其中之一的转运。需要消耗能量.11、主动转运对已吸收的化学毒物在体内的不均匀分布和排泄具有重要意义。12、现已确定的主动转运系统有8种，主要分布于肝、肾和消化道，有助于某些特定种类的化学物的吸收与排泄。1）多药耐受蛋白或p-糖蛋白家族2）多耐受药物蛋白家族

26、3）有机阴离子转运多肽家族4）有机阴离子转运蛋白家族5）有机阳离子转运蛋白家族6）核苷转运蛋白家族、二价金属离子转运蛋白家族、肽类转运蛋白家族借助营养素或内源化学物的主动转运系统：铅，铊钴锰，嘧啶13、易化扩散：又称为载体扩散，系指化学毒物利用载体由高浓度侧经生物膜向低浓度侧移动的过程。由于不是逆浓度梯度转运，故不需消耗能量。由于利用载体，生物膜具有一定的主动性与选择性。某些水溶性分子如葡萄糖由胃肠道进入血液、由血浆进入红细胞和由血液进入中枢神经系统都是通过易化扩散。13、膜动转运：颗粒物与大分子物质的转运常伴有膜的运动，称为膜动转运。包括下列类型：1）吞噬作用和胞饮作用：固态吞噬作用；液态胞

27、饮作用。2）胞吐：出胞作用。 14、吸收：是指化学毒物从接触部位，通常是机体的外表面或内表面（如皮肤、消化道粘膜和肺泡）的生物膜转运至血液循环的过程。吸收的主要部位：胃肠道；呼吸道；皮肤特殊的染毒途径：腹腔注射、静脉注射、皮下注射、肌肉注射1） 经胃肠道吸收，是主要吸收途径，主要是通过简单扩散化学毒物在胃肠道的吸收可在任何部位进行。a)胃内 b)小肠,是吸收的主要部位。首过效应（first-pass effect）：化学毒物在经由消化道吸收时，首先经门静脉系统到达肝脏，在那里被代谢转化为衍生物并被排泄，称之为首过效应。首过效应使进入体循环到达靶器官的毒物原型减少，在很大程度上可影响毒效应的强度

28、与性质。2）经呼吸道吸收，空气中的化学毒物主要经呼吸道吸收。肺是呼吸道中的主要吸收器官。气态物质（气体、蒸汽）的脂/水分配系数大小影响其吸收部位。易溶于水的气体如二氧化硫、氯气等在上呼吸道吸收，水溶性较差的气体如二氧化氮、光气等则可深入肺泡，并主要通过肺泡吸收。*血/气分配系数( blood/gas partition coefficient )：当呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，气态物质在血液中的浓度与在肺泡空气中的浓度之比称为血/气分配系数，表示为：血液中的浓度（mg/l）/ 肺泡气中的浓度（mg/l）。对于特定的气态物质而言，这是一个常数。此系数越大，气态物质越易被吸收入血液，而且达到饱

29、和所需要的时间相对较长。3）经皮肤吸收，经皮肤吸收的主要机制是简单扩散，经皮肤吸收好的化学毒物应具备脂水兼溶的性质。4）经其它途径吸收：腹腔、皮下、肌肉和静脉注射进行染毒。15、分布：是指化学毒物通过吸收进入血液和体液后，随血流和淋巴液分散到全身各组织的过程。影响分布的最关键因素是器官或组织的血流量以及它们对化学毒物的亲和力。在初始分布阶段主要取决于器官或组织的血液灌注速率。但随时间延长，分布受到化学毒物经膜扩散速率和组织器官对其亲和力的影响，引起再分布。蓄积（accumulation）：化学毒物经过分布以相对较高的浓度集中地存在于某些组织、器官中的现象称为蓄积。靶器官（target orga

30、n）：蓄积的部位可能是化学毒物的主要毒作用部位，称为靶器官。贮存库（storage depot）：更多的情况是化学毒物对于蓄积部位并未显示出明显的毒作用（如ddt和铅），它们只是沉积在其中，这些组织器官称为贮存库。1）血浆蛋白作为贮存库 化学毒物与血浆蛋白结合的特点是：1）可逆性 2）饱和性 3）竞争性 2）肝、肾作为贮存库 3）脂肪组织作为贮存库 4）骨骼组织作为贮存库 16、排泄：是指化学毒物及其代谢产物向机体外转运的过程，是生物转运的最后一个环节。 1）经肾脏（尿）排泄，肾脏是排泄化学毒物最重要的器官。a）肾小球滤过：肾小球毛细血管有较大的的膜孔（约7-10 nm）。b）肾小管重吸收：脂

31、溶性较高者，可能被肾小管上皮细胞以简单扩散方式重吸收入血。对于弱酸、弱碱类物质，肾小管内尿液的ph决定其解离状态。c）肾小管排泌：主动转运 2）粪便排泄a）与未吸收的食物混合b）胆汁排泄：粪便排泄外源化学物的主要机制。肠肝循环：随胆汁进入肠道的化学毒物及其代谢产物，一部分由粪便排出体外，一部分由于肠液或肠道菌群的作用，脂溶性增加而被肠道重吸收，再度回到肝脏，形成肠肝循环，致使化学毒物从肠道排泄的速度明显减慢，生物半减期延长，毒作用时间延长，对于机体不利。c）肠内排泄d）肠壁和菌群 3）经肺（呼气）排泄和其它排泄途径（简单扩散）化学毒物经肺排泄的速率与其吸收速率成反比。血/气分配系数小的物质排泄

32、快，血/气分配系数大的物质排泄慢。4）其他排泄途径a）脑脊液 b）乳汁 c）汗液和唾液 d）毛发和指甲二、转化1、转化(biotransformation)：外源化学物在体内经历酶促反应或非酶促反应而形成代谢产物的过程称为生物转化，或称为代谢转化(metabolic transformation)。2、代谢解毒(metabolic detoxication)：外源化学物经过生物转化以后成为低毒或无毒的代谢物，这一过程称为代谢解毒。多数外源化学物代谢后毒性降低，毒效应减弱。3、代谢活化(metabolic activation)：一些外源化学物经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至

33、产生致突变、致畸、致癌效应，即代谢活化或生物活化。代谢活化的产物多数不够稳定，仅在短时间内存在，称为活性中间产物：亲电子剂、亲核剂、自由基、氧化还原产物。4、生物转化涉及两大类反应：相反应和相反应。相反应包括氧化、还原和水解反应。相反应的作用是为相反应准备必须的基团，如oh、cooh、nh2、sh等。如果没有这些基团，就不能与相反应中的内源性物质结合。相反应即结合反应。包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酰化、甲基化、与谷胱甘肽结合及与氨基酸结合。 生物转化有两个意义：1）改变化学毒物的生物活性（包括解毒和活化）2）提高了多数化学毒物的极性和水溶性。5、生物转化酶的基本特性：1）底物特异性广泛，一类或

34、一种酶可代谢几种外源化学物。2）生物转化酶包括结构酶和诱导酶。前者指其可在体内持续、少量的表达；后者指经外源化学物刺激而合成。3）某些生物转化酶具有多态性，其结构（氨基酸序列）与活性不同，造成生物转化速度的个体差异。4）某些外源化学物的生物转化具有立体选择性，(即物质的某一种立体异构体生物转化速率更快，或抑制代谢酶的能力更强，或形成的代谢产物更快更多。 6、毒物代谢酶的分布在脊椎动物，肝脏是含有代谢外源化学物酶类最多的器官。在大多数组织中，代谢酶主要位于内质网（微粒体）或胞浆。7、生物转化反应类型（一)相反应（phase i biotransformation) 包括氧化、还原、水解反应。在相

35、反应中，以氧化作用最为重要。1、氧化作用：分为微粒体内氧化和微粒体外氧化两类，以微粒体内氧化为主。（1）细胞色素p-450酶系：广泛分布于各种组织中，以肝细胞的内质网（微粒体）中含量最为丰富，粗面与滑面内质网中均有，但滑面内质网中活力更强 。细胞色素p-450酶系主要由三部分组成：1)血红蛋白类：（细胞色素p-450和细胞色素b5）其中细胞色素p-450最为重要，是催化反应的活性中心。细胞色素b5可增加细胞色素p-450与底物的亲和力2)黄素蛋白类：（nadph-细胞色素p-450还原酶和nadh-细胞色素b5还原酶）,黄素蛋白类和细胞色素b5负责从nadph或nadh向细胞色素p-450传递

36、电子。3)磷脂类：使酶系的各种蛋白成分固定、促进还原酶与细胞色素的偶联并增强底物与细胞色素p-450的结合。催化总反应式为：底物（rh）+ o2 + nadph + h+ 产物（roh）+ h2o + nadp+cyp细胞色素p-450酶系催化的反应类型有： 脂肪族羟化环氧化 杂原子（s-、n-、i-）氧化n-羟化反应杂原子（o-、s-、n-）脱烷基反应氧化基团转移脂裂解脱氢（2）黄素加单氧酶（fmo）：存在于肝、肺、肾等组织微粒体，可氧化多种化学毒物的亲核性氮、硫和磷杂原子。（3）非微粒体酶催化的氧化反应：包括：醇脱氢酶（adh)乙醛脱氢酶（aldh)钼水解酶（醛氧化酶、黄嘌呤氧化酶）单胺氧

37、化酶（mao)与二胺氧化酶（dao)过氧化酶依赖的共氧化反应细胞色素p-450酶系催化反应的机制共由7步组成一个循环：1）处于氧化态的细胞色素p-450与底物结合形成复合物；2）血红素中的fe3+接受nadph细胞色素p-450还原酶从nadph转运来的1个电子，还原为fe2+；3）1个氧分子与还原型细胞色素p-450结合，加上底物形成三元复合物；4）该复合物接受第2个电子（由nadph细胞色素p-450还原酶或细胞色素b5转运而来）和一个h+，成为fe2+ooh复合物；5）第2个h+的加入使该复合物裂解为水和(feo)3+复合物；6）(feo)3+复合物将氧原子转移到底物，形成氧化的roh产

38、物；7）释放roh产物，细胞色素p-450从还原态恢复为氧化态，又可与底物结合，开始新一轮的循环。2.还原反应（reduction):哺乳动物组织中还原酶活性较低，主要是细胞色素p450和黄素蛋白酶。（1）偶氮和硝基还原（2）羰基还原（3）醌还原：醌可在dt-黄素氧化酶催化下经双电子还原生成无毒的氢醌。也可经nadph-细胞色素p-450还原酶作用可形成半醌自由基，发生自氧化，生成超氧阴离子、羟自由基、过氧化氢、过氧化氢自由基等，引起氧化应激和脂质过氧化，造成组织器官损伤（图3-5）。氧化应激（oxidase stress）：是指机体的助氧化系统与抗氧化系统之间平衡被打破，使助氧化系统处于优势

39、的过程。氧化应激发生的原因是：在体内发生氧化还原循环的化学物质形成大量的自由基、活性氧，增强了助氧化系统；某些化学物质可抑制抗氧化系统中的酶或耗竭抗氧化物质。脂质过氧化（lipid peroxidation）：是生物膜中的多不饱和脂肪酸在自由基、活性氧攻击下发生过氧化，发生酸败变性的过程。导致生物膜受损，细胞变性坏死，是发生炎症、衰老、癌症等病变的重要机制之一。（4）脱卤反应3.水解作用（hydrolysis)：（1）酯酶和酰胺酶（2）肽酶（peptidase）（3）环氧水化酶（eh）（二）、相反应相反应（phase 2 biotransformation)即结合作用（conjugation）

40、，是化学毒物原有的功能基团或经相反应后引入或暴露出来的羟基、氨基、羧基、巯基、羰基和环氧基等基团与内源性辅因子之间发生的生物合成反应。结合反应主要在肝脏进行，其次为肾脏，也可在肺、肠、脾、脑等组织器官中发生。大多数参与相反应的酶都存在于胞液中，只有葡萄糖醛酸转移酶主要存在于内质网与核膜上。1）葡糖醛酸结合：是体内最主要的结合反应类型。udpga是葡萄糖醛酸的供体，在udpgt的作用下与化学毒物及其代谢物的羟基、巯基、氨基和羧基等基团结合，反应产物是- 葡萄糖醛酸苷。2）硫酸结合(sulfation)供体是paps，催化反应的酶是硫转移酶 3）谷胱甘肽结合：谷胱甘肽（gsh）是一种广泛存在于生物

41、组织中的三肽，是机体中最重要的一种非蛋白巯基。在亲电子剂解毒和消除自由基中具有重要作用。谷胱甘肽s-转移酶（glutathione s-transferase, gst）4）甲基化反应（methylation)：供体是s-腺苷甲硫氨酸（sam),结合在sam硫离子上的甲基可在甲基转移酶的催化下攻击富含电子的ons杂原子而与底物形成结合物。5）乙酰化作用：催化该反应的酶是n-乙酰转移酶（nat),主要存在于肝细胞液中。乙酰辅酶a是反应所需的乙酰基供体。6）氨基酸结合8、影响外源化学物生物转化的某些因素遗传因素：动物种属、性别、年龄、生理和营养状态等毒物代谢酶的遗传多态性环境因素：代谢酶的诱导与抑

42、制（一）毒物代谢酶的遗传多态性遗传多态性（genetic polymorphism) ：系指在群体中出现了等位基因大于1%的多种等位基因形式。由于基因组内不同位点的dna序列发生改变是非常普遍的现象，故参与相反应和相反应的代谢酶很多具有多态性。毒物多态性在很大程度上决定了个体对于毒物所致毒效应的易感性。（二）毒物代谢酶的诱导和阻遏1）酶的诱导（enzyme induction）：有些化学毒物可使某些代谢酶的含量增加并活力增强，这种现象称为酶的诱导。凡是具有诱导效应的化学毒物称为诱导剂。诱导剂分为双功能诱导剂和单功能诱导剂两种。既能诱导相酶，又可诱导相酶。后者只通过are来诱导相酶的合成。 代谢

43、酶的诱导剂可分为以下几类（以诱导细胞色素p-450为基础）：(1)巴比妥类：如苯巴比妥（pb） (2)多环芳烃类：如3-甲基胆蒽（3-mc）、苯并（a）芘 (3)醇 / 酮类：如乙醇、异烟肼(4)甾类：如孕烯醇酮16-腈、地塞米松(5)氯贝特（安妥明）类过氧化物酶体诱导剂 多氯联苯（pcb，如aroclor1254）兼有pb和3-mc样诱导作用。在ames试验制备s-9常用作大鼠肝微粒体酶的诱导剂。2）毒物代谢酶的阻遏（enzyme repression）较少见。（三）毒物代谢酶的抑制和激活化学毒物对代谢酶的抑制作用（inhibition）可分为两大类型：1. 竞争性抑制：2. 非竞争性抑制：

44、（1）与酶的活性中心发生结合（可逆或不可逆性）（2）破坏酶（3）减少酶的合成（4）变构作用（5）缺乏辅因子毒物代谢酶的激活（activation）：指外源性化学物直接作用于酶蛋白，使其活性增加，但不能诱导酶蛋白的合成增加。9、自由基具有下列特性：奇数电子，高化学活性，生物半减期极短，有顺磁性10、经由相反应的代谢活化：1）环氧化 2）c-羟化 3）n-羟化第五章 外源化学物毒性作用的影响因素1、外源化学物毒性作用的影响因素归纳为四个方面： 化学物因素；一、化学结构（1）取代基的影响（2）异构体和立体构型（3）同系物的碳原子数、结构与分子饱和度的影响 二、理化性质(1）脂/水分配系数（2）大小（

45、3）挥发性（4）气态物质的血/气分配系数（5）比重（6）电离度和荷电性三、不纯物和化学物的稳定性 机体因素；一、物种、品系及个体间遗传学的差异（1）解剖、生理的差异（2）代谢的差异（3）修复能力的个体差异 二、宿主其他因素对毒性作用易感性的影响（1）健康状况（2）年龄（3）性别（4）营养条件 化学物与机体所处的环境条件；一、气象条件（1）温度（2）气湿(3）气压二、季节或昼夜节律三、动物笼养的方式四、外源化学物的接触特征和赋形剂（1）接触途径（2) 接触持续时间（3）接触频率（4）溶剂或助溶剂 化学物的联合作用。2、代谢酶的多态性是指染色体上的一个或多个等位基因发生突变而产生的遗传变异，从而引

46、起代谢酶活性增强或降低，或引起酶蛋白部分消失甚至全部消失，致使代谢功能发生改变。3、吸收速度和静脉速度的一般顺序：静脉注射约=吸入腹腔注射=肌肉注射皮下注射皮内注射口服经皮肤给药4、联合作用(joint action)：两种或两种以上的外源化学物同时或先后与机体接触所产生的毒性作用称为联合作用。联合作用分为以下几类：（一）非交互作用1）相加作用（addition joint action）：指两种或两种以上的化学毒物以同样的方式、相同的机制、作用于相同的靶器官，其产生的毒效应强度等于各化学物的单独作用之和。大部分刺激性气体和具有麻醉作用的毒物表现为相加作用。某些有机磷农药也呈相加作用。如甲拌磷

47、与乙酰甲胺磷混合对大鼠染毒所产生的毒效应即表现为相加作用。 相加作用属于剂量相加作用。总的毒性作用取决于每种化学物的相对毒性及其在混合物中占有的剂量比例。2）独立作用（independent action）：指两种或两种以上的化学毒物作用的靶器官、靶细胞、受体或细胞组分不同，且引起的生物学效应互不干扰，从而表现为各自的毒效应。在实际工作中，独立作用往往不易与相加作用区别。如乙醇和氯乙烯联合对大鼠染毒，可使肝匀浆脂质过氧化水平增加，表现为相加作用。但在亚细胞水平研究发现，乙醇引起的是线粒体脂质过氧化，而氯乙烯引起的是微粒体脂质过氧化，应为独立作用。独立作用属于反应相加作用。总的毒性作用等于混合物

48、中每种化学物所致的反应之和。在人体低剂量接触两种以上化学物时，反应相加和剂量相加的概念有很大差别。对于反应相加，当各化学物剂量低于无作用水平，即各化学物造成的反应为零时，联合作用为零。而对于剂量相加模型，各化学物低于有害作用水平也可发生联合毒作用（二）交互作用（interaction）两种或两种以上化学毒物造成的联合毒作用强于或弱于预期的相加作用，称之为化学物对机体的交互作用。包括下列3种类型：1）协同作用（synergistic effect）：指两种或两种以上的化学毒物对机体所致的毒效应强度大于各化学毒物单独作用的毒效应之和。协同作用的机理复杂，可能是一种毒物促进了其它毒物的吸收，或是阻碍

49、了其代谢解毒和排泄过程，或是使之代谢活化为毒性更强的物质。如马拉硫磷和苯硫磷联合染毒，毒性明显增加。原因是苯硫磷可抑制羧酸酯酶，致使马拉硫磷的分解速度减慢，有利于其发挥毒作用。 2）加强作用（potentiation action）：指一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使后者的毒作用增强。例如佛波酯本身无致癌性，但与在接触遗传毒性致癌物后再接触佛波酯可使前者的致癌活性明显增强。再如异丙醇无肝脏毒性，但同时接触ccl4时可大大增强后者的肝毒性。￥3）拮抗作用（antagonistic action）：指两种或两种以上的化学毒物对机体所致的毒效应强度小于各化学毒物的

50、单独作用之和。其机制可分为功能拮抗、化学拮抗或灭活、受体拮抗、处置拮抗。如a.具有血管加压作用的去甲肾上腺素可拮抗巴比妥类药物的降血压作用、b.硫代硫酸钠可与氰化物形成毒性较低的硫氰酸盐、c.阿托品用于有机磷农药中毒的解救、d.酸与碱的中和反应等均是拮抗作用的范例。5、苯环上的一个氢被烷基取代，其毒性发生改变：苯对造血功能主要是抑制作用，而甲苯为麻醉作用6、最常受到烷化的是鸟嘌呤的：n-7位7、n-羟化反应常见的化合物是：苯胺及2-乙酰氨基芴8、鸟嘌呤n-7位烷化作用的后果有：a.鸟嘌呤脱落 b.脱嘌呤 c.作用碱基缺失 d.移码突变第六章 外源化学物的一般毒性作用 1、急性毒性（acute

51、toxicity）：是指机体（实验动物或人）一次大剂量或24h内多次接触外源化学物后在短期内所产生的毒作用及死亡。2、急性毒性试验的目的：1）通过试验测定毒物的致死剂量以及其他毒性参数，以ld50（半数致死剂量）为最主要的参数，并根据ld50值进行急性毒性分级。其他毒性参数还有绝对致死剂量（ld100） 、最小致死剂量（ld01，mld) 、最大非致死剂量（ld0） 。2）通过观察动物中毒表现、毒作用强度和死亡情况，初步评价受试物对机体的毒效应特征、靶器官、剂量-反应（效应）关系和对人体产生损害的危险性。3）为后续的重复剂量、亚慢性、慢性毒性试验及其它毒理学试验的剂量设计和观察指标选择提供参考

52、依据。4）为中毒机制的研究提供初步的线索。 3、经典的急性毒性试验：概率单位图解法、bliss法等、改进寇氏法。4、急性毒性试验的替代试验：固定剂量法、急性毒性分级法、上-下移动法（up/down method)或阶梯法5、急性毒性试验的观察和记录内容主要包括中毒体征及发生过程、体重和病理形态变化、死亡情况和时间分布。6、ld50具有重要的毒理学意义：1）ld50 标准化药物毒作用强度，评价药物对机体毒性大小。2）计算药物的治疗指数，药效剂量和毒性剂量的距离。3）为后续的重复给药毒理学试验剂量的选择提供参考。4）通过比较不同的ld50 ，获得生物利用度的有关信息5）试验结果可用来推测人类的致死

53、剂量以及中毒后的体征，为临床毒副反应提供监测参考8、蓄积作用（accumulation）：外源化学物连续地、反复地进入机体，而且吸收速度或总量超过代谢转化排出的速度或总量时，化学物质就有可能在体内逐渐增加或贮留，这种现象称为化学物质的蓄积作用。具有蓄积作用是发生慢性毒作用的前提。蓄积系数（accumulation coefficient）：为多次染毒使半数动物出现毒效应（或死亡）的累积剂量与一次染毒使半数动物出现相同效应（或死亡）的剂量之比值。9、贮存于体内化学物质的存在形式：原型、代谢转化产物、与机体内某些物质结合10、蓄积作用有两方面的含义：1）物质蓄积（material accumula

54、tion）：当人或动物连续或反复多次地接触化学毒物一定时间之后，用化学分析的方法能够测出机体内存在该物质的原型或其代谢产物时，称为物质蓄积。2）损伤蓄积（damage accumulation）：当人或动物连续、反复多次地接触化学毒物一定时间之后，虽不能测出该物质原型或其代谢产物，但机体出现慢性中毒作用，这种情况称为损伤蓄积, 也有称为功能蓄积、机制蓄积。功能蓄积是化学毒物引起的损伤效应不断积累的结果，也可能是由于滞留于机体内的化学毒物或其代谢产物数量极微，用现有的分析方法不能检出。实际上，两种蓄积作用的划分是相对的，它们可能同时存在，难以严格区分。11、短期重复剂量毒性是指试验动物或人连续接

55、触外源化学物14-30天所产生的中毒效应。亚慢性毒性（subchronic toxicity）是指实验动物或人连续、较长期（相当于生命周期的1/10)接触外源化学物所产生的中毒效应。￥慢性毒性（chronic toxicity）是指实验动物长期染毒外源化学物所产生的毒性效应。所谓“长期” 并没有统一、严格的时间界限，可以为终身染毒。由于慢性试验消耗大量的人力、物力和时间，一般必要时才做。12、短期重复剂量毒性、亚慢性毒性和慢性毒性试验的目的：1）观察长期接触受试物的毒效应谱、毒作用特点和毒作用靶器官，了解其毒性机制。2）观察长期接触受试物毒性作用的可逆性。3）研究重复接触毒性作用的剂量-反应（效应）关系，从初步了解noael和loael,为制定人类接触的安全限量提供参考值。4）确定不同动物对受试物的毒效应差异，为将研究结果外推到人提供依据。13、亚慢性毒性试验观察指标：（l）一般性指标：1）外观体征、行为活动： 2）动物体重：3）饲料消耗量试验期间必须注意观察并记录动物的饲料消耗量，并计算食物利用率，即动物每食入100g饲料所增长的体重克数（g体重/100 g饲料）。