第15章 细胞信号转导.ppt

1、细胞信息传递,第 十 五 章,Cell Communication and Signal Transduction,概 述,单细胞生物 直接作出反应,多细胞生物 通过细胞间复杂的信号传递系统来传递信息，从而调控机体活动。,外界环境变化时,2,癌症、心血管疾病、甚至某些精神疾病，均与细胞间或细胞内信息传递失常有关，有些病毒、细菌侵入机体，也由于切断了机体的正常细胞通讯途径而造成危害，如霍乱等,3,细胞信息传递方式, 通过相邻细胞的直接接触, 通过细胞分泌各种化学物质来调节其他细胞的代谢和功能,具有调节细胞生命活动的化学物质,信息物质,4,细胞间隙连接,细胞表面分子介导通讯,化学信号介导通讯,Th

2、ree ways of cell signaling,5,跨膜信号转导的一般步骤,特定的细胞释放信息物质,信息物质经扩散或血循环到达靶细胞,与靶细胞的受体特异性结合,受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统,靶细胞产生生物学效应,6,第 一 节 信 息 物 质,Signal Molecules,7,一、细胞间信息物质,细胞间信息物质(extracellular signal molecules) 是由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质的统称，又称作第一信使。,定义,8,化学性质 * 蛋白质和肽类（如生长因子、细胞因子、胰岛素等） * 氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲状腺素、肾上腺素等） * 类

3、固醇激素（如糖皮质激素、性激素等） * 脂酸衍生物（如前列腺素） * 气体（如一氧化氮、一氧化碳）等,9,细胞因子 趋化因子 生物活性肽 氨基酸及其衍生物 核苷和核苷酸,基因表达调控,胞核,水溶性化学信号,膜受体,脂溶性化学信号,胞内受体,细胞内反应,细胞质膜,水溶性化学信号和脂溶性化学信号,类固醇激素、甲状腺素、前列腺素、维生素A、维生素D 、脂类、气体、,10,化学信号（细胞间信息分子）介导通讯,血液,作用距离 ：mm、mm,激素,内分泌 endocrine,作用距离：m,作用距离：nm,突触分泌,血液,旁分泌 paracrine,自分泌 autocrine,11,（一）神经递质,又称突触

4、分泌信号(synaptic signal),由神经元细胞分泌； 通过突触间隙到达下一个神经细胞； 作用时间较短。,乙酰胆碱、去甲肾上腺素等,分 类,特点,例如,12,（二） 内分泌激素,又称内分泌信号(endocrine signal),由特殊分化的内分泌细胞分泌 ； 通过血液循环到达靶细胞 ； 大多数作用时间较长。,胰岛素甲状腺素肾上腺素等,特点,例如,13,（三）局部化学介质,由体内某些普通细胞分泌； 不进入血循环，通过扩散作用到达附近的靶细胞； 除了生长因子外，一般作用时间较短。,生长因子、组胺、前列腺素等。,特点,例如,14,（四）气体信号,例如 * NO合酶（NOS）通过氧化L-精氨

5、酸的胍基而产生NO *血红素单加氧酶氧化血红素产生的CO,15,二、细胞内信息物质,定 义,细胞内信息物质(intracellular signal molecules) 第一信号物质经转导刺激细胞内产生的传递细胞调控信号的化学物质。,16,化学性质,17,在细胞内传递信息的小分子物质，如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP、花生四烯酸及其代谢产物等。,第二信使(secondary messenger),注意的是，某种化合物的具体作用要看具体的信息转导途径，如： 花生四烯酸： 由激素等第一信使刺激所产生并调节细胞的功能 细胞受刺激后分泌到细胞外作为第一信使发挥作用,18,第三

6、信使(third messenger),负责细胞核内外信息传递的物质，又称为DNA结合蛋白，是一类可与靶基因特异序列结合的核蛋白，能调节基因的转录。 如：立早基因(immediate-early gene)的编码蛋白质 。,绝大部分的信使物质在传递信号的时候是通过酶促级联反应的方式进行的。,19,20,细胞间信息物质影响细胞功能的途径,21,第 二 节 受 体,Receptor,22,受体,是细胞膜上或细胞内能特别识别生物活性分子并与之结合的成分，它能把识别和接受的信号正确无误地放大并传递到细胞内部，进而引起生物学效应的特殊蛋白质，个别是糖脂。,23,根据细胞定位,一、受体的分类、一般结构与功

7、能,存在于细胞质膜上的受体，绝大部分是镶嵌糖蛋白。根据其结构和转换信号的方式又分为三大类：离子通道受体，G蛋白偶联受体和单跨膜受体。,（一）膜受体(membrane receptor),24,1. 环状受体 配体依赖性离子通道,乙酰胆碱受体,此型受体本身就是位于细胞膜上的离子通道。其共同结构特点是由均一性的或非均一性的亚基构成一寡聚体，而每个亚基则含有46个跨膜区。,25,烟碱样乙酰胆碱受体的分子结构,26,乙酰胆碱受体的结构与其功能,27,受体与配体结合后，构象发生变化，导致一系列特定离子通道开放，允许特定离子流经细胞膜,主要在神经冲动的快速传递中起作用,28,又称七个跨膜螺旋受体/蛇型受体

8、,2. G 蛋白偶联受体 （GPCRs),29,此类受体的信息传递可归纳为,30, G蛋白(guanylate binding protein),是一类和GTP或GDP相结合、位于细胞膜胞浆面的外周蛋白，由、 三个亚基组成。,31,信息传递过程中的蛋白,32,两种G蛋白的活性型和非活性型的互变,33,R,H,AC,GDP,GTP,腺苷酸环化酶,AC,ATP,cAMP,34,与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰岛素受体IGF-R 表皮生长因子受体(EGF-R)。,与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。,非酪氨酸蛋白激酶受体型,酪氨酸蛋白激酶受体型（催

9、化型受体）,3. 单个跨膜螺旋受体,主要包括：,35,自身磷酸化(autophosphorylation) 当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶(TPK)被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化。,36,该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关,37,4. 具有鸟嘌呤环化酶(GC)活性的受体,PKH：激酶样结构域 GC： 鸟苷酸环化酶结构域,配体,心钠素(ANP) 鸟苷蛋白,NO、CO,38, 受体的结构,（二）胞内受体(intracellular receptor),位于细胞浆和细胞核中的受体,全部为DNA结合蛋白,39,

10、40, 相关配体 类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等, 功 能 多为反式作用因子，当与相应配体结合后，能与DNA的顺式作用元件结合，调节基因转录。,41,二、受体作用的特点,配体受体结合曲线,42,三、受体活性的调节,受体的数目或与配体的结合能力是可以改变的。如果受体的数目增加或与配体的结合能力提高，则称为向上调节（up regulation）；反之，则称为向下调节（down regulation）。,43,第 三 节,信息的传递途径,Signal Transduction Pathway,44,一、膜受体介导的信息传递,45,（1）第一信使： 主要有儿茶酚胺类激素、胰高血糖素、促肾上腺皮质激素、

11、前列腺素等。 （2）受体： 属于G蛋白偶联型膜受体。 （3）G蛋白： （4）腺苷酸环化酶（AC）： （5）第二信使cAMP （6）蛋白激酶A（PKA）,（一）cAMP - 蛋白激酶(PKA)途径,组成,46,1. cAMP 的合成与分解,胰高血糖素、胰岛素等作用于Gs偶联的受体，激活Gs，可以进一步激活存在于细胞膜上的腺苷酸环化酶(AC),导致细胞内cAMP浓度升高产生cAMP（第二信使）,47,cAMP,ATP,AMP,磷酸二酯酶 (phosphodiesterase, PDE),腺苷酸环化酶 (adenylate cyclase,AC),48,蛋白激酶A（PKA）： 由四个亚基构成的寡聚体

12、。 催化亚基C 调节亚基R 当调节亚基与cAMP结合后发生变构（每一调节亚基可结合两分子cAMP），与催化亚基解聚，从而激活催化亚基,2cAMP的作用机理,PKA的激活,49,R,R,（cAMP-dependent protein kinase，PKA）,R： 调节亚基 C： 催化亚基,cAMP,蛋白激酶A,50,3PKA的作用, 对代谢的调节作用,通过对效应蛋白的磷酸化作用，实现其调节功能。,cAMP激活PKA后，PKA可以使得许多蛋白质的Ser和Thr磷酸化，从而调节物质代谢和基因的表达,51,52,受cAMP调控的基因中，在其转录调控区有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，称为cAM

13、P应答元件(cAMP response element , CRE)。 可与cAMP应答元件结合蛋白 (cAMP response element bound protein,CREB)相互作用而调节此基因的转录。,(2) 对基因表达的调节作用,53,ATP,cAMP,蛋 白 磷 酸 化,54,结构基因, , ,细胞核,DNA,蛋白质,55,56,由cAMP介导的激活调节过程：,57,（1）第一信使： 促甲状腺释放激素、去甲肾上腺素、抗利尿激素等 （2）受体： 为G蛋白偶联型受体，也可为单跨膜-螺旋型受体。 （3）G蛋白：Gp型 （4）磷脂酶(PLC和PLD),1. Ca2+ 磷脂依赖性蛋白激

14、酶途径,组成,（二）Ca2+依赖性蛋白激酶途径,58,PIP2 ：磷脂酰肌醇4，5二磷酸 DAG：二脂酰甘油 IP3 ：1,4,5-三磷酸肌醇,PI-PLC：磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C,PLC,59,除PLC能特异性地水解PIP2生成DAG外，还可通过下面途径生成DAG 。,磷脂酰胆碱(PC),磷脂酸(PA)+胆碱,DAG,磷脂酶D (PLD),PLD,60,DAG，IP3的 功 能,DAG：在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激活PKC,IP3 ：与内质网和肌浆网上的受体结合，促使细胞内 Ca2+释放,61,（5）蛋白激酶C（PKC)： 存在于胞液中，可催化底物蛋白质丝氨酸或苏氨酸残基的磷酸化。目前

15、发现12种同工酶。 经典的蛋白激酶C需在Ca2+，DAG和磷脂酰丝氨酸的存在下才能被激活。,IP3、DAG及Ca2+都可看作是第二信使。,62,63,PKC的生理功能, 调节基因表达 PKC 对基因的活化分为早期反应和晚期反应。, 调节代谢 活化的 PKC 引起一系列靶蛋白的丝、苏氨酸残基磷酸化从而改变其性质和活性，影响细胞信息传递，启动一系列生理生化反应。 靶蛋白包括： 质膜受体、膜蛋白和多种酶。,64,PKC 对基因的早期活化和晚期活化,65,信号传递过程,66,（1）第一信使： （2）受体： （3）G蛋白： （4）磷脂酶C 上述：同Ca2+ 磷脂依赖性蛋白激酶途径,2. Ca2+钙调蛋白

16、依赖性蛋白激酶途径,( Ca2+ CaM激酶途径 ),组成,67,当IP3受体与IP3结合后，受体变构，钙通道开放，贮存于内质网中的Ca2+释放进入胞液，引起胞液中Ca2+浓度升高。,68,（5）钙调蛋白（CaM）：,钙调蛋白（calmodulin，CaM）可看作是细胞内Ca2+的受体。,乙酰胆碱、儿茶酚胺、加压素、血管紧张素和胰高血糖素等,胞液Ca2+浓度升高,CaM,CaM,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,69,CaM发生构象变化后，作用于Ca 2+/CaM-依赖性激酶（CaM-K） 。,专一功能CaM-K,多功能CaM-K,肌球蛋白轻链激酶:调节肌肉收缩 磷酸化酶激酶:调节糖原分

17、解 延长因子2激酶:调节蛋白合成,Ca2+/CaM-依赖性激酶 I,Ca2+/CaM-依赖性激酶 II,（6）依赖Ca2+/CaM的蛋白激酶（CaM激酶）,70,信号传递过程,71,72,（三）cGMP-蛋白激酶G途径,受体，鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase, GC)，cGMP, 蛋白激酶G (protein kinase G，PKG),组成,cGMP的合成和降解,73,使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸残基磷酸化,PKG的功能,74,分 类,受体型TPK（位于细胞质膜上） 如胰岛素受体、生长因子受体及原癌基因（erb-B、 kit、fins等）编码的受体,非受体型TPK（位于胞浆）

18、 如底物酶JAK和原癌基因（src、yes、ber-abl等）编码的TPK 常与非催化型受体偶联作用,（四）酪氨酸蛋白激酶途径,75,催化型受体发生自身磷酸化作用 当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase, TPK)被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化 非催化型受体的Tyr被非受体型TPK磷酸化。,76,1. 受体型TPK-Ras-MAPK途径,催化性受体 GRB2 SOS Ras蛋白 Raf蛋白 MAPK系统,组成：,77,(growth factor receptor bou

19、nd protein 2）,SH2 域 (src homology 2 domain) 细胞内某些连接物蛋白共有的氨基酸序列，与原癌基因src编码的酪氨酸蛋白激酶区同源，该区域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合。,磷酸化的受体可以通过连接物蛋白，把信息传递并将效应级联放大,GRB2,（一种接头蛋白）,当配体与受体结合，受体发生自身磷酸化,SH2可以识别被磷酸化的Tyr并与之结合,78,SOS,一种鸟苷酸释放因子，使GDP变成GTP，可与GRB2SH3结合，形成GRB2-SOS复合物 当细胞静息状态：复合物游离于胞液中 当受体与配体结合后：复合物与磷酸化的受体的结合，促使复合物向质膜聚合，可以激

20、活Ras蛋白促使Ras的GDP换成GTP,(son of sevenless),SOS,79, 原癌基因ras的产物，类似与G蛋白的G亚基，又称为p21蛋白和小G蛋白 RasGDP无活性 RasGTP有活性，可活化Raf蛋白,Ras蛋白,GTP,GDP,Ras,Ras,SOS,GAP,on,off,Ras的活化及其调控因子,80,具有丝苏氨酸蛋白激酶活性,Raf蛋白：,(mitogen-activated protein kinase),包括MAPK、MAPK激酶（MAPKK）、MAPKK激酶（MAPKKK），是一组酶兼底物的蛋白分子。,MAPK系统,81,细胞外信号 EGF、PDGF等,具T

21、PK活性的受体,Ras-GTP,细胞膜,二聚化,受体型TPK活化后还可激活AC、多种磷脂酶（PLC、PLA等）发挥调控基因表达的作用,82,83,MAPK级联激活系统,细胞增殖、分化及凋亡,84,EGFR介导的信号转导过程,85,2. JAKs-STAT途径,* 非催化性受体 * JAKs (janus kinases) * 信号转导子和转录激动子 (signal transductors and activators of transcription ，STAT),组成,86,干扰素诱导JAK、STAT复合体 核内转移及调节基因转录机制,87,白介素介导的信号转导通路,88,（五）核因子B途

22、径,核因子B (nuclear factor- B, NF- B),89,NF- B的激活过程示意图,90,NF-B 信号转导通路,91,该途径主要涉及机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡，以及肿瘤生长抑制过程的信息传递。,92,转化生长因子（transform growth factor , TGF）受体。,属于单次跨膜受体，自身具有蛋白丝氨酸激酶催化结构域。 受体活化后通过信号分子Smad介导的途径调节靶基因转录，影响细胞的分化。 细胞内有数种Smad存在，参与TGF家族不同成员（如骨形成蛋白等）的信号转导。,（六）TGF-途径,93,TGF 受体介导的信号转导通路,94,二、胞内

23、受体介导的信息传递,胞内受体 核内受体 胞浆内受体 配体 类固醇激素 甲状腺激素,95,类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体调节生理过程,96,HRE激素反应元件（hormone response element),97,信息传递的交叉联系,第 四 节,Cross Talk of Signal Transduction Pathways,98,1. 一条信息途径成员可参与激活或抑制另一条信息途径 2. 两种不同的信息途径可共同作用于同一种效应蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用 3. 一种信息分可作用于几条信息传递途径,99,100,细胞信号转导过程的特点和规律,对于外源信息的反应信号的发生和终止十分迅速； 信号转导过程是多级酶反应，具有级联放大效应； 细胞信号转导系统具有一定的通用性； 不同信号转导通路之间存在广泛的信息交流。,信号转导途径和网络共同的规律和特点：,101,对发病机制的深入认识 为新的诊断和治