先心病相关肺动脉高压.ppt

1、如何面对先天性心脏病相关性肺动脉高压(PAH-CHD)？,肺动脉高压是先天性心脏病重要而且常见的并发症,PAH-CHD的发病率高 大体发病率为1.6-12.5例/百万 儿童PAH-CHD发病率可达2.2例/百万 5%-10% 的成人CHD患者会并发PAH 艾森曼格综合征在PAH-CHD患者中占比高 4%-10%的CHD患者会发展成为艾森曼格综合征 未修复缺损的CHD患者，艾森曼格综合征发生率可增高至30%,艾森曼格综合征示意图,1. 葛辉敏, 等. 基层医学论坛, 2008 (1): 20-22. 2. Galie N, et al. Drugs, 2008, 68(8): 1049-1066

2、. 3. van Loon R L E, et al. Circulation, 2011, 124(16): 1755-1764. 4. Gupta V, et al. Heart failure clinics, 2012, 8(3): 427-445. 图片引自Brickner M E, et al. New England Journal of Medicine, 2000, 342(4): 334-342.,肺高压的最新分类,5. Simonneau G, et al. Journal of the American College of Cardiology, 2013, 62:

3、D34-D41.,PAH-CHD可进一步分为四类,5. Simonneau G, et al. Journal of the American College of Cardiology, 2013, 62: D34-D41.,PAH-CHD发病机制与疾病进程,血管内皮功能失调 扩张肺血管的物质减少（一氧化氮，前列环素） 缩血管物质增多（内皮素-1，血栓素A2）,器质性肺血管病变 肺血管平滑肌肥厚 肺血管丛状改变 内膜纤维化、血管闭塞,6. 中华医学会小儿外科学分会心胸外科学组, 中华小儿外科杂志, 2011, (32)4: 1-13.,中国PAH-CHD患者比例高,登记研究提示：中国所有1类

4、PAH中，PAH-CHD比例最高,7. Jiang X, et al. Current hypertension reports, 2013, 15(6): 638-649. 8. Simonneau G, et al. Journal of the American College of Cardiology, 2013, 62: D51-D59.,43%,合并PH的CHD患者出现并发症及死亡风险高,合并PH的CHD患者的全因死亡风险是不合并PH的CHD患者的2倍余 合并PH的CHD患者出现并发症的风险是不合并PH的CHD患者的3倍余,2.69 (2.41, 2.99) P0.001,3.0

5、1 (2.80, 3.22) P0.001,9. Lowe B S, et al. Journal of the American College of Cardiology, 2011, 58(5): 538-546.,合并PH的CHD患者的预后差,各年龄段合并PH的CHD患者的累计生存率均低于不合并PH的CHD患者,9. Lowe B S, et al. Journal of the American College of Cardiology, 2011, 58(5): 538-546.,时间（年）,是,是,症状，体征，提示肺高压的病史,考虑最常见的肺高压病因（如左心疾病，肺病）,超声心

6、动图符合肺高压表现?,不太可能是PH,病史，体征，风险因素，ECG，X光，肺功能检查（包括DLCO），考虑行血气分析，HR-CT,考虑其他原因或复查,确诊心脏或肺部疾病?,没有严重PH/RV功能障碍的征象,有严重PH/RV功能障碍的征象,V/Q闪烁扫描 不符合（unmatched）灌注缺损?,治疗潜在疾病,转诊给肺高压专家中心,可能是CTEPHCT血管造影，RHC加PA (PEA专家中心),RHCmPAP 25 mmHg, PAWP 15 mmHg, PVR 3 Wood units,可能是PAH特殊诊断学检查,考虑其他原因,否,是,否,注：CTEPH: 慢性血栓栓塞性肺高压; DLCO: 一

7、氧化碳弥散量; ECG: 心电图; HR-CT: 高分辨率CT; mPAP: 平均肺动脉压; PA:肺动脉造影; PAWP: 肺动脉楔压; PEA: 肺动脉内膜切除术; PVR: 肺血管阻力; RHC: 右心导管; RV: 右心室; V/Q: 通气/灌注比,10. Hoeper M M, et al. Journal of the American College of Cardiology, 2013, 62(25_S): D42-D50.,肺动脉高压的诊断流程,肺动脉高压的循证治疗原则,11. Gali N, et al. Journal of the American College o

8、f Cardiology, 2013, 62(25_S): D60-D72.,在医疗人员的监督下进行运动训练(I-A) 社会心理支持 (I-C) 避免过度激烈的躯体活动 (I-C) 避免妊娠 (I-C) 流感和肺炎球菌免疫接种 (I-C),一般措施和支持疗法,口服抗凝剂: IPAH, 遗传性PAH和服用食欲抑制剂导致的PAH (IIa-C) APAH (IIb-C) 利尿剂 (I-C) 吸氧 (I-C) 地高辛 (IIb-C),专科转诊 (I-C),急性血管反应性试验(对于IPAH为I-C级) (对于APAH为IIb-C级),开始使用获得批准的PAH用药,血管反应性阴性,FC I-III CC

9、B (I-C),持续阳性 (FC I-II),持续使用CCB,否,血管反应性阳性,是,注：APAH: 疾病相关的PAH; CCB: 钙通道阻滞剂; FC: 功能分级; IPAH: 特发性PAH,目前批准的PAH靶向治疗药物,注： 蓝色: 以患病率和死亡率作为主要终点的随机对照研究，或全因死亡率降低(预先定义的终点) *证据级别基于研究中绝大多数患者的功能分级(WHO FC) 中国尚未批准，仅有少数地区批准： FDA批准（马西腾坦，Riociguat，曲罗尼尔吸入剂）; 新西兰批准 （伊洛前列素静注）; 日本和韩国（贝前列素） 获得EMA的CHMP审批的正面意见,11. Gali N, et a

10、l. Journal of the American College of Cardiology, 2013, 62(25_S): D60-D72.,肺动脉高压的联合治疗及外科干预,11. Gali N, et al. Journal of the American College of Cardiology, 2013, 62(25_S): D60-D72.,注：BAS: 球囊房间隔造口术; ERA: 内皮素受体拮抗剂; PDE-5i: 磷酸二酯酶-5抑制剂; sGCS:可溶性鸟苷酸环化酶激动剂,肺动脉高压的理想治疗目标,使用单一变量衡量右心功能是不充分的，推测个体的预后应多个变量共同考虑，

11、并建议按优先次序考量。,12. McLaughlin V V, et al. Journal of the American College of Cardiology, 2013, 62(25_S): D73-D81.,临床常用三类PAH靶向药物的作用机制,13. Humbert, et al. New Engl J Med, 2004, 351: 14251436.,指南确立内皮素受体拮抗剂在PAH-CHD治疗中的重要地位,14. Gali N, et al. Eur Heart J, 2009, 30: 2493-537.,全可利双重阻断内皮素受体ETA和ETB全面抑制内皮素的有害作用,

12、全可利双重阻断内皮素受体ETA和ETB，内皮素作用完全阻断,平滑肌细胞,平滑肌细胞,15. Jasmin J-F, et al. Circulation, 2001, 103: 314-318.,全可利治疗显著改善PAH患者运动能力,全可利治疗后，PAH患者的6分钟步行距离(6MWD)显著改善,P=0.0097,16. Channick R N, et al. Lancet, 2001; 358: 1119-1123. 17. Rubin L J, et al. N Engl J Med, 2002; 346:896-903.,P0.001,P0.001,全可利治疗降低WHO FC分级恶化风险

13、,全可利治疗后，PAH患者的WHO FC分级较安慰剂治疗能获得更多改善，更少恶化,17. Rubin L J, et al. N Engl J Med, 2002; 346:896-903. 18. Gali N, et al. Lancet, 2001; 371: 2093-2100.,P=0.0285,+12%,全可利治疗显著延迟临床恶化,全可利治疗后，显著延长PAH患者的至临床恶化时间,16. Channick R N, et al. Lancet, 2001; 358: 1119-1123. 17. Rubin L J, et al. N Engl J Med, 2002; 346:8

14、96-903. 18. Gali N, et al. Lancet, 2001; 371: 2093-2100.,无事件患者比例(%),自研究开始时间（周）,研究351 研究期无事件患者比例曲线,BREATHE-1研究 研究期无事件患者比例曲线,EARLY研究 研究期无事件患者比例曲线,全可利不降低艾森曼格综合征患者的氧饱和度（SpO2）,与安慰剂相比，全可利治疗后氧饱和度没有降低，因此全可利用于艾森曼格综合征患者不影响总体分流方面的安全性,研究设计：一项多中心、随机双盲、安慰剂对照临床研究。共纳入54名艾森曼格综合征患者，随机按治疗组：安慰剂组2:1的比例分为两组，波生坦组(n=37)接受波

15、生坦62.5mg每天2次治疗4周，后接受125mg每天2次治疗12周，安慰剂组(n=17)则接受安慰剂治疗16周，主要研究终点为室温下氧饱和度自基线的平均改变和肺血管阻力指数的变化。完成试验双盲期的患者可以进入开放标签扩展（OLE）研究，期间所有患者均继续接受24周的波生坦治疗。,19. Gali N, et al. Circulation, 2006; 114: 48-54.,全可利可显著降低艾森曼格综合征患者肺血管阻力指数,全可利治疗16周后，艾森曼格综合征患者的肺血管阻力指数(PVRi)显著降低,P=0.0383,19. Gali N, et al. Circulation, 2006;

16、 114: 48-54.,全可利可显著改善艾森曼格综合征患者运动能力,全可利治疗16周后，艾森曼格综合征患者的6分钟步行距离(6MWD)显著改善,P=0.008,19. Gali N, et al. Circulation, 2006; 114: 48-54.,全可利可改善/维持艾森曼格综合征患者的WHO FC分级,全可利治疗16周后，艾森曼格综合征患者的WHO FC分级有显著改善,37,23,1,13,19. Gali N, et al. Circulation, 2006; 114: 48-54.,全可利治疗安全性良好,EARLY研究提示，全可利治疗不良反应发生率与安慰剂相当18,18.

17、Gali N, et al. Lancet, 2001; 371: 2093-2100.,总结,PAH是CHD重要而且常见的并发症，合并肺高压的CHD患者出现并发症及死亡风险高，预后不良； 获得批准的靶向治疗药物中，指南确立了全可利在PAH-CHD治疗中的重要地位，其作用机制独特，可以双重阻断内皮素受体ETA和ETB； 全可利可显著改善PAH患者的肺血管阻力，运动能力，降低WHO FC分级恶化风险，延缓临床恶化，并且安全性良好。,简明处方资料,【药品名称】 通用名称：波生坦片 商品名称：全可利 (Tracleer) 【适应症】 本品适用于治疗WHO功能分级II级-IV级的肺动脉高压（PAH）（

18、WHO第1组）的患者，以改善患者的运动能力和减少临床恶化。其它详见说明书。 【用法用量】 本品应由有治疗肺动脉高压丰富经验的医生决定是否开始本药治疗，并对治疗过程进行严格监测。 本品的初始剂量为一天2次、每次62.5mg，持续4周，随后增加至推荐的维持剂量125mg，一天2次。高于一天2次、一次125mg的剂量不会带来足以抵消肝毒性风险增加的额外益处。本品应在早、晚进食前或后服用。 转氨酶持续升高患者、治疗前有肝损伤患者、低体重患者等用法用量详见说明书。 【肝损伤和致畸性风险】 详见说明书警示语部分 【不良反应】 波生坦最常见的药物不良反应包括头痛、水肿/体液潴留、肝功能检查异常和贫血/血红蛋白减少。 其它详见说明书。 【禁忌】 对波生坦及本