《肝的生物化学》PPT课件.ppt

1、肝的生物化学,概述 肝在物质代谢中的作用 肝的生物转化 胆汁与胆汁酸的代谢 胆色素的代谢与黄疸,概 述,肝细胞结构与功能的异质性（ heterogeneity）。 原因: 不同部位的肝细胞获得的氧和营养物质具有差异。 以终末微血管为中轴，将肝小叶中的肝细胞分为三条带： 带（门管周带，periportal zone） 带（小叶中心带，centrolobular zone） 带 (介于和带中间),肝在代谢中的作用,肝在糖代谢中的作用 肝在脂类代谢中的作用 肝在蛋白质代谢中的作用 肝在维生素代谢中的作用 肝在激素代谢中的作用,肝内糖代谢,饱食状态： 肝糖元合成 过多糖则转化为脂肪 以VLDL形式输出

2、 空腹状态： 肝糖原分解 饥饿状态： 以糖异生为主 脂肪动员酮体合成 节省葡萄糖,肝在脂类代谢中的作用,作用：在脂类的消化、吸收、合成、分解 与运输均具有重要作用。 回顾：肝内进行的脂类代谢主要有哪些？ 脂肪酸的氧化 脂肪酸的合成及酯化 酮体的生成 胆固醇的合成与转变、 脂蛋白与载脂蛋白的合成 (VLDL、HDL；apoC)、 脂蛋白的降解 (LDL),肝在脂类代谢各过程中的作用,消化吸收 : 分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需 合成 脂肪酸、甘油三酯、酮体、 胆固醇 、磷脂 分解: 脂肪酸的氧化、 胆固醇的降解与排泄、 LDL的降解 运输: 合成与分泌 VLDL、HDL；apoC；LC

3、AT,肝在蛋白质代谢中的作用,在血浆蛋白质代谢中的作用: 合成与分泌血浆蛋白质(除球蛋白外) 清除血浆蛋白质(清蛋白除外) 在氨基酸代谢中的作用: 氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等（除支链氨基酸外的所有氨基酸）清除血氨及胺类,肝在维生素代谢中的作用,脂溶性维生素的吸收 维生素的储存 : VitA, VitE,VitK,VitB12的主要储存场所 维生素的运输: 视黄醇结合蛋白的合成，VitD结合蛋白的合成 维生素的转化: VitD3 25-(OH)-VitD3 水溶性维生素辅酶的组成成分,肝在激素代谢中的作用,激素的灭活作用（inactivation of hormone）： 许多激素在

4、其发挥调节作用之后，主要在肝脏内被分解转化，从而降低或失去活性，这一过程称激素的灭活作用。主要方式：生物转化,肝的生物转化作用,生物转化的概念 生物转化的场所与意义 生物转化反应的主要类型 影响生物转化作用的因素,生物转化的概念,生物转化的定义： 一些非营养物质在体内的代谢转变过程称为生物转化 ( biotransformation ) 生物转化的对象： 非营养物质内源性：如激素、胺类等外源性：如药物、毒物等,生物转化的场所与意义,生物转化的主要场所： 肝是主要器官，但在肺、肾、胃肠道 和皮肤也有一定生物转化功能 。 生物转化的意义： 对体内的非营养物质进行转化，使其灭活 肝的生物转化作用解毒

5、作用,生物转化反应的主要类型,概 述： 第一相反应： 包括氧化、水解、还原反应 第二相反应： 包括结合反应有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与某些极性更强的物质结合, 即第二相反应，才最终排出。,氧化反应,最多见的生物转化反应 依赖P450的加单氧酶系(monooxygenase): 存在部位：微粒体内(滑面内质网) 组成：CytP450，NADPH+H+， NADPH-细胞色素P450还原酶 催化的基本反应： RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP+H2O 基本特点：能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水

6、，故又称为混合功能氧化酶。,氧化反应产物,羟化物或环氧化物 举例 ：苯胺 对氨基苯酚 产物：羟化物或环氧化物 举例 ：NH2NH2OH苯胺对氨基苯酚多环芳烃环氧化物,酶 系,1.单胺氧化酶系( monoamine oxidase, MAO) 存在部位：线粒体内催化的反应：催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛 RCH2NH2+O2+H2O2 RCHO+NH3+H2O 2.醇脱氢酶 (alcohol dehydrogenase, ADH ) 醛脱氢酶系(aldehyde dehydrogenase, ALD) 存在部位：胞液中 催化的反应：ADH催化醇类氧化成醛 ALDH催化醛类生成酸,还原反应,还原酶

7、类： 硝基还原酶类（nitroreductase） 偶氮还原酶类（azoreductase） 还原产物：相应胺类,水解反应,多种水解酶类，可水解脂类、酰胺和糖苷类化合物水解。这些水解产物还需进一步反应，以利排出体外。,结合反应（conjugation reaction） ）,结合对象： 凡含有羟基、羧基或氨基的 药物毒物或激素均可发生结合反应 结合剂： 葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、乙 酰基、甲基等极性强的水溶性物质,葡萄糖醛酸结合反应,最多见的结合反应 葡萄糖醛酸基的直接供体： 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 结合剂： 葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、乙 酰基、甲基等极性强的水溶性物质 催化酶： 葡萄糖醛酸

8、基转移酶 (UDP-glucuronyl transferases,硫酸结合反应,催化酶： 硫酸转移酶 (sulfate transferase ) 结合剂： 磷酸腺苷磷酸硫酸,酰基化反应,谷胱甘肽结合反应: 酶：谷胱甘肽S-转移酶（glutathione S transferase部位： 胞液 甘氨酸结合反应： 胆酸 甘氨酸 甘氨胆酸 甲基化反应 甲基的供体：S - 腺苷甲硫氨酸 ( SAM ),影响生物转化作用的因素,影响因素： 年龄、性别、疾病、诱导剂、抑制物等体内的各种因素。 意义： 指导用药,胆汁(bile),胆道系统 肝分泌 胆囊浓缩 (肝胆汁) (胆囊胆汁) 主要有机成分： 胆汁

9、酸盐(含量最高)、 胆色素、 胆固醇 多种酶类等,胆汁酸的代谢,胆汁酸(bile acids)的概念:胆汁酸是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称， 胆汁酸的分类： 按结构分 按来源分 胆汁酸合成的调节,胆汁酸的分类：,按结构分: 游离胆汁酸(free bile acid) 胆酸（cholic acid） 脱氧胆酸 (deoxycholic acid) 鹅脱氧胆酸(chenodeoxycholic acid) 石胆酸 （lithocholic acid） 结合胆汁酸(conjugated bile acid 甘氨胆酸(glycocholic acid) 牛磺胆酸(taurocholic acid)

10、甘氨鹅脱氧胆酸(glycoche nodeoxycholic acid) 牛磺鹅脱氧胆酸(taurochen odeoxycholic acid),胆汁酸的分类,按来源分： 初级胆汁酸(primary bile acid): 是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。 次级胆汁酸(secondary bile acid): 在肠道细菌作用下初级胆汁酸 7-羟基脱氧后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。,胆汁酸的代谢,初级胆汁酸的生成： 部位：肝细胞的胞液和微粒体中 原料：胆固醇,胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路 限速酶：胆固醇7-羟化酶 过程：复

11、杂,胆汁酸合成的调节,受调节的酶： 7-羟化酶、HMG-CoA还原酶 调节因素： 胆汁酸：抑制胆汁酸和胆固醇的合成 高胆固醇饮食：促进胆汁酸合成 ，抑制胆 固醇的合成 糖皮质激素、生长激素 ：促进胆汁酸合成 甲状腺激素 ：促进胆汁酸合成 消胆胺和富含纤维素的食物 ：促进胆汁酸合成,次级胆汁酸的生成,部位：小肠下段和大肠 过程： 肠菌 初级胆汁酸 次级胆汁酸 水解脱羟,胆汁酸肠肝循环,概念： 胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道再次排入肠腔的过程。 肠肝循环的生理意义： 将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸的生理需要,胆汁酸的功能,促进脂类的消

12、化与吸收 立体构型亲水与疏水两个侧面 抑制胆汁中胆固醇的析出 胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值101,胆色素(bile pigment),胆色素(bile pigment)的概念: 胆色素是体内铁卟啉化合物的主要分解代谢产物，包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等。,胆红素(bilirubin)的生成与转运,来源：体内的铁卟啉化合物-血红蛋白、 肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶,约80来自衰老红细胞中血红蛋白分解生成部位：肝、脾、骨髓单核巨噬细胞系统细胞微粒体与胞液中 过程：血红蛋白 血红素珠蛋白 胆红素 氨基酸 胆红素的性质: 亲脂疏水，对大脑具有毒性作用,胆红素的转运,运输形式

13、： 胆红素清蛋白复合体 意义： 增加水溶性，易于运输。 水溶性增加，透过生物膜的能力降低，毒性降低。 竞争结合剂： 如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等,胆红素在肝中的转变,摄取:肝细胞膜表面特异胆红素受体对胆红素主动地摄取 转运：由胞浆内质网 胆红素载体蛋白蛋白和蛋白 转化:部位：滑面内网质 反应：结合反应（主要为UDPGA） 酶：葡萄糖醛酸基转移酶 产物：主要为双葡萄糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素 排泄:结合胆红素从肝细胞毛细胆管排泄入 胆汁中，再 随胆汁排入肠道。,胆红素在肠道中的变化,过程： 肠 菌 葡萄糖醛酸 游离胆红素 还原 胆素氧化 胆素 胆素原：

14、胆素原：中胆素原，粪胆素原，d-尿胆素 胆素 :1-尿胆素，粪胆素， d-尿胆素,胆素原的肠肝循环,概念：胆素原的肠肝循环（bilinogen enterohepatic circulation） 肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞 重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环. 重吸收的胆素原有少部分进入体循环，运至肾脏随尿排出，称为尿胆素原，后者经空气氧化成尿胆素，是尿中重要色素。,血清胆红素与黄疸,正常血清胆红素浓度： 116umol/l (0.1 1mg/dl) 4/5为游离胆红素，其余为结合胆红素 两种胆红素 1.结合胆红素：与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为结合

15、胆红素，又称直接胆红素。 2.游离胆红素：相应未与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为游离胆红素，又称间接胆红素。,黄疸 (jaundice),概念： 高胆红素血症：胆红素生成过多，或其肝细胞对胆红素摄取、结合、排泄过程发生障碍等因素使血中胆红素浓度升高，称高胆红素血症 黄疸：胆红素为金黄色物质，在血浆中浓度过高，能扩散入组织使其黄染（巩膜、皮肤等处易见），称黄疸（jaundic）。 隐性黄疸（jaundice occult）:血清胆红素虽然高于正常，但仍在34.2mol/L （or2mg/dl）以内时，肉眼尚不能觉察巩膜或皮肤黄染，称隐性黄疸。,黄疸种类(按血清胆红素的来源),溶血性黄疸 ( hemolyt