治疗心力衰竭的药物lj.ppt

1、1,第26章治疗心力衰竭的药物,2,心功能不全,各种病因所引起的心脏的收缩和/或舒张功能发生障碍，使心输出量绝对或相对下降，即心泵功能减弱，以致不能满足机体代谢需要的病理生理过程或综合征。,3,第1节 CHF的基本病理生理学及治疗药物分类,4,心 衰,心缩力,CO,心排空前负荷,肾血流量,交感,静脉淤血,RAAS ,醛固酮,水钠潴留,HR 外周阻力 后负荷,血容量,静脉压,5,静脉淤血,肺循环淤血,体循环淤血,咳嗽，咯血 呼吸困难,颈静脉怒张、肝脾肿大、腹水、下肢浮肿、胃肠道淤血、恶心、呕吐、厌食、腹泻等,6,心脏横切面图,7,8,一、CHF时心肌的功能和结构变化,（一）心肌功能的变化 收缩性

2、心竭：大多数患者，心缩力、CO、射血分数，组织器官灌注量。 用正性肌力作用药物疗效好。 舒张性心衰：以舒张功能障碍为主。表现：心室舒张受限和不协调（充盈异常），心室顺应性降低，CO，心室舒张末期压增高，体循环及（或）肺循环淤血，但射血分数下降不明显or正常。 用正性肌力作用药物疗效差。,9,（二）心脏结构的变化 重构表现：心肌肥厚、心腔扩大、心脏的收缩功能和舒张功能障碍。 重构原因： 长期超负荷； 心肌缺血、缺氧、细胞能量生成障碍； Ca2+超载。 血管紧张素、去甲肾上腺素、内皮素等有促进作用。,10,二、CHF时神经内分泌变化,1交感神经系统的激活 2RAAS的激活 中、重度CHF 3精氨酸

3、加压素(AVP)：增加细胞内Ca2+而收缩血管。 4内皮素(endothelin，ET) 5. 其他因子：心房钠尿肽(ANP)、脑利尿钠肽、前列环素（PGI2）、NO等,11,三、CHF时心肌肾上腺素受体信号转导的变化,1. 1受体下调 密度降低、数量减少，以减轻NA对心肌的损害。 2. 1受体与兴奋性Gs蛋白脱偶联或减敏，使心脏对1受体敏反应性降低；同时腺苷酸环化酶（AC）活性下降，cAMP生成减少，细胞内Ca2+减少，心缩功能障碍。 3. G蛋白耦联受体激酶（GRKs）活性增加。,12,药物治疗原则,增强心肌收缩力； 舒张静脉血管及排钠利尿减少血容量，减轻心脏前负荷； 舒张阻力血管，降低外

4、周阻力，以减轻心脏后负荷。,13,四、治疗CHF药物的分类,1. RAAS抑制药 （1）ACEI：卡托普利、依那普利等。 （2）AT1受体拮抗药：氯沙坦等。 （3）醛固酮拮抗药：螺内酯。 2. 利尿药 氢氯噻嗪、呋塞米等。 3. 受体阻断药 普萘洛尔、美托洛尔、卡维洛尔等。,14,4强心苷类药 地高辛等 5. 其他血管扩张药 硝酸异山梨酯、肼屈嗪、硝酸甘油、硝普钠等， 6. 非苷类正性肌力药 米力农、维司力农等(PDEI)。,15,16,17,第二节 血管紧张素工转化酶抑制药及血管紧张素受体拮抗药,一、ACEI 【作用机制】 1. 降低外周血管阻力、降低心脏后负荷 减少Ang的生成；抑制缓激肽

5、降解，缓激肽可促进NO、PGI生成。 2. 减少醛固酮生成 减轻水钠潴留，降低心脏前负荷。,18,3抑制心肌、血管的重构 Ang、醛固酮是心血管重构的主要因素。不影响血压的小量ACEI已能有效阻止或逆转心室重构肥厚，提高心肌及血管的顺应性。 4对血流动力学的影响 全身血管阻力，CO，左室舒张末期压，室壁张力，改善心脏的舒张功能等。,19,ACEI逆转重构的分子机制,Ang,DNA、 RNA,蛋白质,AT1，AT2 上调,Ang + AT1 PLC,IP3,DAG,Ca2+ 内流,PKC,原癌基因 (c-fos, c-myc),酪氨酸蛋白激酶通路（PTK）, 内核转录因子, 丝裂原激活的蛋白激酶

6、（MAPK）,RNA多聚酶磷酸化,重构,主要机制,20,【临床应用】 ACEI既能消除或缓解CHF症状，提高运动耐力，改进生活质量，又能防止和逆转心肌肥厚降低病死率。故现已广泛用于CHF的治疗，常与利尿药一起作为治疗CHF的一线药物，特别是对舒张性心力衰竭者的疗效明显由于传统药物地高辛。,21,二、AT1拮抗药 对ACE途径及糜酶旁路途径产生的Ang均有拮抗作用，阻断其与受体的结合，拮抗Ang的促生长作用，故能预防及逆转心血管的重构。 不良反应较少，不易引起咳嗽、血管神经 性水肿等。可能与沙坦类药物不影响缓激肽途径有关。,22,三、抗醛固酮药 醛固酮 保钠排钾； 促进重构（尤其是成纤维细胞）。

7、 阻止心肌摄取NE，抑制由此诱发的冠状动脉痉挛和心律失常，降低猝死率。 在常规治疗的基础上，加用螺内酯可明显改善症状、防止重构、降低CHF病死率。,23,第三节 利尿药,【作用、用途】 轻度CHF：对CHF有容量负荷征象如水肿或有明显充血和瘀血者，单独应用效果良好。 中度CHF：调节剂量，一般以能控制CHF症状和维持稳定的循环状态为度。 严重CHF、慢性CHF急性发作、急性肺水肿或全身浮肿者：iv大剂量呋塞米，连续给药效果优于间歇给药。噻嗪类药物常无效。,24,留钾利尿药作用较弱，少单用。多与其它利尿药等合用，能有效拮抗RAAS激活所致的醛固酮水平的升高，增强利尿效果及防止失钾，还可抑制胶原增

8、生和防止纤维化。 推荐利尿药使用的方法：小剂量给药，同时合用小剂量的地高辛、ACEI、受体阻断药。 利尿药引起的电解质紊乱，尤其是低血钾，是CHF是诱发心律失常的常见原因之一。,25,第四节 受体阻断药,可选用的受体阻断药： 美托洛尔 (metoprolol) 卡维洛尔 (carvedilol) 比索洛尔 (bisoprolol) 早期应用对改善预后有价值。,26,【作用、机制】 1. 抗交感活性 通过抑制交感N张力而阻断儿茶酚胺对心肌的毒性作用； 通过上调心肌的受体，恢复受体-AC系统的信号转导能力，改善受体对儿茶酚胺的敏感性； 通过抑制RAAS而减轻心脏的前后负荷。,27,2. 抗心律失常

9、与抗心肌缺血作用 抗心律失常是降低CHF病死率和猝死的重要机制。 【临床应用】 主要是扩张型心肌病CHF，其次是缺血性CHF。,28,【注意事项】 1正确选择适应证-扩张型心肌病CHF。 2. 长期应用。即慢性效果显著，3个月起效。 3从小剂量开始，逐渐增加至使患者能够耐受又不引起CHF的剂量。 4联合用药。合并使用利尿药、ACEI、地高辛，以此作为基础治疗措施。否则治疗失败。 5. 严重心动过缓、严重左室功能减退，明显房室传导阻滞、低血压及支气管哮喘者慎用或禁用。,29,第五节 强心苷类,30,甾核,内酯环,糖,31,【体内过程】,口服吸收率 血浆蛋白结合率 肝肠循环率 消除半衰期,洋地黄毒

10、苷,地高辛,毛花苷丙 毒毛花苷K,长效,中效,短效,32,【药理作用】 （一）对心脏作用 1正性肌力作用 高度的选择性 特点： （1）心缩力，心肌纤维缩短速度，使心肌收缩敏捷有力。 （2）CO，并不增加心肌耗氧，甚至有所下降。,33,正常人,正性肌力作用,CO,收缩血管，外周阻力,CO,总CO基本不变,CHF,CO,收缩血管，外周阻力,交感活性降低 外周阻力,CO,总CO,34,正性肌力作用机制,Na+-K+-ATPase,Na+，K+,Na+-Ca2+双向交换,Na+外流，Ca2+内流,Na+内流，Ca2+外流,Na+，Ca2+,肌浆网释放Ca2+ （以钙释钙）,Ca2+,心缩力,强心苷,（

11、-）,35,2. 减慢心率作用（负性频率） 反射性兴奋迷走N，抑制窦房结，使心率减慢。 增加心肌对迷走N的敏感性。 3. 对传导组织和心肌电生理特性的影响,36,37,（二）对神经和内分泌系统的作用 兴奋副交感神经中枢减慢HR，抑制房室传导。 降低CHF患者肾素活性，进而减少Ang、醛固酮，对抗过度激活的RAAS。 中毒量：兴奋CTZ，引起呕吐；兴奋交感中枢，引起快速型心律失常。,38,（三）利尿作用 心功能改善后增加了肾血流量和肾小球的率过滤。 直接（-）肾小管Na+-K+ATPase，减少肾小管对Na+的再吸收，促进排钠排水。 （四）对血管的作用 见正性肌力作用。,39,【临床应用】 1.

12、 CHF 多用于收缩性心衰，对利尿药、ACEI、受体阻断药疗效欠佳者。 最佳适应症：伴房颤、室率加快的CHF。 较好疗效：瓣膜病、风心病、冠脉粥样硬化性心脏病、高心病导致的CHF。 疗效差：肺心病、活动性心肌炎、严重心肌损伤导致的CHF。,40, 无效：严重二尖瓣狭窄、缩窄性心包炎者。 不应选用：扩张型心肌病、心肌肥厚、舒张性心力衰竭。此类疾病应首先受体阻断药、ACEI。 2. 治疗某些心律失常 （1）房颤 机理：通过兴奋迷走N抑制房室结传导；增加房室结隐匿性传导。使心房的过多冲动不能通过房室结下传至心室，使室率减慢，从而保护心室免受过多冲动的影响，排血改善。,41,（2）房扑 机理：缩短心房

13、肌ERP的作用，首先使房扑转为房颤，继而发挥治疗房颤的作用。 （3）对阵发性室上性心动过速 增强迷走N，降低心房兴奋性而终止阵发性室上性心动过速的发作。（首选：维拉帕米）,42,【不良反应】 1. 心脏毒性反应 最严重。各种形式的心律失常。 （1）快速型心律失常：最多见和最早见的是室性早搏，也可发生二联律、三联律及心动过速，甚至发生室颤。 原因：过度抑制Na+-K+ATP酶；引起迟后除极。,43,（2）房室传导阻滞 原因：提高迷走N兴奋；过度抑制Na+-K+ATP酶（细胞内失钾，静息电位变小即少负，使0期除极速率降低，故发生传导阻滞）。 （3）窦性心动过缓 原因：降低窦房结自律性。 当HR60

14、次/min时，应停药。,44,中毒救治 , 停用强心苷、排钾利尿药。 快速性心律失常 补钾 静滴氯化钾，轻者口服。 因细胞外K+可阻止强心苷与膜Na+-K+ATP酶的结合，故能阻止毒性的发展。但K+不能将已结合的强心苷置换出来，因此防止低血钾比补钾更重要。 补钾不可过量，同时要注意病人的肾功能情况，以防止高血钾，对出现传导阻滞者不能补钾，否则心脏停搏。,45, 利多卡因：解救室速、室颤。严重者可用苯妥英钠。它不仅有抗心律失常作用，而且更重要的是与强心苷争夺Na+-K+ATP酶，能抑制早搏、心动过速，并不减慢房室传导。 缓慢型心律失常：阿托品。 对危及生命者，地高辛抗体Fab片段 vgtt，它能

15、迅速结合并中和地高辛，使后者脱离Na+-K+ATP酶而解除毒性。,46,2. 胃肠道反应 最常见的早期中毒症状。如厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛。 3. CNS反应 视觉异常通常是强心苷中毒的先兆，可作为停药的指证。 如头痛、眩晕、失眠、疲乏、恶梦、谵妄、幻觉、视觉障碍，如黄视、绿视症、视力模糊等。,47,【药物相互作用】 奎尼丁、胺碘酮、钙拮抗药、普罗帕酮、维拉帕米 能提高地高辛血药浓度，故与上述药物合用时，宜酌减地高辛用量。 苯妥英钠能降低地高辛血药浓度，为其增加地高辛的清除所致。,48,第六节 扩血管药,治疗CHF的根据： 扩张V回心血量，前负荷肺楔压、左心室舒张末压等，缓解肺部充血症状。

16、 扩张小A 外周阻力，后负荷，进而改善心功能，增加心排出量，增加动脉供血，缓解组织缺血症状，并可弥补或抵消因小A扩张而可能发生的血压下降和冠状动脉供血不足等不利影响。,49,常用的药物及其特点：,1硝酸酯类 主要扩张V，降低前负荷，略降后负荷。久用易耐受，每日停用68小时以上，有助于克服耐药现象。 2肼屈嗪 扩张小A，因能反射性激活交感神经及RAAS，故单独长期应用难以持续生效，主要用于肾功能不良或不耐ACEI的CHF者。,50,3硝普钠 降低前、后负荷作用快，适用于需迅速降低血压和肺楔压、肺水肿、高血压危象等危急病例。 4哌唑嗪 1受体阻断药，能扩张A、V，效果差，一般较少用。 5. 奈西立

17、肽 内源性脑利钠肽的人工合成品。 6. 波生坦 竞争性内皮素受体阻断药，临床用于肺动脉高压的治疗。对心衰的治疗尚处于动物实验阶段。,51,第七节 非苷类正性肌力药,两类： 受体激动药 磷酸二酯酶抑制药 临床：对强心苷反应不佳或禁忌者；伴有心率减慢or传导阻滞的病人。,增加病死率，不宜常规使用！,52,一、儿茶酚胺类 多巴胺 小剂量：激动D1、D2受体，扩张肾、肠系膜及冠脉血管，增加肾血流，促进排钠。 较大剂量：激动受体，并促使NA释放，抑制其摄取，故能增加外周阻力、加强心肌收缩性、增加心输出量。 大剂量：激动受体，导致血管收缩，增加心脏后负荷。 临床：急性心衰。,53,多巴酚丁胺 主要激动心脏

18、1受体，对2受体及1受体作用较弱。 增强心肌收缩性，降低血管阻力，提高心衰心脏的心脏指数，增加心排血量。 临床：对强心苷反应不佳的左室功能不全和心梗后心功能不全者，但血压明显下降者不宜使用。,54,异布帕明 作用与多巴胺相似，激动D1、D2、1受体。 早期应用可延缓病情恶化。,55,二、PDEI,选择性抑制PDE 活性，明显提高心肌细胞内cAMP含量，增加心肌收缩性，扩张动、静脉。 主要用于短时间支持疗法，尤其是对强心苷、利尿药及血管扩张药反应不佳的患者。,56,米力农 (甲氰吡酮) 双吡啶类衍生物。 为氨力农的替代品，抑酶作用较氨力农强20倍，不良反应少。 不良反应：室上性、室性心理失常、低血压、心绞痛样疼痛、头痛等。