从罗马IV标准谈肠易激综合征的治疗

1、从罗马IV标准角度分析肠易激综合征的药物治疗现状,邹多武 第二军医大学长海医院消化内科,讨论的问题,罗马IV对IBS诊断标准的修订及其意义 根据IBS主要症状及其潜在机制的治疗策略,功能性肠病（FBD）,Irritable bowel syndrome (IBS) Functional constipation (FC) Functional diarrhea (FDr) Functional abdominal bloating/distention (FAB/D) Unspecified functional bowel disorder (U-FBD) Opioid induced co

2、nstipation (OIC),Lacy, Mearin et al., Gastroenterology 2016,肠易激综合征(IBS) 是临床常见的功能性肠道疾病,1.中华医学会消化病学分会胃肠动力学组。中华消化杂志，2008，28（1）：38-40。 2. 何宛蓉，等。胃肠病学和肝病学杂志，2012，21（1）：83-88。,IBS的罗马IV诊断标准,Lacy BE et al. Gastroenterology,2016;150:13931407.,反复发作的腹痛，过去3个月内每周发作至少1天, 伴有以下两项或两项以上： 与排便有关 发作伴随排便频率的改变 发作伴随大便性状的改变

3、在诊断之前症状出现至少6个月，且近3个月症状必须符合诊断标准,腹痛与腹部不适,疼痛,不痛,不适?,腹部不适的含义是什么?,腹部不适 = 腹痛?,只是性质与程度的差异?,腹部不适 不同文化背景理解不同 容易造成混乱 非特异性,Spiegel et. al. Al Pharm Ther 2010,123例 IBS 患者调查: 腹部不适 腹痛,腹部不适 = 腹胀/腹部膨隆, 饱胀, 肠鸣 排便不尽感, 排便急迫, ,腹部不适的含义是什么?,Rome III 及 Rome IV标准诊断IBS的差异,Palsson et al. DDW 2016,IBS prevalence (%),0,2,4,6,8

4、,10,12,14,Rome IV,Rome III,11.1,5.8,(N= 3600 UK, US and Canada),Palsson et al. DDW 2016,IBS prevalence (%),0,2,4,6,8,10,12,14,Rome IV,Rome III,11.1,5.8,(N= 3600 UK, US and Canada),?,FC FDr FAB/D UFBD,Rome III 及 Rome IV标准诊断IBS的差异,IBS Rome IV分型,% BM hard or lumpy,% BM loose or watery,0,25,50,75,100,0,

5、25,50,75,100,IBS-U,IBS-C,IBS-M,IBS-D,Bristol types 1 or 2,1 and 2,Bristol types 6 or 7,Type 1,Type 2,Type 3,Type 4,Type 5,Type 6,Type 7,plus,6 and 7,IBS with constipation (IBS-C) IBS with diarrhea (IBS-D) IBS with constipation/diarrhea (IBS-M) IBS unclassifiable (IBS-U),Based only on days with abnor

6、mal bowel habits,At least 4 days of abnormal bowel habits/month,Off medications used to treat bowel habit abnormalities,For clinical trials, subtyping based on 2 weeks daily diary data is recommended,Rome III,Rome IV,100,90,60,50,40,30,20,10,80,70,0,17%,21%,60%,2%,28%,34%,33%,5%,IBS-C,IBS-D,IBS-M,IB

7、S-U,罗马IV对罗马 III IBS分型的影响,Palsson et al. DDW 2016,罗马III对IBS诊断,罗马IV对IBS诊断,IBS常与FC 及FD重叠,Ford et al. Aliment Pharmacol Ther 2013,功能性便秘N=513,IBS-C N=173,105 18.1%,68 11.7%,408 70.2%,功能性腹泻N=615,IBS-D N=380,215 27.6%,165 21.1%,400 51.3%,FBDs为一组疾病相互重叠,腹胀,便秘,腹泻,腹痛,腹部膨胀,IBS,M,C,D,FC,FDr,Mearin 24(5):487-495,

8、低FODMAP饮食改善IBS症状,症状改善的患者百分比%,86,49,49,82,61,85,50,87,低FODMAP饮食有效缓解IBS腹胀/腹痛症状,Halmos et al Gastroenterology 2014; 146:67-75,腹胀,腹痛,IBS的病理生理与治疗策略-胃肠动力,Maura Corsetti et al. Novel pharmacological therapies for irritable bowel syndrome. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2016 Mar 18:1-9,解痉剂类药物,解痉剂包括抗胆碱能制剂

9、及钙通道阻断剂，通过松弛肠道平滑肌而改善IBS症状 2011 Cochrane结果表明：相比安慰剂，解痉剂可显著改善IBS患者腹痛及总体症状 一些IBS患者的胃肠返流可能由胆碱能介导，因此胆碱能药物更适合这类餐后腹部痉挛及大便稀软的IBS患者,JAMA March 3, 2015 Volume 313, Number 9 Ruepert L, et al. Bulking agents,antispasmodics and antidepressants for the treatment of irritable bowel syndrome. Cochrane Database Syst

10、Rev. 2011;(8):CD003460. )71,解痉剂类药物,抗胆碱能制剂/抗毒蕈硷 双环胺 东莨菪碱 西托溴胺 奥替溴铵 直接平滑肌松弛剂 美贝维林 薄荷油 钙通道阻断剂 奥替溴铵 匹维溴铵 速激肽拮抗剂 奥替溴铵,奥替溴铵：同时具有三重作用机制,拮抗NK2受体, 降低内脏高敏感性,阻断钙通道，减少钙内流，松弛平滑肌,抑制胆碱能受体，降低胞内钙离子,Jakub Rychter, Francisco Espn, Diana Gallego et al. Colonic smooth muscle cells and colonic motility patterns as a targ

11、et for irritable bowel syndrome therapy: mechanisms of action of otilonium bromide . Ther Adv Gastroenterol 2014, Vol. 7(4) 156-166,奥替溴铵拮抗速激肽与NK2受体，改善肠道动力异常及降低肠道敏感性,奥替溴铵可升高IBS患者直肠感觉阈值,最大耐受压力 （Hgmm）,最大耐受体积 （mL）,Czimmer J, et al. J Physiol Paris. 2001 Jan-Dec;95(1-6):153-6.,15例IBS患者，接受奥替溴铵40mg tid 口服7

12、天,Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 355-361,Favour placebo,Favour treatment,1,解痉剂治疗IBS荟萃分析,治疗IBS-C 利那洛肽(linaclotide） -腺苷酸环化酶C激动剂 鲁比前列酮(lubiprostone）-2型氯离子通道激活剂 Plecanatide（研发中）-腺苷酸环化酶C激动剂 Elobixibat（研发中） -回肠胆汁酸转运抑制剂 普卢卡必利（Prucalopride）-5TH4受体激动剂 治疗IBS-D 阿洛司琼（Alosetron）-5TH3受体拮抗剂 昂丹司琼（Ondansetron） -5T

13、H3受体拮抗剂 雷莫司琼（Ramosetron） -选择性5TH3受体拮抗 洛哌丁胺（Loperamide） -阿片受体阻滞剂 阿片受体药物,用于治疗IBS的胃肠动力药,利那洛肽（Linaclotide）,利那洛肽被FDA及EMA批准用于IBS-C的治疗 利那洛肽是一种鸟甘酸环化酶C激动剂，可刺激胃肠分泌及传送 在动物试验中，利那洛肽还具有调节内脏敏感性的作用,FDA 标准的IBS-C终点: 腹痛下降 30 %，同一周内相比基线CSBM 1次或1次以上，且12周内至少维持6周 CSBM:完全自发排便,P 0.0001,利那洛肽治疗IBS-C的疗效,Rao S et al. A 12-week,

14、 randomized, controlled trial with a 4-week randomized withdrawal period to evaluate the efficacy and safety of linaclotide in irritable bowel syndrome with constipation.Am J Gastroenterol. 2012 Nov;107(11):1714-24,利那洛肽组 （n405） 290ug ，1次/日12w 安慰剂组 n395,利那洛肽：增加IBS-C排便次数,Rao S et al. A 12-week, random

15、ized, controlled trial with a 4-week randomized withdrawal period to evaluate the efficacy and safety of linaclotide in irritable bowel syndrome with constipation.Am J Gastroenterol. 2012 Nov;107(11):1714-24,排便次数改变,利那洛肽：缓解IBS-C腹痛症状,Rao S et al. A 12-week, randomized, controlled trial with a 4-week r

16、andomized withdrawal period to evaluate the efficacy and safety of linaclotide in irritable bowel syndrome with constipation.Am J Gastroenterol. 2012 Nov;107(11):1714-24,腹痛加重几率,鲁比前列酮（ Lubiprostone ）,鲁比前列酮是一种2型氯离子通道激活剂，可促进胃肠道氯离子分泌 还可通过前列腺E1受体促进平滑肌收缩，促进胃肠运动 通过促进胃肠分泌和平滑肌运动，加快肠内容物的传送，缓解便秘症状,Drossman DA

17、et al. Clinical trial: lubiprostone in patients with constipation-associated irritable bowel syndrome-results of two randomized, placebo-controlled studies.Aliment Pharmacol Ther. 2009 Feb 1;29(3):329-41,鲁比前列酮改善IBS-C各种症状,Drossman DA et al. Clinical trial: lubiprostone in patients with constipation-a

18、ssociated irritable bowel syndrome-results of two randomized, placebo-controlled studies.Aliment Pharmacol Ther. 2009 Feb 1;29(3):329-41,相对基线的平均改变值,阿洛司琼（Alosetron）,体内95的5羟色胺(5HT)分布于胃肠道，广泛参与胃肠运动及内脏敏感性调节； 阿洛司琼是5-HT3受体拮抗剂，2000年获批用于IBS-D的治疗（1mg），可缓解腹痛、不适等IBS症状；后因缺血性结肠炎广受争议； 2002重新获批用于中重度IBS或其他药物治疗无效的IBS

19、患者（剂量 0.5mg） 上市后评估（ 28084例患者）：缺血性结肠炎发生率为1.03/1000病人.年；无致死病例,阿洛司琼治疗IBS-D的疗效,IBS的病理生理与治疗策略-肠道微生物,Maura Corsetti et al. Novel pharmacological therapies for irritable bowel syndrome. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2016 Mar 18:1-9,益生菌/抗生素制剂治疗IBS疗效,益生菌 23个随机对照临床试验，2575例病例 汇总结果显示： 益生菌制剂的疗效显著优于安慰剂，RR=0.7

20、9（ 95%CI, 0.70-0.89 ） NNT7（ 95%CI, 4-12.5） 非吸收抗生素 6个RCT试验，1916例病例 汇总分析结果： 利福昔明(n=1805)的疗效显著优于安慰剂，RR=0.84( 95%CI 0.78 0.90) NNT=9 (95%CI6 12.5),Ford AC, Moayyedi P, Lacy BE, et al; Task Force on the Management of Functional Bowel Disorders. American College of Gastroenterology monograph on the manage

21、ment of irritable bowel syndrome and chronic idiopathic constipation. Am J Gastroenterol. 2014;109(suppl 1):S2-S26.)59,Rifaximin治疗IBS,N Engl J Med 2011;364:22-32.,Rifaximin治疗IBS,N Engl J Med 2011;364:22-32.,利福昔明（Rifaximin）,广谱抗生素，靶向肠道，无系统吸收 获FDA批准（2015），用于治疗IBS-D 剂量：400mg bid-550mg tid 治疗2周后，可显著改善IBS

22、的各种症状（尤其是腹胀），即便停药，疗效仍可持续数周 安全性高，不良反应与安慰剂相当,Pimentel M et al . TARGET Study Group. Rifaximin therapy for patients with irritable bowel syndrome without constipation. N Engl J Med. 2011 Jan 6;364(1):22-32.,IBS的病理生理与治疗策略-炎症/免疫,Maura Corsetti et al. Novel pharmacological therapies for irritable bowel sy

23、ndrome. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2016 Mar 18:1-9,美沙拉嗪的疗效与安慰剂相当,Barbara G, et al.Randomised controlled trial of mesalazine in IBS. Gut 2016;65:8290.,美沙拉嗪 800mg tid 12周 n185,美沙拉嗪降低IBS炎症级别,类胰蛋白酶,*,Corinaldesi et al., Aliment Pharmacol Ther 2009;30:245-252,蛋白水解酶活性,Andrews et al., Gastroenterolo

24、gy 2008 (Abstr.),*,酮替芬（肥大细胞稳定剂） 改善内脏高敏感性及IBS腹痛,直肠不适的阈值 内脏高敏感性IBS患者,*,P=0.015 vs baseline,IBS严重腹痛的患者比例,P=0.031 vs baseline,*,Klooker et al. Gut 2010;59:1213-21,相比安慰剂，酮替芬还可改善生活质量 但其作用机制不清楚(中枢镇静作用?),饮食习惯 FODMAP 乳糖不耐受,食物消化吸收 肠道细菌,肠道微生物 肠道感染 过度增殖(SIBO) 菌群构成改变/紊乱,肠道动力/痉挛 胃肠蠕动波 食物传输 - 平滑肌痉挛,精神因素 紧张、焦虑、抑郁 神经因素 痛觉敏感性增高,脑肠轴,IBS的病理生理与治疗策略精神心理,Maura Corsetti et al. Novel pharmacological therapies for irritable bowel syndrome. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2016 Mar 18:1-9,抗抑郁制剂,对中重度IBS病人，缓解腹痛、改