《医学微生物学》课件：10 疱疹病毒、人乳头瘤病毒

1、疱疹病毒、人乳头瘤病毒,目的要求,掌握疱疹病毒的共同特征，单纯疱疹病毒两型和水痘-带状疱疹病毒的传播方式，潜伏部位，所致疾病；巨细胞病毒与先天性感染的关系；EB病毒与鼻咽癌的关系；熟悉疱疹病毒的共同特点；了解常见致人类感染的疱疹病毒种类及所致疾病 掌握人乳头瘤病毒的致病性；熟悉人乳头瘤病毒的微生物学检查和防治原则,疱疹病毒（Herpesvirus）,是一群中等大小、结构相似、有包膜的双链DNA病毒。已发现有100多种，分3个亚科,单纯疱疹病毒 水痘-带状疱疹病毒 EB 病毒,Herpes来源于希腊词语“herpein”（意为爬行、蠕动）why？,疱疹病毒：能迅速增殖，引起细胞病变，宿主范围广，

2、可在感觉神经节内建立潜伏感染,如单纯疱疹病毒，水痘带状疱疹病毒,疱疹病毒：生长周期较长，可引起感染细胞形成巨细胞，如巨细胞病毒,疱疹病毒：宿主范围最窄（B细胞），可在B细胞中长期潜伏，如EB病毒,亚 科,人类疱疹病毒的种类及其所致疾病,形态结构：球形，120-200 nm，核心为线形双链DNA；衣壳20面体（162个壳微粒），外有皮层（tegument,被膜），最外有脂质包膜。,共同特点, 复制：在胞核内复制和装配，释放时导致细胞裂解；CPE(+)：核内嗜酸性包涵体；细胞融合成多核巨细胞； 可编码多种参与核酸代谢的酶类： 胸苷激酶和DNA多聚酶; 感染类型： a.显性感染：病毒大量增殖，细胞破

3、坏； b.潜伏感染：病毒不增殖，DNA持续存在（终身）； c.整合感染：与致癌有关； d.先天感染：胎儿畸形；,HSV inclusion body,CMV inclusion body,疱疹病毒的共同特性,还有哪些病毒可垂直感染？,一、单纯疱疹病毒 （herpes simplex virus, HSV）,疱疹病毒的典型代表，由于在感染急性期发生水疱性皮疹即所谓单纯疱疹（herpes simplex）而得名。,1. 基因组150 kb,由线性双链DNA构成，分长（UL）、短（US）独特片段，两端有反向重复序列，形成4种异构体。 2培养较容易：多种细胞培养 CPE（+） 动物接种 有多种感染类型

4、,一）生物学性状,一）生物学性状,与病毒增殖有关：DNA聚合酶、TK等 与细胞相互作用有关： 粘附性糖蛋白：gB、gC、gD和gH 融合蛋白：gB等。 免疫逃逸：gC(C3bR)，gE/gL复合物IgGFcR)； 与结构有关： 衣壳蛋白: 包膜糖蛋白：gC，gL，gE等 与分型有关： gG（型特异性糖蛋白） gG-1HSV-1，gG-2HSV-2,3. 编码70多种蛋白,（1）传染源： 患者、健康带毒者，人是自然宿主， 隐性为主（病毒常存在于疱疹病灶或携带者唾液中） （2）传播途径： HSV-1：密切接触、呼吸道、胎盘 HSV-2：性接触、产道,二）致病性与免疫性,1致病性,局部感染：皮肤粘膜

5、疱疹 全身感染：新生儿疱疹、脑炎 无症状感染：大多属此。,二）致病性与免疫性,2所致疾病：,（1）原发感染 接触传染 HSV-1最常引起腰部以上的疱疹，多见于6个月2岁的婴幼儿，90%以上隐性感染，表现为： 龈口炎，疱疹性角膜炎，疱疹性湿疹，疱疹性脑炎 HSV-2腰以下及生殖器感染为主,原发性生殖器疱疹约80%由HSV-2引起，多在性生活后，表现为： 生殖器疱疹 少数由HSV-1所致,二）致病性与免疫性,3感染形式,HSV-1,疱疹性脓疮,疱疹性湿疹,HSV-2,（2）潜伏感染及再发感染 原发感染康复 潜伏 再发感染：非特异性因素刺激，V基因组激活并增殖，沿神经纤维下行至末稍附近上皮疱疹。 重

6、复以上过程，疾病往往反复发生。,二）致病性与免疫性,3感染形式,HSV再发往往是在同一部位,二）致病性与免疫性,（3）先天性感染及新生儿感染,3感染形式,（4）HSV-2与宫颈癌的发生有协同作用,（1）体液免疫 中和抗体可中和游离病毒，阻止扩散，但不能清除潜伏病毒及阻止复发； （2）细胞免疫为主 T细胞在IFN-的协助下可阻止潜伏的HSV-1活化,二）致病性与免疫性,4、免疫性,两种类型比较,HSV-1 直接接触分泌物，经口腔、呼吸道、破损的皮肤感染 急性疱疹性口腔炎、唇疱疹、疱疹性角膜炎（脑炎）、湿疹样疱疹（腰以上） 潜伏三叉神经节,HSV-2 性接触，胎盘感染 生殖道感染，先天性感染 （腰

7、以下） 潜伏骶神经节,可能与唇癌、外阴癌、子宫颈癌有关,1病毒分离与鉴定（CPE：细胞肿胀；融合细胞；包涵体） 2快速诊断（查Ag/DNA）,三）微生物学检查,HSV包膜糖蛋白亚单位疫苗动物试验成功,四）防治原则,预防：无特异预防方法 避免同患者接触 防止医院内感染 如孕妇围产期产道有HSV-2感染，可进行剖腹产或对新生儿注射丙种球蛋白做应急预防。,病例,患者女，32岁。近3天来，右腰部持续性烧灼样疼痛，影响睡眠，同时伴右腰部皮疹，有水疱。既往无结核、肝炎、胃溃疡病病史，也无药物过敏史，近日未用过任何药物。 体格检查：体温37.6，脉搏84次/min，血压105/82mmHg。神清，查体合作，

8、表情痛苦，被迫体位。头颈未见异常。双肺呼吸音清。右腰部可见带状皮肤发红，其中有豆粒大小水疱，按胸11神经走行分布，触摸时有针刺样疼痛。心电图正常，双侧B超报告双肾、输尿管正常。,病人诊断为什么病,二、水痘-带状疱疹病毒 （Varicella-zoster virus, VZV）,在儿童初次感染时引起水痘。恢复后病毒潜伏在体内，少数人在青春期或成年后复发则表现为带状疱疹，故称为水痘带状疱疹病毒。,俗称为:金蛇缠腰或缠腰龙 或 “蛇”,为什么叫做“HERPS VIRUS”,一毒两疾病！ 皆因可潜伏！,1生物学性状：一个血清型、增殖慢 2致病性：人唯一自然宿主，呼吸道传播，皮肤是主要靶细胞。 3所致

9、疾病： 儿童初感水痘，伴脑炎、肺炎， 病后潜伏脊髓后根或颅N节 成人、老人 V激活带状疱疹 4IFN、无环鸟苷、抑制病情发展，缓解疼痛,传染源： 主要是患者，水痘患者急性期水疱内容物及上呼吸道分泌物、或带状疱疹患者水疱内容物都含有病毒。,水痘(Chicken Pox),皮肤发生广泛丘疹，水疱疹和脓疱疹,好发年龄为3-9岁，多在冬春季流行。 皮疹分布呈向心性，躯干比面部和四肢多。水痘一般病情较轻。,带状疱疹 （zoster）,免疫力低下的成人和老人多见,水痘和带状疱疹的临床表现都较典型，一般不依赖实验室诊断。 必要时可从疱疹基底部细胞取材涂片染色，检查核内嗜酸性包涵体，亦可用单克隆抗体免疫荧光法

10、检查VZV抗原，有助于快速诊断。,微生物学检查,防治原则,VZV减毒活疫苗防止或限制感染 VZV Ig紧急预防和减轻水痘的症状,无环鸟苷 阿糖腺苷 缓解水痘和带状疱疹的局部症状 干扰素,。,三、巨细胞病毒 （Cytomegalovirus, CMV）,典型的疱疹病毒形态结构。在体外仅在人成纤维细胞中增殖，形成多核巨大细胞、有大型嗜酸性包涵体。 抵抗力弱毒种保存较困难。,典型颗粒(typical virus) ：具有外膜、皮层、衣壳和DNA核心的感染性颗粒，直径180-250 nm ； 致密颗粒(dense granule)：具有外膜、皮层，但无衣壳和DNA核心的非感染性颗粒； 包膜颗粒(env

11、eloped granule)：具有外膜、皮层、衣壳，但无DNA核心的非感染性颗粒。,1、生物学性状,HCMV 多种细胞 CPE 巨大细胞，核内出现周围 绕有一轮“晕”的大型嗜酸性包涵体，宛如“猫头鹰眼”状。,2、致病性和免疫性,人是HCMV唯一宿主，成人感染率高达90%，原发感染多发生于儿童时期，常呈隐性感染。传染源主要是患者和隐性感染者,（一）先天性感染：CMV通过胎盘引起宫内感染，致初生病儿黄疸、肝脾肿大、血小板减少性紫癜、溶血性贫血及神经系统损害。 （二）围产期感染：婴儿经产道感染 （三）青少年及成人感染：大多无症状，少数表现为单核细胞增多症、间质性肺炎、肝炎等。 （四）免疫功能低下病

12、人的感染：易发生肺炎、视网膜炎、食管炎、结肠炎和脑膜炎。 （五）免疫缺陷宿主的感染：原发感染较复发感染多，且预后差。 （六）细胞转化及致癌：HCMV能整合到宿主细胞DNA中，可能与宫颈癌、前列腺癌、结肠癌等有关。,3、感染类型,4、免疫性,5、微生物学检查与防治原则：,治疗用丙氧鸟苷与膦甲酸。,一种主要侵犯B细胞的病毒，也可侵犯腮腺管咽部、宫颈外上皮细胞。,四、EB 病毒 （Epstein-Barr virus, EBV）,基因为线状双链DNA， 潜伏感染时（环状）， 裂解性感染时（线状）， 编码80余种病毒蛋白。,一）生物学性状,1形态与结构：,圆形，二十面体对称，有包膜、刺突和皮质。,1）

13、EBV潜伏感染期，选择性表达早期抗原： 核抗原（EB nuclear antigen，EBNA）：6种，感染的B细胞核内，为DNA结合蛋白，维持EBV基因组在感染细胞内、感染细胞逃避CTL杀伤，与细胞永生化有关。 EBNA抗体出现在感染晚期。 潜伏感染膜蛋白（latent membrane protein, LMP）：2种，在B细胞表面，与细胞恶化有关，改变细胞功能，抑制细胞凋亡、阻止潜伏病毒激活。,一）生物学性状,2 EBV特异性抗原,2) EBV增殖性感染期，产生的抗原： 立刻早期抗原（immediately early antigen，IEA）：转录激活因子； 早期抗原（early an

14、tigen，EA）：分EA/R, EA/D（具DNA多聚酶活性）， EA出现表明EBV活跃增殖；EA抗体出现在感染早期，非洲儿童淋巴瘤为抗EA/R阳性；鼻咽癌为抗EA/D阳性。 衣壳蛋白（viral capsid antigen，VCA）：晚期合成的结构蛋白，存在细胞质和细胞核。 膜抗原（membrane antigen, MA）：细胞表面，包膜糖蛋白，抗MA IgM可用于早期诊断。,一）生物学性状,2 EBV特异性抗原,1 嗜B细胞/口咽部上皮细胞 人群感染普遍，先在口咽部上皮细胞内增殖，再扩散和感染B细胞，有两种形式: 增殖性感染：极少病毒基因表达，导致细胞裂解 潜伏感染(感染-潜伏-激活

15、) 非增殖性感染 恶性转化(染色体异位),二）致病性与免疫性,2致病机理： 患者或无症状携带者中EBV唾液或血液传播口咽上皮细胞增殖 局部淋巴组织B细胞全身EBV感染 3所致疾病： 传染性单核细胞增多症 肿瘤（Burkitt淋巴瘤、Hodgkin淋巴瘤、鼻咽癌等）,二）致病性与免疫性,EBV分离培养较困难，一般用血清学方法做辅助诊断： 1异嗜性抗体的检测 用于传染性单核细胞增多症的辅助诊断。 2EBV抗体检测 检测EBV抗体有助于EBV感染诊断。 3EBV DNA检测 原位核酸杂交或PCR法检测标本中的EBV DNA。,三）微生物学检查法,HHV-6：对T淋巴细胞具有高度亲嗜性的疱疹病毒；可感

16、染多种细胞：淋巴细胞、巨噬细胞、内皮细胞、上皮细胞等，最敏感的是CD4+T细胞；人群中感染普遍，经唾液传播，大多数无症状，少数可引起幼儿急性发热性玫瑰疹。 HHV-7：对T淋巴细胞具有高度亲嗜性的疱疹病毒；宿主范围较窄，主要感染CD4+T细胞；人群中感染率高，经唾液传播，可能与幼儿急疹等有关。 HHV-8：疱疹病毒，又名卡波氏肉瘤相关病毒；是引起卡波济肉瘤的致病因子，另与增生性淋巴系统疾患和增生性皮肤疾患有关。,新型疱疹病毒,扁平疣 （HPV1.2.4）,尖锐湿疣 （HPV6.11）,肛周疣,人乳头瘤病毒 (Human Papillomavirus, HPV),是乳多空病毒科（Papovavi

17、ridae）、乳头瘤病毒属的一个种。 引起人皮肤、粘膜的增生性病变，临床表现为良性疣或乳头状瘤。 HPV也是尖锐湿疣（condyloma acminatum，CA）的病原体。 某些型别的HPV可使组织发生癌变，引起子宫颈癌等。,球形，直径52-55 nm，20面体对称，无包膜，环状dsDNA，3个基因区组成 早期区 含有6 个ORF E1、E2基因:与病毒复制转录调控有关 E5、E6、E7基因:诱导细胞转化， 晚期区 编码结构蛋白L1和L2 是衣壳的主要蛋白和次要蛋白。 上游调控区 复制起点和调控元件,一）生物学性状,HPV增殖方式独特，与上皮细胞的分化阶段相关，因此不能在常规组织细胞中培养。

18、 成熟病毒仅在角质细胞中产生，抗原接触免疫系统的机会少，免疫原性低，易形成持续感染。,一）生物学性状,HPV具有高度的宿主和组织特异性，对人的皮肤和粘膜上皮细胞具有特殊的亲嗜性，在易感细胞核内增殖形成核内嗜酸性包涵体，使感染细胞转变为空泡细胞。 HPV不能在实验动物中增殖，组织培养也未成功。,一）生物学性状,培养特性,二）致病性与免疫性,扁平疣：常由HPV 3和10型引起。 6、11、16、18、31和33等型别为粘膜嗜性HPV，感染泌尿生殖道及口腔。 生殖器疣又称尖锐湿疣（condylemata acuminata）：性传播疾病（STD），主要由HPV-6感染所致，也可由HPV-11引起。,77个血清型，根据感染部位不同可将HPV分为嗜皮肤性和嗜粘膜性两大类，两类之间有一定交叉。,二）致病性与免疫性,某些型别HPV与一些肛门、生殖器肿瘤发生密切相关。根据HPV的致癌潜力将其分为： 高危型：主要包括HPV 16、18、31、33、35、39、 45、 51、52、56、58、59、68等，引起外生殖器疣、外生殖器癌、宫颈癌、高度宫颈上皮内瘤变，其中16、18、33型与子宫颈癌发生密切相关； 低危型：主要包括HPV6、11、30、39、42、