11年生物无机化学.ppt

1、第十一章 生物无机化学,2011.04,主要内容,概述 生命体中的元素 载氧金属蛋白 电子载体 金属酶和金属辅酶 生物无机化学在医学上的应用,一、概论,无机元素,Na：电荷载体，渗透压平衡 K： 电荷载体，渗透压平衡 Mg：结构，水解酶，异构酶 Ca：结构，触发剂，电荷携带,高等动物必需微量元素的发现历史,20世纪70年代成为独立学科,Journal of Inorganic Biochemistry,研究对象：无机元素在体内的存在形式、结构、性质与生物活性之间的关系。 配合物化学、超分子化学,研究方法,二、生命体中的元素,绿色为生命必需元素 自然界存在90多种元素，人体内发现了60多种，约2

2、/3； 酶的约1/3含有金属元素,生命必需元素 (essential elements),维持生命所必需的元素 存在于正常的组织中 在各种物种中保持一定的浓度范围 若从机体排出将引起生理和结构的变态；重新引入，上述变态消除。,体重70kg的人体中元素的平均含量,生命体必需元素,不同的金属离子与蛋白结合,金属离子与生物小分子作用,生命必需的无机元素在生物体中的 主要生理功能,催化作用 已知众多的酶中，大约1/3涉及各种 金属元素 (酸碱，氧还反应) 结构作用 结构性物质(Ca)、稳定大分子结构、 维持蛋白质特定构象 调控作用 碱金属和碱土金属离子在生物体内调控 作用；且离子流可通过细胞膜和各种界

3、 面传递信息 输运作用 某些含金属元素的生物大分子是 电子、双氧的载体,Bertrand定则-最适宜浓度定律,每一种元素，在生物体内都有一个安全的最佳浓度范围。 元素浓度超过一定界限后，不管是哪种元素都是潜在的有害元素。,体内元素浓度生物效应关系图,微量生命必需元素含量异常对哺乳动物的影响,其它元素,有益元素(beneficial elements) 缺乏仍可维持生命 中性元素(contaminating elements) 生理尚不能确定 有毒元素(polluting elements) 阻碍正常的生命过程,有毒元素过量对哺乳动物的影响,有毒元素,三、载氧金属蛋白,血红蛋白和肌红蛋白：脊椎动

4、物的氧载体 蚯蚓血红蛋白：某些海洋蠕虫如星虫的氧载体 血蓝蛋白：软体动物如蜗牛等的氧载体 血钒蛋白：某些海鞘类动物的氧载体,脊椎动物载氧金属蛋白,血红蛋白(hemoglobin) 普遍存在于脊椎动物的血液中，是血红细胞的主要成份。生物功能：从肺部摄取氧气，随血液运输到全身，满足各有机组织所需的氧。 肌红蛋白(myoglobin) 普遍存在于脊椎动物的肌肉中。生物功能：储存和提供肌肉活动所需要的氧。 均含有血红素(heme),卟啉,卟吩的衍生物 高度共轭的稳定体系，拥有26个离域电子组成的大键 具有芳香性,金属卟啉,在卟啉环上改变取代基，调节四个N原子给予电子的能力，或者引入不同的中央金属离子或

5、不同的轴向配体，就会使金属卟啉具有不同的性质，因而有不同的功能。,M=Mg,Fe,Cu,Co,Zn等约60种元素,血红素,是一类铁卟啉配合物的总称。,天然血红素可分为： 血红素a：细胞色素氧化酶 血红素b：血红蛋白，肌红蛋白，细胞色素p450 血红素c：细胞色素c,游离的血红素在H2O和O2的存在下立即被氧化为高铁血红素并很容易形成氧桥二聚体(PFeIII-O-FeIIIP),肌红蛋白（Mb）,一条多肽链(珠蛋白) 一个Fe(II)血红素b 分子量17000 不同Mb的AA数目和排列顺序不完全相同。人体Mb有152AA 铁卟啉埋藏在疏水袋中 Fe(II)的第五配位位置为组氨酸咪唑侧链的N Fe

6、(II)的第六配位位置是氧分子 75%肽链由alfa螺旋构成,1962 Nobel Prize for Chemistry,血红蛋白（Hb）,分子量约为64 500 可以看成是4个肌红蛋 白的集合体 四个亚基，分两种类型 （和） 亚基含141个氨基酸 亚基含146个氨基酸 亚基之间不存在任何共 价键 每个亚基都各含一个铁 (II)血红素b辅基,血红蛋白的生物功能,运输氧气,运输二氧化碳,血红蛋白和肌红蛋白的输氧和储氧功能,铁与氧键合的几种模型,影响血红蛋白氧合作用的因素,氧分压 酸度（Bohr效应） 某些小分子配体，如CO, NO等。结合能力：NOCOO2,四、电子载体,系列复杂的长程电子转移

7、反应(1.4 nm) 不催化底物分子，只传递电子 FeIII/FeII、CuII/CuI、CoIII/CoII、MnIII/MnII等 Fe-S蛋白、细胞色素、蓝铜蛋白,The reorganization energyof Marcus theory should be low for fast ET. This requirement is met by providing a ligand environment that does not alter significantly when an electron is added.,细胞色素 (Cytochromes),Cytochro

8、mes operate in the potential region -0.3 to +0.4 V; they have a combination of Low reorganization energy and extended Electron coupling through delocalized orbitals,铁硫蛋白,They are composed of high-spin Fe(III) or Fe(II) with sulfur ligands in a mainly tetrahedral environment.,植物型铁硫蛋白,FeS clusters gen

9、erally carry out single electron transfers and are good examples of mixed-valence system comprising Fe(III) and Fe(II).,光合作用放氧,光合作用的电子传递,Plastocyanin 质体蓝素 一种在叶绿体的光合作用中 作为电子传递体的含铜蛋白,光合作用的膜上模型,五、金属酶和金辅酶属,金属离子为配位和活性中心 Fe、Cu、Zn、Mo、Mn、Ni等 均含蛋白质链 催化效率高 使反应加速106或更高 专一性强 往往一种酶只能催化一种生化反应，故酶的种类繁多,含锌蛋白,迄今为止，已经

10、发现大约几百种含锌蛋白，承担着20多种不同的生物功能。几乎涉及生物体新陈代谢的每一个方面，包括碳水化合物，脂类，蛋白质及核酸的合成和降解过程。近年来发现各种锌指蛋白在遗传物质的转录和复制上承担着重要的功能。,部分重要的锌酶,锌起催化作用的酶 碳酸酐酶(Carbonic Anhydrase, CA),第一个被确定的锌酶，存在于大多数动物，植物组织中， 最重要的生物功能是催化二氧化碳水合反应，它的存在使得反应速率提高了9个数量级。这对于从哺乳动物微血管循环体系中快速把二氧化碳带走是生命莜关的。 不但起催化作用，而且在钙化，维持酸度，离子输送等一系列生理过程中承担功能。,CA存在于红细胞，在红细胞中

11、的地位仅次于血红蛋白。 哺乳动物的CA由单一蛋白链组成，分子量约为30000，含一个Zn离子。 CA有多种同功酶，人体中含两种结构类似的CA(HCAB和HACAC）,碳酸酐酶活性中心的结构,碳酸酐酶中锌的配位环境,CA催化CO2可逆水合作用的可能历程,六、生物无机化学在医学上的应用,补充缺乏的无机元素 排除金属中毒 无机元素作为探针和药物 研究致病机理,无机元素作为探针和药物,Naturally occurring elements are shown in color; Those used as probes or drugs are shown in gray.,无机元素作为探针,核磁共

12、振成像(MRI)对比显像剂 大多数对比剂中含有Gd(III), Mn(II), Fe(III)，这些离子具有未成对电子数目多，电子自旋弛豫时间较长，并能加速驰豫速度，从而可以大大改善小病灶的对比度。,肾显像药物： Tc-DTPA(二乙撑三氨五乙酸)；Tc-MAG3(巯基乙酰基三甘氨酸) 心肌显像药物： 心肌灌注显像剂Tc-MIBI(甲氧基异丁基晴)； 梗死心肌显像剂Tc-PYP(焦磷酸盐) 脑显像药物： 不通过血脑屏障显像剂Tc-DTPA； 通过血脑屏障显像剂Tc-HMPAO(小分子量脂溶性物质) 肿瘤显像药物： Tc-MIBI(甲氧基异丁基晴),放射性造影显像 用于胃、心肌、脑和肿瘤的显像,

13、无机元素作为药物,抗忧郁药物（Li） 1970年，FDA首次批准锂盐可用于急性精神病的治疗 金的药物 治疗风湿性关节炎；治疗痢疾；具有抗癌和抗爱滋病的活性 砷的药物 治疗梅毒和混睡症；雄黄(As4S4)治疗白血病 铋的药物治疗胃溃疡 铂的药物抗癌,抗癌铂配合物,1969年发现铂配合物具有抗癌作用。 1971进入临床一期实验。 1978年证实可以治疗卵巢癌和睾丸癌。 目前应用最广泛的抗癌药物之一。普遍用于临床的是顺铂和碳铂。 过去20多年中，使青年人的睾丸癌的死亡率从100%下降到10%。,顺铂,具有抗癌活性的二价铂配合物结构特点： 顺式构型两个氨或胺类配体在顺位； 两个中等取代活性的酸根阴离子配位。,cisplatin cis-diamminedicchloroplatinum(II) cis-DDP,trans-diamminedicchloroplatinum(II) trans-DDP,cis-DDP的抗癌活性来自于其水解产物,碱基 嘌呤 N7,顺铂在DNA上的作用位点,Cis-DDP的关键靶分子：细胞内的DNA,与相邻的两个鸟嘌呤结合占65；与相邻的两个鸟嘌呤及腺嘌呤结合占25,顺铂的抗癌机理,cis-GG ci