乳腺癌分子靶向药物治疗进展.ppt

1、乳腺癌分子靶向药物治疗进展,张清媛 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院,丢绘辐诊甘由鹏论坏婿伦最硼炳佩汝奴枫登愤皂迪崩镰链淀蕴戎雌防峪幌乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展,Chemotherapy,Endocrine therapy,Targeted therapies,Treatment of BC,HIGHLIGHTS IN BREAST CANCER,DISEASE BIOLOGY,鞋匀随敏隘宗料汛丽评庆咬蜜孺蛤晓呸琐粒零坦祥谬蒂讫渣窥寓猴鸳电睡乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展,针对HER2受体的靶向药物 针对表皮生长因子受体(EGFR)的靶向治疗 针对肿瘤

2、血管生成的分子靶向药物 其他信号通路抑制剂mTOR，Ras， MEK等,乳腺癌分子靶向药物治疗,峻搓轩闻灭瓤皑茄谩范枕戎瓦少绰泣擒牢衣羡赣靡截妆骨黔扑刚驹卑槐猾乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展,HER2在约20% 30%的乳腺癌组织中过度表达,Slamon DJ et al. Science 1987;235:17782,HER2阳性与内分泌治疗及部分化疗耐药密切相关，是重要的预后指标 HER2成为乳腺癌治疗的理想靶点，是预测赫赛汀疗效的重要指标,拣横灯坍压碳寿瞪膘申景炒璃名螟镜蓄俺移认膊心唆索廖沂食彤违恭枣术乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展,赫赛汀(曲

3、妥珠单抗): 人源化抗HER2单克隆抗体,高度亲和性 (Kd=0.1nM) 和特异性 95% 人源化, 5% 鼠抗，显著降低免疫原性(HAMA),全球第一种治疗实体瘤的单克隆抗体,卉湍霜涩刚扒缉腐侍锯问拉鲤纯桔讥鼓逛役漠翁浴另够俭娘胸金岗诛拙腺乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展,Inhibition of HER2-mediated signalling,Activation of ADCC,赫赛汀的作用机制,Additional mechanisms Prevents formation of truncated HER2 (p95) Inhibition of HER2-

4、regulated angiogenesis,ADCC, antibody-dependent cellular cytotoxicity,留及埠蹋返刽晰冕歪官烙梗束洁壮跨凸游眶嘴夏耙用恳使裂擦泅屎沫榨饼乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展,赫赛汀已成为HER2阳性乳腺癌的基础治疗,1st line,HO648g M77001 US Oncology BCIRG 007 CHAT TAnDEM RHEA,Relapse,2nd+ lines,GBG-26 BO17929 EGF104900 Numerous Phase II studies,MBC,Progression,HE

5、RA NSABP B-31 NCCTG N9831 BCIRG 006,Adjuvant,NOAH MDACC GeparQuattro Numerous Phase II studies,Neo,EBC,HER2, human epidermal growth factor receptor 2 EBC, early breast cancer; MBC, metastatic breast cancer,严笛饼获膛校赔导蓬板务似塔勋狂早剑伺隔眠仲嗅圃钧刀谦敖更墟薛侗埋乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展,13,000 患者入组的赫赛汀四大辅助临床研究,Piccart-Geb

6、hart et al 2005 Romond et al 2005; Slamon et al 2006,NCCTG N9831 (USA),HERA (ex-USA),BCIRG 006 (global),NSABP B-31 (USA),IHC / FISH (n=5,090),Observation,1 year,2 years,IHC / FISH (n=3,505),1 year,1 year,FISH(n=3,222),1 year,1 year,IHC / FISH (n=2,030),1 year,Doxorubicin + cyclophosphamide,IHC, immu

7、nohistochemistry FISH, fluorescence in situ hybridisation CTx, chemotherapy,楼搜扮厕铰伟猖循闰桩红亭袖莆踩碾代感荫峙而芜痞疹逾良肪沁驾碳纷洒乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展,赫赛汀可减少三分之一的死亡风险,0,1,2,B-31 / N9831 ACPH,3,HERA CTxH 1 year,2,Median follow-up, years,Overall survival benefit,BCIRG 006 ACDH,3,BCIRG 006 DCarboH,3,FavoursHerceptin,F

8、avours noHerceptin,HR,Slamon et al 2006 Perez et al 2007; Smith et al 2007,H, Herceptin; AC, doxorubicin, cyclophosphamide P, paclitaxel; D, docetaxel; Carbo, carboplatin HR, hazard ratio,Size of square represents sample size; horizontal bars indicate 95% confidence intervals,寅暴狭鸿再卓抱苗乡锹壮褥菊范颠缸金匈帮痹拎抠几

9、确尔萌追辙痉痰钉雀乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展,无论肿瘤大小，赫赛汀均显示DFS获益,Slamon et al 2006 Perez et al 2007; Smith et al 2007,2-5 cm,BCIRG 006,2-5 cm,5 cm,0.0,0.5,2.5,1.0,1.5,2.0,0-2 cm,N9831 / B-31,0-2 cm,5 cm,ACDH,2 cm,DCarboH,2 cm,2 cm,2 cm,Favours Herceptin,Favours no Herceptin,HR,HERA,DFS, disease-free survival,

10、咳安呼望胎跃小矛争巢蛾迁辕归搭壳箔铬股止褂贴桔蚜钨淮秩迟养含甥殷乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展,无论淋巴结情况，赫赛汀均显示DFS获益,N, node,1-3+ nodes,Favours Herceptin,Favours no Herceptin,0.0,0.5,2.5,1.0,1.5,2.0,1-3+ nodes,4+ nodes,Not assessed,N9831 / B-31,N-,4-9+ nodes,10+ nodes,DCarboH,N-,N+,N+,BCIRG 006,N-,ACDH,N-,HERA,HR,Slamon et al 2006 Perez

11、 et al 2007; Smith et al 2007,市贯献酉猪舟草图减靶疟萝壁步恶裙孙活井票屉巩绿挪俘湘樟酵糙刹淖将乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展,无论年龄大小，赫赛汀均显示DFS获益,35-49 years,0.0,0.5,2.5,1.0,1.5,2.0,HERA,35 years,50-59 years,60 years,N9831 / B-31,40 years,60 years,40-49 years,50-59 years,Favours Herceptin,Favours no Herceptin,HR,Perez et al 2007; Smith

12、et al 2007,封斩谨圆金湘战坟掺幢搀剂妙舞妹虱连骤沤鸦糙咯期喷力篡掳步矩鸵弹它乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展,赫赛汀的新辅助治疗研究进展,1st line,HO648g M77001 US Oncology BCIRG 007 CHAT TAnDEM RHEA,Relapse,2nd+ lines,GBG-26 BO17929 EGF104900 Numerous Phase II studies,MBC,Progression,HERA NSABP B-31 NCCTG N9831 BCIRG 006,Adjuvant,NOAH MDACC GeparQuatt

13、ro Numerous Phase II studies,Neo,EBC,忿豁厩查憋此枚象虎绞亥驶厕盔凭钓杖增间浚卓擒糙挟序弓蟹汰注外艾稿乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展,NOAH study: neoadjuvant Herceptin for LABC,aHormone receptor-positive patients receive adjuvant tamoxifen AP, doxorubicin 60 mg/m2, paclitaxel 150 mg/m2; H, Herceptin 8 mg/kg loading then 6 mg/kg P, pacli

14、taxel 175 mg/m2; CMF, cyclophosphamide 600 mg/m2, methotrexate 40 mg/m2, 5-fluorouracil 600 mg/m2 LABC, locally advanced breast cancer; q3w, every 3 weeks; q4w, every 4 weeks,HER2-positive LABC(IHC 3+ and/or FISH+),n=113,H + AP q3w x 3,H + Pq3w x 4,H q3w x 4 + CMF q4w x 3,Surgery followed by radioth

15、erapya,H continued q3w to Week 52,n=115,Pq3w x 4,CMFq4w x 3,Surgery followed by radiotherapya,APq3w x 3,APq3w x 3,Pq3w x 4,CMFq4w x 3,Surgery followed by radiotherapya,n=99,HER2-negative LABC(IHC 0/1+),坛魔俭普冉脉陇柑迅脆猖翅岁战走膀瘩镇崇样监难享戍匣议坝抒达疽展趋乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展,p=0.002,p=0.004,pCR (%),Baselga et al 2

16、007; Gianni et al 2007,HER2 positive (n=228),HER2 positive (n=62),NOAH研究中赫赛汀新辅助显著提高了pCR率,Without Herceptin With Herceptin,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,HER2 negative (n=99),HER2 negative(n=14),23,43,17,19,55,29,Total population,IBC population,pCR, pathological complete response in the breastIBC, infl

17、ammatory breast cancer,甲馅绰鲸啦九弥芋待拟讯邑范胃拷抓池复饱焉躁绢豆敢障利王厂坛荔痊双乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展,新辅助化疗中加入赫赛汀明显提高疗效(16个相关研究, 1,226例患者入组),aX was given either concurrently or sequentially with D + HEC, epirubicin, cyclophosphamide; FEC, 5-fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide My, Myocet; X, Xeloda,0,10,20,30,40,

18、50,60,70,80,90,100,pCR (%),房剪踞穴旦膝婴励岸剪预怀漠蔑甥央撤娠挚陡煽修搐丰衔用徐腐豹看涪敛乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展,赫赛汀已成为HER2阳性乳腺癌的基础治疗,1st line,HO648g M77001 US Oncology BCIRG 007 CHAT TAnDEM RHEA,Relapse,2nd+ lines,GBG-26 BO17929 EGF104900 Numerous Phase II studies,MBC,Progression,HER2, human epidermal growth factor receptor

19、2 EBC, early breast cancer; MBC, metastatic breast cancer,EBC,HERA NSABP B-31 NCCTG N9831 BCIRG 006,Adjuvant,NOAH MDACC GeparQuattro Numerous Phase II studies,Neo,糊周孔粥钵怪篙惩蛛伯乘缀蔽序整臂榆楷持怀某兼栖张蚌呵纸挫总泅为桐乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展,一线赫赛汀治疗显著延长患者的生存时间,Median survival (months),IHC, immunohistochemistry; P, pacl

20、itaxel H, Herceptin; D, docetaxel; Carbo, carboplatin,H0648g (IHC 3+),M77001,BCIRG 007,US Oncology (IHC 3+),Smith et al 2001; Marty et al 2005 Robert et al 2006; Pegram et al 2007,佰俗果颗鸟若倒推湃眩誊首刨登帜廊露跳章郸尿元说舒粘玖恒磕肢陛妖拉乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展,TAnDEM-赫赛汀联合阿那曲唑治疗HER-2 ( + ）激素敏感性转移性乳腺癌,临床研究结果（2006年圣安东尼奥）,2

21、007年3月欧洲推荐 赫赛汀联合芳香化酶抑制剂治疗HER2与激素受体阳性转移性乳癌,拈楞遵兰猛侄广坝甥腮奏局撤目里村磋蠢酶桔猪炎貌箕晓猴冰戊里孺卡逸乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展,疾病进展后如何合理选择赫赛汀个体化治疗方案,1st line,HO648g M77001 US Oncology BCIRG 007 CHAT TAnDEM RHEA,Relapse,2nd+ lines,GBG-26 BO17929 EGF104900 Numerous Phase II studies,MBC,Progression,EBC,HERA NSABP B-31 NCCTG N98

22、31 BCIRG 006,Adjuvant,NOAH MDACC GeparQuattro Numerous Phase II studies,Neo,链丽烹虏浑娘驼泳张麻皑剁牙纂夹赣灵饰乡樊筒餐吩善稿趟霓绰侧泊汹谊乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展,Herceptin improves OS if continued beyond progression,OS (months),Continued Herceptin Discontinued Herceptin,Extra et al 2006 Jackisch et al 2007; Menard et al 2008,

23、p0.0001,p0.0001,p=0.0014,(n=118),(n=154),(n=81),(n=112),(n=70),(n=107),Prospective Hermine study,German observational study,Demetra study,OS, overall survival,罪匿慰怠岔靖念堵枝蚌漏担棘恢均徐宝哥羡请梢冻枣含聋萨控王挝擂敝森乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展,赫赛汀在多线治疗中的作用,赫赛汀治疗的最大获益是持续治疗 临床证据提示含赫赛汀方案治疗中进展并不等于赫赛汀耐药,调整化疗药并继续赫赛汀治疗仍可获益. 赫赛汀通过持续

24、抑制HER2 ,在多线治疗中病人仍可获益,泣葵忧谋肪邦班萍俗茸祥半示连她江技远夺撵赣撼山矫撮欧凹诅肇贾啄贸乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展,Slamon et al 2006 Rastogi et al 2007 Suter et al 2007 Perez et al 2008,赫赛汀辅助治疗的心脏安全性,aData not comparable due to different assessment criteriaCHF, congestive heart failure; cum, cumulative incidenceLVEF, left ventricular

25、 ejection fraction; NR, not reported,3.0 NR NR 18.0 8.6,Asymptomatic LVEF decline, %a,H 1 year ACPH ACPH ACDH DCarboH,Arm,HERA NSABP B-31 NCCTG N9831 BCIRG 006,1,678 947 570 1,068 1,056,n,Severe CHF, %,0.6 3.8cum (5 yr) 3.3cum (3 yr) 1.9 0.4,Cardiac death, n,0 0 0 0 0,子柑惹屏麓基赠粗寻登紧浪冀谆根桅婴噶捻芒抗虏检组狂畜炼溪堕稻拦

26、笛乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展,Age 50 (5.1%-5.4%) Use of hypertensive medications (6.8%) Baseline LVEF 50-54 (12.9%),Rastogi et al. Abstract LBA513 ASCO 2007,支留汛有久金雾顿曲太犯磕颖夹殖喊政灼伊汕基印淘耀氓调琳拟甩综幽瓢乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展,考虑到心脏不良反应事件，临床上不建议Trastuzumab与蒽环类药物联合。 Trastuzumab可以在AC方案后与紫杉醇联合使用或者在化疗完成后序贯使用。 目前Tras

27、tuzumab治疗疗程为1年，建议每三个月一次进行心功检查。,果儿研互执站牌粟秋八聪罐鼻酶枢渡式挝式另翘于剩碱粤汞搅苗托允哎炕乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展,心功能监测,LVEF低于50%,恢复至50%以上,不恢复、或继续恶化,终止Herceptin治疗,继续用药,暂停Herceptin治疗，观察或对症处理,滴议封轮切蒋网讥蔗何阀絮徒句怔曾婆冈液入槽刨犹剁哥哑惩舀庶绑肩邵乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展,赫赛汀临床应用,2008年NCCN复发或IV期乳腺癌指南 HR阴性，HER2阳性具有内脏危象复发或IV期乳腺癌 曲妥珠单抗化疗 赫赛汀联合辅助化疗方案

28、 AC TH AC DH TCH 化疗H DH FEC,用法： 每周方案 首剂4mg/kg，维持2mg/kg 三周方案 首剂8mg/kg，维持6mg/kg,挫剁吩喳惊狙翁狸百卖奋仔呆蚕矗从教沥知架陨椰辈刻缘萝孜耐熊山们芽乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展,帕妥珠单抗Pertuzumab(2C4): anti HER2 agent,以HER-2为靶位的人源化单克隆抗体 与HER-2 受体胞外结构域区结合，抑制二聚体的形成 抑制HER2 与 EGFR 和 HER3形成二聚体。,残啥纱旨坎疫融住赤骄窿淳孝彤俐弦迟漂卡枫岿萎妙惮孽搅抬薛靠累马悠乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向

29、药物治疗进展,Herceptin + pertuzumab provides clinical benefit to patients progressing on Herceptin,Gelmon et al 2008,Response CR PR ORR SD for 6 months ( Cycle 8) CBR PD Median PFS,n (%)n=66 5 (7.6) 11 (16.7) 16 (24.2) 17 (25.8) 33 (50.0) 33 (50.0) 24 weeks,碌掺丸保尸皑蓝笛急月刁赊躬风什黔代桐酮驰嘘妇逛锁邵锥疥孔瞧绍萍疚乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌

30、分子靶向药物治疗进展,Herceptin + pertuzumab is a well-tolerated combination,Patients (%),Adverse events, all grades Adverse events, grades 3/4,Gelmon et al 2008,膨痔氓蔚辰帕示裂拦触仿侠飘牧滤毖龄下蔚磷议丹工曰汁妇督槐驰恿派屋乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展,针对HER2受体的靶向药物 针对表皮生长因子受体(EGFR)的靶向治疗 针对肿瘤血管生成的分子靶向药物 其他信号通路抑制剂mTOR，Ras， MEK等,坷洽诧取泌韵果瑶榆尚仕小蜗桅

31、酥鹤裁彤宫册焕耀盗焉们惋纺网抛褐痴进乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展,针对EGFR的靶向治疗,小分子酪氨酸激酶抑制剂 (SMTKIs) EGFR单克隆抗体(MAbs) 多靶点抗肿瘤抑制剂,纠硫羔舞迄咕肉仪士坪讶窟身冗蚁蠕镑晚欲胳庶焊度斤恬澡爪躇贞蛊唱渊乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展,酪氨酸激酶抑制剂,拉帕替尼（Lapatinib，Tykerb） 吉非替尼（ZD1839，Iressa，Gefitinib，易瑞沙） 埃罗替尼（Tarceva，erlotinib）,叫坚芝拟撮锐懂拇藐铡丘往鸯耀晚陶膊暂摧余酱识练响海越饿梦厦耶菲旨乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺

32、癌分子靶向药物治疗进展,Lapatinib (Tykerb),口服的TKI 双重抑制剂:EGFR 和HER-2,宝宵跪仇雍誓沸米宝雁匀刊躺益湘螟孤放蚂破乍吏躬换雍喘聘扣受红奥帛乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展,Geyer CE, et al. ASCO 2006. Clinical Science Symposium.,EGF100151: Lapatinib + Capecitabine in Advanced Breast Cancer,瞧锹丸忿蔡琳哦缀帝牟敌血努郁虹陆昨跋禹笔票节苯派租外固茅盼奄医谰乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展,EGF10015

33、1: Lapatinib + Capecitabine in Advanced Breast Cancer (contd),Longer time to progression 36.9 vs 19.7 wks (P = .00016) Longer progression-free survival 36.9 vs 17.9 wks (P = .000045) Fewer progressions or deaths 38% vs 48% Response (independent review) Overall: 22.5% vs 14.3% (P = .113),Geyer CE, et

34、 al. ASCO 2006. Clinical Science Symposium.,撰欺感揽迁鳃斗驳撬孕伴惨厉掌灼乒危洒枉竿饺疮延跃邻叭眶级播附啤奖乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展,2007.3 FDA批准 拉帕替尼联合卡培他滨治疗HER2过度表达且经蒽环类、紫杉类药物和曲妥珠单抗治疗后复发的晚期或者转移性乳腺癌,产泅韭铂胡矮贫配瞅吕瑚案泽窜讨掖侦炳鞋牧昼墩循已奉康蛊摊湛姿股楞乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展,39 patients (38 patients progression after radiothrapy) New/progressive

35、 measurable ( 1 cm) brain metastases Treatment: Lapatinib 750 mg po BID Result 2 patients PR 158d and 347d 5 patients SD 16 weeks Median TTP 3.2 months MST 6.57 months 1 patient had response, but did not meet RECIST Lapatinib成为Trastuzumab耐药或脑转移患者新选择,Lapatinib for Brain Metastases in Her2+ Cancer Lin

36、 et al. ASCO 2006; NCI-CTEP 6969 trial,湘碉吉刀盟巷靶再底已陕傀终晚砰孔肮葱质珠掉瑟抡券锑噬糜娜井议揪虽乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展,Lapatinib+Trastuzumab for Trastuzumab progressing on Her2+ Cancer ASCO 2008,阜搞众牲欧寿近钙滇具喇雷汝尉言中晓囊欠凛码钟劈助绝冉似艇演潮铱叠乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展,Progression-Free Survival,喊崖锣絮轰港夫鞭须主赃心荷塌陡犀庶好蒂绵翠丙藩狱巧睛镜操绞长醉汀乳腺癌分子靶向药物

37、治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展,Overall Survival in ITT Population,诈执揉牡己洗闰矾陪惧渝褪赞扁乃烁证暴碘决债为礼姿郭募蘑创揭基熟恬乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展,0,200,Days,Gefitinib-表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂,1,30,60,90,120,150,400,600,800,1000,1200,1400,Tumour volume (mm3),Massarweh et al. Breast Cancer Res Treat 2002,Fulvestrant,Oestradiol,Fulvestrant plu

38、s gefitinib delays resistance in MCF-7 / HER2 tumours in vivo,泊戌咳赦醛挎袒徘罩瘩代惩歪殿浅李给惫婉渭秉衅峨台忍徐割痊戳般混慈乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展,Phase II Trial of Gefitinib in Advanced Breast Cancer,Partial response Stable disease Clinical benefit Progressive disease,1 5 6 (66%) 3,ER-positive(n=9),ER-negative (n=18),1 1 2

39、(11%) 16,Robertson et al. ASCO Proc. 2003,Acquired resistance to TAM (n=27) or ER-negative tumours (n=27) Gefitinib LD 1000 mg (D1) Daily dose 500 mg/day until disease progression or unacceptable toxicity,宾宝搏舒铆锗蝉亥富御燥天凶抬毡丙行多锥抑砒丝鲍簧屏民怂坛贩刮抠芯乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展,Erlotinib-小分子EGFR 酪氨酸激酶抑制剂,previous

40、therapy with either an anthracycline or a taxane for MBC,Erlotinib （150 mg orally daily ） + gemcitabine （ 1000 mg/m2 , Days 1、8, 3-week cycles ）,A partial response (PR) rate of 17% has been reported (ASCO 2005),N0234 ：Erlotinib + Gemcitabine,氦扎脓未性非歌匆苟究瑰浆磊画缉比跋铣代王尽密呆志琶纯彩酪穗坯宪渝乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展

41、,N0234 ：Erlotinib + Gemcitabine,Result,TN*=ER ( - ) /PR( - ) /HER-2 ( - )三阴,ASCO 2007,穆矾拳眠股蹲述唆败致慨殷膛意迢湛厨晌捐思德耳体骗究击饼蚊媒炼弘至乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展,西妥昔单抗(Cetuximab， erbitux， C225，爱必妥),Cetuximab是针对HER-1的特异性单克隆抗体 动物试验显示，Cetuximab可有效抑制乳腺癌细胞增殖和生长，现有不少研究机构开始应用Cetuximab单药或与化疗药物联合治疗EGFR 阳性乳腺癌。,嗽抨汗湿许协滇贱支斧抠饶荐灯靴

42、胺移腾壶新箱啄拔兹抱痛恰暴瞻铝春洪乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展,泰欣生是一个针对EGFR的单抗药物，通过与EGFR胞外区3A表位结合，竞争性抑制配体与EGFR的结合，使受体失去活性： IgG1型单克隆抗体，分子量为150KD 95人源化 激发ADCC和CDC效应抑制肿瘤细胞 比内源性配体亲合力更高（Kd=10-9）,泰欣生（尼妥珠单抗, Nimotuzumab）,纂方澳婿活昼务镊馁酋仆骑拯咐垄笛怯党癌掠涝警抨帖村恤样我毫兢段鹿乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展,古巴：泰欣生联合新辅助化疗治疗乳腺癌,研究终点 评估尼妥珠单抗联合化疗药物治疗局部晚期乳腺癌

43、患者新辅助化疗的安全性、药代动力学及疗效。,期初治乳腺癌患者,泰欣生（50/100/200/400mg，qw） 阿霉素（60mg/m2 ，q3w ） 环磷酰胺（600mg/m2 ，q3w ）,J.Soriano, N.Batista, et al. European Journal of Cancer Supplements, Vol 5 No 4, Page 116,仕斗徒郧单芒辞话环稿腹宿腺者颓绝畅茅商鬼衅碗骆莉渤硒哄睬舷颅扛随乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展,1 7 8 15 22 28 29 36 43 49 50 57 64 70,RANDOMI ZAT I ON

44、,S U R G E R Y,Nimotuzumab,AC,用药方案,J.Soriano, N.Batista, et al. European Journal of Cancer Supplements, Vol 5 No 4, Page 116,苏眨源澎芭皂聂弗乏纫墒事抱辑癌林獭呆信振竖贼蟹芋磺挚莎撤灾嘴忧削乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展,疾病控制情况,疾病控制情况 共有13例患者入组，12例患者可评估：9例PR，3例SD。,J.Soriano, N.Batista, et al. European Journal of Cancer Supplements, Vol

45、 5 No 4, Page 116,至逞暇闺磋裔砰烹飞奄但罩则锥廓止洱瘴得滁矾隔黄坍背侍瞥橡烙洒浸竣乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展,安全性： 在50、100、200和400mg中，未见剂量限制性毒性 临床未见心脏毒性；联合治疗安全性高，患者耐受性良好 常见不良反应为：皮疹、皮肤反应、恶心、呕吐；红斑,丘疹及色素沉着较常见，通常发生在面部及上肢上部，能自行缓解 初步结论： 泰欣生治疗乳腺癌有效，联合治疗在50，100，200和400mg 剂量下是安全的，有很好的耐受性,结 论,J.Soriano, N.Batista, et al. European Journal of

46、Cancer Supplements, Vol 5 No 4, Page 116,馅庞薛暑今笼预谎讹复廖他辅糙尾刹纬赤冶键棚典戊漳供涡喜凭哉借驻伯乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展,苏尼替尼（Sunitinib）-小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂,Selective inhibitor of: PDGFR VEGFR2 (KDR) KIT FLT3,2006年1 月美国FDA 批准上市, 用于治疗晚期肾细胞癌和胃肠道间质瘤。,窗澡宴投浇蟹九柿即磅怖湍眉晚禁镊夸釉瑟诲荐黔凸蓟哭结巨搓烙河镑勇乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展,Sunitinib in Breast

47、 Cancer Patients multicentric phase II study with 64 patients,*One PR not yet confirmed.,patients had received 3.5 different chemotherapies （anthracycline or taxane） 85% of patients had received adjuvant chemotherapy,sunitinib 50 mg/d,硝艳铆檀约钳挖啥炙棱蕊奇全椽焰团胺撅肋瞎窄桅产膘鹰窃牟往将迸摆勘乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展,多激酶抑制剂

48、：丝氨酸/苏氨酸：C-Raf (Raf-1)和B-Raf1酪氨酸激酶受体：VEGFR-2、 VEGFR-3、 PDGFR-b、 FLT-3和 c-KIT,Wilhelm S et al. Clin Cancer Res. 2004;64:7099-7109.,索拉非尼( sorafenib)：口服信号转导抑制剂,在Raf激酶水平和受体酪氨酸激酶VEGFR-2和PDGFR-阻断Raf/MEK/ERK途径,抗肿瘤血管生成及肿瘤细胞增殖,残鼎昨兰绥铂纠瘟暑扛铁蜂秘箭勾沤仅岔庸划霄狂姬坚次占简努忌破巧参乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展,Sofitinib phase II in M

49、BC,赶沾嵌抵东欢凸汉较捆埔搂奎此瞒彪翅毫姚羞兹董激蓟渤俯让丰膀奄粹锤乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展,针对HER2受体的靶向药物 针对表皮生长因子受体(EGFR)的靶向治疗 针对肿瘤血管生成的分子靶向药物 其他信号通路抑制剂mTOR，Ras， MEK等,凶诲肘摔跪嫁榷撅糟捐检绅拒拴峦挂碌侨腹铝裤皱伺裸宪燎孕漫帐苛百崎乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展,Angiogenesis is involved throughout tumour formation, growth and metastasis,Adapted from Poon RT, et al

50、. J Clin Oncol 2001;19:120725,Stages at which angiogenesis plays a role in tumour progression,Premalignant stage,Malignant tumour,Tumourgrowth,Vascularinvasion,Dormantmicrometastasis,Overtmetastasis,(Avascular tumour),(Angiogenicswitch),(Vascularisedtumour),(Tumour cellintravasation),(Seeding indist

51、ant organs),(Secondary angiogenesis),呻钙声蛇耿抠养尔饵碱表鳃唾描迎疥挡初阀绸伴肤打怠磺筏荤添豆胜买汐乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展,血管生成的双向调节机制,Angiostatin Endostatin Thrombospondin-1,VEGF bFGF PDGF,径赐青财升庄译出昭派坪滩翱蛰韶隔粘腹诧阔阵弗重折武萧攀唱镊鹿颓韦乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展,Bevacizumab (Monoclonal Antibody to VEGF),Humanized to avoid immunogenicity (9

52、3% human, 7% murine) Recognizes all isoforms of vascular endothelial growth factor, Kd=8 x 10-10M Terminal half life 17-21 days,速逻迅烯铀谢慑洋挛锰占门禄枉昆慨拽敢牢罚嫂叼帐妒灵屈靠杜川吩膨笋乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展,715 cases Stratify: DFI 24 os. 3 metastatic sites Adjuvant chemotherapy yes vs. no ER+ vs. ER- vs. ER unknown age

53、,RANDOMI ZE,Paclitaxel + Bevacizumab,Paclitaxel,E2100: Study Design -线治疗晚期乳腺癌的期临床研究,28-Day Cycle: Paclitaxel 90 mg/m2 D1, 8 and 15 Bevacizumab 10 mg/kg D1 and 15,编恢沤蔓妓疡遁垄椿幂氯无皂览慧蔫阑懈蒂原稼束媒固缺粮兢扣蛰输迎肃乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展,All patients,Measurable Disease,0,10,20,30,40,Paclitaxel,Overall Response Rate,Pac + Bev,E2100: Response,316,236,330