学习谢沐风-溶出度

1、学习谢沐风-溶出度（一）,2013年3月27日,主要内容,谢沐风介绍溶出度研究现状及意义 生物药剂学分类系统与溶出度试验的关系 溶出度试验装置与试验条件 溶出介质的选用与配制 质量标准的拟定,工作经历, 1998年至今 在上海市药检所化学室工作。经历了 “1998年2002年的强仿期”和“20032006仿制药疯狂期” 2003年8月 2004年2月 赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（相当于我国中检所化药室）进修。 2008年11月 2009年1月 借调至中检所起草2010年版药典溶出度试验 指导原则（新增）,主要成就, 发表了30多篇方法类、思路类文章 (1) 如何建立HPLC(TLC)

2、法测定有关物质； (2) 如何建立HPLC法测定含量； (3) 方法学验证的深入剖析； (4) 溶出度研究系列文章 每日回复来自全国业内人士的来电来信至少在半 小时以上。 接触过约1000个品种的检验与质量分析。,谢沐风-个人体会, 工作中一定要注重思考，带着问题去学习、有的放矢地去攻读，多观察、多领会，日积月累、潜移默化之中就会水到渠成、瓜熟蒂落！ 思维要开放、活跃，不要固步自封、按部就班，因循守旧。 一定要不断思考，注意查询文献，收集各方面信 息，培养自身的专业素养与专业敏感度，不要怕遇到问题，越是遇到问题、将其解决，就越能不断提高与进步。,感悟名言,我们已经走得太远，以至于忘记了为什么而

3、出发。 黎巴嫩著名诗人纪伯伦（18831931）,现状问题,（1）如何使市场上不同厂家生产的同一品种药品对于任何患者均具有相同的生物等效性？ （2）如何促进药品制剂工艺的提高与改良，从而完善药品内在品质、提高疗效？ （3）如何能够更有效、便捷地去保证众多的仿制药品具有与原研厂家产品相同品质、相同临床疗效？ （4）如何使后期大批量生产的药品与临床试验时的药品具有相同品质、相同生物利用度？,解决方案-溶出度研究,目的：保证口服固体制剂对于不同患者均能具有较高的生物利用度；使不同企业生产的同一药品均能具有相同的生物等效性; 手段：对体外溶出度（释放度）试验进行全面、细致、深入的研究；更为科学、有效地

4、利用体外溶出度试验来评价和提高体内生物利用度。 结果：通过对溶出度（释放度）试验的严格要求，大大推动了制药企业对制剂工艺的充分、详尽研究；提升了药品的内在品质和临床疗效！,溶出度定义,溶出度（Dissolutionrate）也称溶出速率，是指在规定的溶剂和条件下，药物从片剂、胶囊剂、颗粒剂等固体制剂中溶出的速度和程度。测定固体制剂溶出度的过程称为溶出度试验（Dissolutiontest），它是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验方法。 这里所指的溶出度是指广义的溶出度、包括了释放度。剂型既有速释制剂，也包括缓释、控释制剂。,药物体内作用情况,人体内消化道各器官的pH值,胃酸随

5、年龄变化统计表,药品疗效的优劣主要表现,1一个高品质药品，患有该疾病的任何人群服用都会有一定的疗效和作用，即有效性广。 2一个低品质药品，可能只会对患有该疾病的某一部分人群有效（如体内环境正常者），而对另一部分病人疗效甚微（如胃酸缺乏者、年老体弱者），有效性低。 出现：由多个厂家生产的同一药品对于不同病人，生物不等效。,药品疗效的优劣主要表现,药品疗效的优劣主要表现,药品疗效的优劣主要表现,药品疗效的优劣判定,体外一致体内多数情况一致、BE试验成功率高！ 体外不一致体内多数情况不一致、BE试验成功率低！ 体内一致、即BE试验成功并不意味着仿制制剂临床疗效就一定与原研制剂相当，因BE试验是采用年

6、轻男性、是人体的最佳状态、故有其局限性！ 体内不一致、即BE试验失败则肯定会在体外的某个溶出度条件下呈现显著性差异。关键在于体外溶出度研究的深度！,药品疗效的优劣判定,溶出度试验决策树,药剂学分类系统与溶出度试验的关系,生物药剂学（BCS）分类系统是根据药物的（水）溶解性和渗透性，将药物划分成以下四类： 第一类药物：高溶解性 高渗透性 第二类药物：低溶解性 高渗透性 第三类药物：高溶解性 低渗透性 第四类药物：低溶解性 低渗透性,药剂学分类系统与溶出度试验的关系,高溶解性药物：最高剂量规格的制剂能在pH值1.08.0的250ml或更少体积的水溶液中溶解的药物。 高渗透性药物：是指绝对生物利用度

7、超过85%的药物。当根据质量平衡测定方法或者与静脉对照剂量相比，药物的人体吸收程度为85%或更高时，这样的活性药物成分被认为具有高渗透性。BCS指南最初建议将吸收值90%作为高渗透性药物分类的判定条件。然而，后来的科学研究和论文建议将高渗透性活性药物成分的吸收值判断标准放宽到85%。,药剂学分类系统与溶出度试验的关系,对于第一类药物（如磷酸氯喹、盐酸氯喹、硫酸氯喹），如果该药品的普通制剂在进行溶出度研究时，在转篮法/100 转或桨板法/50 转的条件下，可在多pH 值溶出介质中（至少四种以上）具有15分钟溶出量均不低于85%的特性，则可考虑向国家相关部门申请豁免生物等效性试验；且在质量标准中仅

8、考虑进行崩解时限的控制。,药剂学分类系统与溶出度试验的关系,申请豁免生物等效性试验，还应考虑： 该制剂中的辅料量与主药量相比，不能过大； 且辅料中不能加入表面活性剂； 活性成分应为宽治疗指数药物； 同一制剂不同规格的速释制剂； 对于第二至第四类药物，在研究了溶出度试验基础之上，一般均应考虑在质量标准中拟定溶出度检查项。,溶出度试验装置与试验条件,篮法和桨法是目前通用性最强、耐用性最高、仪器最为普及的法定溶出方法，因此，建议首选该两法，不推荐使用非法定或非标准溶出（释放度）装置。 中国药典收载的第三法 小杯法是对于小规格固体制剂，当采用紫外法检测无法满足测定要求时，从第二法衍生改良而得，截至目前

9、仅我国收载。但该法对于某些活性成分，由于无法满足溶出度试验漏槽条件的要求，故建议在新产品溶出度研究与拟定上尽量勿采用该法。尤其是在仿制原研制剂或欲做出口制剂时，仍采用经典的篮法和桨法。因目前，随着HPLC仪器的普及，采用加大进样量的手段是完全可满足此类制剂测定方法学验证要求。,溶出度试验装置与试验条件,例如：即便是1.0mg小规格制剂在1000ml溶出介质中，仅有20%的溶出量，即浓度为0.2ug/ml，采用以下手段亦是完全可满足方法学各项指标验证要求的。 加大进样量浓度至100200l；色谱峰成“尖峰”状，积分将更加准确、精密度自然提高；选择末端强吸收处波长作为检测波长，以加大响应值。 在实

10、际检测中在转篮法的检测上注意气泡即可！因为气泡的存在，对于桨板法和样品本身的影响应是微乎其微的！ 同时，因桨叶厚度和溶出杯几何形状对溶出结果均有一定的影响，所以应尽量避免使用厚度差异较大的桨叶以及半球形底部差异较大的溶出杯进行研究比对试验。,溶出介质的选用与配制,建议采用多条溶出曲线对产品的内在品质进行评价。选取原则如下： 【普通制剂】 (1)酸性药物制剂 pH值分别为1.0或1.2、5.56.5、6.87.5和水； (2)中性或碱性药物/包衣制剂 pH值分别为1.0或1.2、3.05.0、6.8和水； (3)难溶性药物制剂 pH值分别为1.0或1.2、4.04.5、6.8和水； (4)肠溶制

11、剂 pH值分别为1.0或1.2、6.0、6.8和水； ； 【调释制剂】 pH值分别为1.0或1.2、3.05.0、6.87.5和水。 无论何种制剂都不建议采用pH8.0以上的介质进行表达。如确有必要，应提供充足的理由。 选择依据：参比制剂在规定的时间内平均溶出率均可达85以上时，则选取溶出速率最慢的介质。参比制剂在规定的时间内平均溶出率均达不到85，则选择溶出速率最快的介质,溶出介质的选用与配制,难溶性药物制剂如何确定表面活性剂的用量： 例如：吐温-80的浓度应从0.01、0.1%、0.5%和1.0%(w/v)依次递增。增加时在任何一个介质中，参比制剂在规定的时间内平均溶出率达85以上，则设定

12、该介质中的吐温-80浓度作为溶出度试验研究用最低浓度。而如果递增至最高浓度时，参比制剂在规定时间内平均溶出率均仍达不到85，则设定溶出速率最快介质中的吐温-80浓度作为溶出度试验研究用浓度。,溶出介质的选用与配制,pH值 溶出介质 1.0-2.2 盐酸溶液 3.8 醋酸盐缓冲液 4.5 醋酸盐或磷酸盐缓冲液 5.5 醋酸盐或磷酸盐缓冲液 5.8 醋酸盐或磷酸盐缓冲液 6.8-8.0 磷酸盐缓冲液,溶出介质的选用与配制, 盐酸溶液 制备一系列不同pH值的溶出介质时，取规定量的盐酸置1000ml量瓶中，用水稀释至刻度、摇匀、即得。,溶出介质的选用与配制,醋酸盐缓冲液2mol/L醋酸溶液。取120.

13、0g冰醋酸用水稀释至1000ml。 pH3.8醋酸盐缓冲液。将0.67g醋酸钠用水溶解。加入2mol/L醋酸溶液22.6ml并用水稀释至1000ml。 pH4.5醋酸盐缓冲液。将2.99g醋酸钠用水溶解。加入2mol/L醋酸溶液14.0ml并用水稀释至1000ml。 pH5.5醋酸盐缓冲液。将5.98g醋酸钠用水溶解。加入2mol/L醋酸溶液3.0ml并用水稀释至1000ml。 pH5.8醋酸盐缓冲液。将6.23g醋酸钠用水溶解。加入2mol/L醋酸溶液2.1ml并用水稀释至1000ml。,溶出介质的选用与配制,磷酸盐缓冲液 各pH值的磷酸盐缓冲液的配制方法见表。即将250ml 0.2mol/

14、L磷酸二氢钾试液加至1000ml量瓶中，加入表中规定量的0.2mol/L氢氧化钠溶液，用水稀释至1000ml，即得。,质量标准的拟定,1溶出介质的选择 在系统全面的研究论证基础之上，对于拟订入质量标准中溶出介质的选取依据建议可从以下几个方面予以考虑： (1) 在该介质中最终溶出量应达85%以上； (2) 依据该药物在体内吸收主要消化道部位的生理pH值； (3) 能在一定程度上反映体内外相关性的介质； (4) 最能体现制剂间彼此差异的介质； (5) 最能反映生产工艺变化、偏差的介质； 对于肠溶制剂或缓控释制剂，可拟定试验过程中采用不同pH值的溶出介质。 如确定以水作溶出介质，应谨慎处置并做充分验

15、证。因水的pH值和表面张力会因来源不同而改变，且在试验过程中也可能由于药物的影响或者溶解入二氧化碳而有所改变。因此，只有验证了其相关变化对药品溶出特性没有影响时，才可用水作溶出介质。,质量标准的拟定,2取样时间点与限度的拟定 对于普通制剂，建议以第一次出现溶出量均在85%（或90%）以上的两时间点，且该两点溶出量差值在5%以内时，取前一时间点作为质量标准中的取样时间点，并将该点的溶出量减去15%作为溶出限度。如第一时间点为20分钟，由于其不为刻钟的整数倍，一般同法顺延至30分钟。 对于调释制剂，溶出度应至少设定三个取样时间点：第一点是为避免“突释”，故应设定为试验1-2小时后或溶出量相当于标示

16、量20-30%时间点；第二点是为考察药品溶出特性，该限度应设定在溶出量约50%时间点；最后一点是为确保药物（几乎）定量释放，通常为药物溶出量超过80%时间点。任何一点的拟定范围建议勿超过标示含量的20%，且各点溶出限度交叉范围建议勿超过10%，除非体内特征能够显示出相应的重现性和可接受性。,质量标准的拟定,3装置、转速和溶出介质体积 建议首选通用性强、耐用性高、仪器普及的篮法与桨法，不推荐使用非法定或非标准试验装置。如却有必要采用，应提供详尽验证资料和充足理由，并充分验证其必要性与质量可控性（即实验室间的可操作性、耐受性和易重现性）。 关于搅拌速度，篮法一般选用50-100rpm；桨法一般选用

17、50-75rpm，不推荐采用100转甚至更高的转速，因为这将严重降低对于不同来源同一制剂的区分力，且大大降低体内外相关性，除非在已验证该制剂体内具有良好生物利用度的前提下，并应提供充足的理由与验证资料。通常将转篮法/100转强度看作与桨板法/50转相当、且将该强度看作与中老年人体的胃肠道蠕动强度等同；当采用桨法/75rpm试验条件难以准确评价质量时，可改为篮法/120rpm。,质量标准的拟定,同时对于30rpm以下的试验，应注意仪器的适用性。例如，中国药典“布洛芬缓释胶囊”就曾发现不同仪器间测定结果存在显著差异的情况。悬浮剂一般采用2550rpm，但对于出现锥度堆积的情况，可通过适当增加桨速予以改善。 对于有必要放宽溶出度试验参数的情况，建议分别考察提高转速和加入表面活性剂两种方式，以更好地建立起体内外相关性和区分不用来源制剂的内在品质；目前有倾向于采用“不提高转速、加入表面活性剂”的趋势，因对于中老年患者，胃肠道蠕动较弱；而体内还是存在有一些胆碱类、类似表面活性剂物质的。,质量标准的拟定,篮法和桨法的溶出体积应在5001000ml，目前多采用900ml。除有充足理由。不建议采用该范围以外的体积。该体积范围的设定是为满足药物的漏槽条件 溶出介质体积应大于药物全部溶解所需体积的三倍，以保证药物溶出不受其溶解性