j-甲氧聚二醇重组人促红素注射液 审评报告

1、JXSS13000048国家药品监督管理局药品审评中心2018 年 7 月一、基本信息41. 申请人信息42. 原料药及制剂基本情况43. 审评程序及审评与审核人员信息54. 审评经过65. 其他6二、核查与检验等情况61. 研制现场核查情况62. 样品检验情况63. 申请人获得申报剂型的 GMP 证书情况7三、综合审评意见71. 适应症/功能主治72. 药理毒理评价93. 原料和/或制剂评价94. 支持上市申请的关键性临床数据及评价9（1） 临床药理学评价9（2） 有效性评价10（3） 安全性评价数据15（4） 临床试验数据分析与评价17（5） 风险分析与控制17（6） 获益与风险评估172

2、5.评价过程中发现的主要问题及处理18四、三合一审评情况201. 生产现场检查情况202. 抽样检验情况203. 遗留问题的解决情况204. 技术审评的总体评价21五、技术审评意见211. 技术结论212. 上市后要求223. 上市后风险控制224. 提请注册司关注的相关问题223批准日期：2018 年 4 月 28 日批准文号：S20180003S20180004 S20180005 S20180006S20180007甲氧聚二醇重组人促红素注射液（JXSS13000048）申请上市技术审评报告一、基本信息1.申请人信息2.原料药及制剂基本情况4通用名甲氧聚二醇重组人促红素注射液英文名Met

3、hoxy Polyethylene Glycol-Epoetin Beta分子式/分子量CH3O(CH2CH2O)nCH2CH2CH2CO-NHm-EPO n= 681,m=1约 60kDa结构特征新化学实体名称地址公司名称Roche Pharma (Schweiz) Ltd.Schoenmattstrasse24153Reinach, Switzerland生产企业Roche Diagnostics GmbHSandhoferStrasse11668305Mannheim， Germany3.审评程序及审评与审核人员信息（略）5已有化合物的成盐或酯等R其他：药理学分类新作用机制/靶点：R已有

4、作用机制/靶点：其他：剂型及规格注射剂50、75、100、120、150g/0.3ml/支（预充式注射器 装）适应症/功能主治本品适用于治疗因慢性肾脏病引起的贫血，且正在接 受生成刺激剂类药品治疗的患者。用法用量目前正在接受 生成刺激剂类药品治疗的患者可以换用美信罗治疗；根据需要，每月 1 次静脉或皮下给药。美信罗的起始剂量应根据患者换药前每周 的促 生成素（依泊汀 或依泊汀 ）或达依泊汀 的用药剂量按表 1 所示进行换算。表 1.与促 生成素（依泊汀 或依泊汀 ）或达依泊汀 的剂量换算先前每周促生成素（依泊汀或依泊汀）剂量（国际单位/周）先前每周达依泊汀 剂量（微克/周）美信罗剂量每月 1

5、次（g/月）1600080120200360受理的注册分类治疗用生物制品 7 类完成的临床试验内容R期 R期 R期其他：临床试验的合规性临床试验批件号：2005L01532 审查批件：R有无知情同意书：R有无特殊审批是R否优先审评是R否4.审评经过总局受理日期：2013-6-6药审中心承办日期：2013-6-18 召开会议情况：2013 年 6 月申办方基于已有的全球临床证据和中国两地的 2 项多中心研究结果（研究编号：ML20680 和 ML21904）提出进口上市申请（受理号JXSS1300004-8）。2014 年 6 月 5 日中国食品药品检定研究院收到样品。2014 年 11 月 2

6、4 日完成检验报告。2014 年 12 月 19 日药审中心收到检验报告。2016 年 9 月 19 日-26 日核查中心开展临床核查。5.其他无二、核查与检验等情况1.研制现场核查情况无。2.样品检验情况中检院按照拟定进口注册标准对 50 和 150ug 规格各三批制剂以及三批原液进行了质量复核检定，符合规定，并拟定了制剂和原液的进口注册标准，编号：。制剂质量复核中纳入了6序号会议名称会议时间1临床专业审评会2014-5-27测定，均合格。3.申请人获得申报剂型的 GMP 证书情况生产厂：Roche Diagnostics GmbH地址：Sandhofer Strasse 116, 6830

7、5 Mannheim, Germany三、综合审评意见1.适应症/功能主治疾病概要肾性贫血是慢性肾脏病的常见并发症，也是慢性肾脏病的重要临床表现。肾性贫血的原因包括慢性炎症、缺铁、寿命缩短等，但最主要原生成素（EPO）的绝对和相对缺乏。1989 年美国食因仍然是内源性促品药品监督管理局批准首个 rhEPO 上市。20 多年来，rhEPO 已成为 CKD 透析和非透析患者贫血的常规治疗药物。rhEPO 的应用能大幅减少患者对输血的依赖，纠正肾性贫血能减少 CKD 患者的心血管并发症危险、降低住院率、病死率，改善患者生活质量，提高患者生存期。由于短效 rhEPO 的体内半衰期较短，常常需要每周 1

8、3 次给药，频繁的注射会给患者带来不便。此外，外源性补充 rhEPO 的治疗不同于内源生物性促生成的过程，短效 rhEPO 治疗往往会导致短期、间歇性的非生理性血浆 EPO 的峰值，因此在治疗过程中常常会观察到血红蛋白水平有较大的波动。本世纪初以来中长效 ESA 上市后，因为减少了用药频率及减少血红蛋白水平的波动，在欧美国家已逐渐取代短效 rhEPO 成为治疗肾性贫血主要产品。目前在我国临床应用的 rhEPO 有两种：重组人促生成素-（如利生成素-（罗可曼），皆为短效血宝，益比奥等）和重组人促7rhEPO，两种类型临床应用在疗效和安全性上无明显差别。因为半衰期短， 须每周给药 1-3 次，以达

9、到纠正贫血及维持疗效。目前我国尚没有短效rhEPO 以外的 ESA 上市。本品特点甲氧聚二醇重组人促红素注射液是一种化学合成的长效促生成素（EPO）受体激动剂。和 EPO 相比，甲氧聚二醇重组人促红素和受体结合的速度较慢，而分离的速度较快，其体外的特异性活性有所降低，而体内活性增加，而且半衰期也有明显延长。这些药理学特点可以使给药间期大大延长，可以满足患者每 4 周给药 1 次。申请适应症用于治疗因慢性肾脏病（CKD）引起的贫血，包括接受透析与未接受透析治疗的患者。本品国外上市情况2007 年 7 月，本品首次被欧洲 EMEA 批准上市；2007 年 11 月被美国FDA 批准上市。申报时已在

10、全球多个国家批准上市。8批准机构欧洲 EMEA美国 FDA批准日期2007 年 7 月 20 日2008 年9 月5 日2007 年 11 月 14 日商品名MIRCERAMIRCERA适应症慢性肾脏疾病引起的症状性贫血慢性肾脏疾病引起的贫血，包括正在进行透析和没有进行透析的患者用法用量纠正治疗：推荐起始剂量 0.6g/kg, 每 2周静脉或皮下注射给药一次；维持治疗： 起始剂量应根据患者换药前每周的达依泊汀a或EPO 类药品的用药剂量进行计算。根据需要，每月一次给予静脉或皮下给药。纠正治疗：推荐起始剂量 0.6g/kg, 每2 周静脉或皮下注射给药一次；维持治疗：起始剂量应根据患者换药前每周

11、的达依泊汀a或 EPO 类药品的用药剂量进行计算。根据需要，每月或每两周一次给予静脉或皮下给药。批准规格西林瓶：50,100,200,300,400,600,1000g/mL预充式注射器：50,75,100,150,200,250g/0.3mL 和 400,预充式注射器新增 5 个规格30, 40, 60,120g/0.3mL和 360g/0.6mL西林瓶：50,100,200,300,400,600,1000g/mL预 充 式 注 射 器 ： 50,75,100,150,200,250g/0.3mL 和 400,600,800g/0.6mL2.药理毒理评价无3.原料和/或制剂评价（略）4.支

12、持上市申请的关键性临床数据及评价（1）临床药理学评价甲氧聚二醇重组人促红素注射液经静脉（IV）或皮下给药（SC）后的药 代动力学（PK）特点为清除率低，分布容积小，消除半衰期长达 4 至 6 天左右。静脉给药后甲氧聚二醇重组人促红素比重组人促红素的半衰期长 15 至20 倍，比达依泊汀 长 5 倍。经 SC 给药后的绝对生物利用度在 50%至 60%左右。给药部位（腹部、）对全身暴露或药效学应答没有明显影响，这说明这 3 处部位都上臂或适合甲氧聚二醇重组人促红素注射液的 SC 给药。内外因素对 PK 的影响：无需对年龄或性别进行起始剂量的调整。群体PK 显示，血液透析或血液滤过都无法清除循环中

13、的甲氧聚二醇重组人促红素，因此可以在血液透析时使用。对严重肝功能损害对甲氧聚二醇重组人促红素的 PK 的影响进行了研究，结果表明在任何程度肝功能损害的患者中，均不需要调整起始剂量或修改剂量调整规则。没有迹象显示，联合用药会对甲氧聚二醇重组人促红素的 PK 和药效动力学（PD）造成影响。9600,800g/0.6mL申报时实际上市规格西林瓶：自 2008 年 11 月停止销售。预充式注射器：30,50,75,100,120,150,200,250g/0.3ml和 360g/ 0.6ml西林瓶：未上市销售（涉及专利权问题 ）预充式注射器：未上市销售（涉及专利权问题）种族因素对 PK 的影响：在健康

14、志愿者进行的试验中，甲氧聚二醇重组人促红素在日本受试者与高加索受试者按 0.8、1.6 和 3.2g/kg 给药的 AUClast相似。患者中的群体药代动力学分析表明，人种对甲氧聚二醇重组人促红素的药代动力学参数没有影响。对欧盟/美国（EU/US）与 29 例中国人群的群体药代动力学进行比较分析后发现，没有证据表明两者在药代动力学上存在显著差异。（2）有效性评价支持本次申请的有效性数据来自 9 个国际和 2 个中国 III 期研究，其中 4 项研究涉及贫血的纠正治疗（当时未接受促红素治疗的 CKD 患者），7 项研究涉及贫血的维持治疗（当时经促红素治疗后换药的 CKD 患者）。在中国患者中已完

15、成两项期临床试验 ML20680（贫血纠正治疗）和ML21904（贫血维持治疗）。ML20680 为静脉注射本品治疗慢性肾脏病透析患者的贫血的开放、随机、多中心、平行研究。本研究在中国 14 个研究中心共入组了 265 例病人，研究包括 24 周的纠正及疗效评估期，和随后 28 周的延长期以观察药物的安全及耐受性。ML21904 为一项比较每 4 周一次注射本品与短效促生成素在慢性肾性贫血透析患者中维持血红蛋白水平疗效和安全性的开放、随机对照研究。本研究在中国 14 个研究中心入组了 281 例病人。两项研究共有 319 名患者接受了甲氧聚二醇重组人促红素治疗。贫血纠正治疗研究在全球患者中进行

16、的贫血纠正 III 期研究共包括 3 项研究，其中两项BA16736 和 BA16738 为支持注册的主要 III 期临床研究，NH20052 为产品上市后支持说明书修订的 III 期研究。中国完成一项 III 期贫血纠正治疗研究ML20680。10BA16736BA16738NH20052ML20680(中国患者)试验设计开放、随机、平行对照、多中心试验开放、随机、平行对照、多中心试验开放、随机、平行对照、多中心试验开放、 随机、 平行对照、多中心试验目标人群慢性肾脏病引起的贫血、慢性肾脏病引起的贫血、原慢性肾脏病引起的贫慢性肾脏病引起的贫未进行透析的患者BA16738 研究：在 ITT 人

17、群中，甲氧聚二醇重组人促红素组在纠正和评估期间的血红蛋白反应率为 98%（p0.0001；95%CI 93.8-99.3%），达依泊汀 组的反应率相似（96%）。采用 ANCOVA 比较甲氧聚二醇重组人促红素与达依泊汀 组的差异，甲氧聚二醇重组人促红素组中评估期 Hb 相对基线变化的基线校正平均值为 2.15g/dL，达依泊汀 组为 2.00g/dL，PP 人群中两组的差异为 0.155，95%CI 的下限为-0.045，大于非劣效性检验的界值-0.75，在ITT 和 PP 人群均得到了一致的结果。从而认为甲氧聚二醇重组人促红素非劣效于达依泊汀 。达到血红蛋白反应的时间和 Hb 随时间变化数据

18、显示，甲氧聚二醇重组人促红素纠正贫血的速率慢于达依泊汀 。甲氧聚二醇重组人促红素中位血红蛋白反应的时间为 43 天（约 6 周），达依泊汀 组的相应值为29 天（约 4 周）。甲氧聚二醇重组人促红素组和达依泊汀 组在纠正和评估输注的患者比例分别为 3%和 7%。期间接受NH20052 研究：甲氧聚二醇重组人促红素组在纠正和评估期间的血红蛋白反应率为 94% (95%CI 89.13-97.28，p0.0001)，达依泊汀 组的反应率相似（94%，其 95%CI 为 88.38-96.84，p0.0001）。采用ANCOVA 分析，甲氧聚11原先未使用促红素治疗的透析患者先未使用促红素治疗的非透

19、析患者血、原先未使用促红素治疗的非透析患者血、原先未使用促红素治疗的透析患者给药途径静脉皮下皮下静脉包装西林瓶西林瓶西林瓶/预充式注射器西林瓶给药方案/ 剂量甲氧聚二醇重组人促红素0.4g/kg 每 2 周一次(纠正期24 周)甲氧聚二醇重组人促红素每 2 周一次或 每 4 周一次 (延长期25-52 周)EPO- 或 每周三次，按说明书(纠正期和延长期)甲氧聚二醇重组人促红素0.6g/kg 每 2 周一次(纠正期18 周+评估期19-28 周)甲氧聚二醇重组人促红素每2 周一次或 每 4 周一次(延长期29-52 周)达依泊汀- SC 每周一次或每2 周一次， 按说明书(纠正期，评估期和延长

20、期)甲氧聚二醇重组人促红素 1.2g/kg 每 4 周一次 (纠正期20 周+评估期21-28 周)达依泊汀- SC 每周一次或每 2 周一次，按说明书(纠正期，评估期)甲氧聚二醇重组人促红素 0.4g/kg 每 2 周一次EPO- 每周三次，按说明书(纠正期16 周，评估期17-24 周和延长期25-52 周)研究期54 周54 周28 周55 周患者数量181（3:1）324 （1:1）307 （1:1）265（1:1）主要疗效终点前 24 周的血红蛋白(Hb)反应率前 28 周的血红蛋白(Hb)反应，评估期 Hb 与基线值相比的变化至评估期结束的 Hb 反应率，基线与评估期的 Hb 浓度

21、(g/dL)变化前 24 周的血红蛋白(Hb) 反应率，评估期 Hb 与基线值相比的变化二醇重组人促红素组评估期 Hb 相对基线变化的基线校正平均值为 1.62g/dL， 达依泊汀 组为 1.66g/dL，两治疗组的差异为-0.036g/dL，95%CI 下限为- 0.252，大于方案规定的非劣效性界值- 0.75。表明在 ITT 人群中，甲氧聚二醇重组人促红素非劣效于达依泊汀。与达依泊汀 组的中位血红蛋白反应时间29 天相比，甲氧聚二醇重组人促红素组为 43 天。在纠正期的前 8 周内，甲氧聚二醇重组人促红素组中 39 例患者（26%）和达依泊汀 组中 72 例患者（48%）至少出现一次 H

22、b 值超过 12.0g/dL。尽管甲氧聚二醇重组人促红素组95%患者和达依泊汀 组 89%患者需要至少一次剂量调整，但达依泊汀 组需要多次剂量调整的患者数较多。试验期间达依泊汀 组输注 RBC 的发生率较高，有 10 例患者（7%）共接受 15 次输注，与之相比，甲氧聚二醇重组人促红素组有 5 例患者（3%）共接受 7 次输注。正在接受透析的患者BA16736 研究：在 ITT 人群中，甲氧聚二醇重组人促红素组在纠正期间的血红蛋白反应率为 93%（95%CI 87.7-96.9，p0.0001），EPO 组的反应率（91%）与之类似。达到血红蛋白反应的时间和 Hb 随时间的变化数据显示， 甲氧

23、聚二醇重组人促红素组纠正贫血速率慢于 EPO 组的速率（甲氧聚二醇重组人促红素组和 EPO 组的中位血红蛋白反应时间分别为 57 天和 31 天）。甲氧聚二醇重组人促红素组和 EPO 组在纠正期间需要进行输血的患者百分比分别为 5%和 4%。另外，两个治疗组的大多数患者均进行了剂量调整（甲氧聚二醇重组人促红素组和 EPO 组的患者比例分别为 90%和 98%）。ML20680 研究（中国患者）： 甲氧聚二醇重组人促红素组在纠正和评估期的血红蛋白反应率为 87%（p0.0001；95%CI 80.2-92.3%），EPO- 对照组的反应率相似（87%）。采用 ANCOVA 比较甲氧聚二醇重组人促

24、红素给药方案与EPO- 对照组的差异，结果显示PP 人群中甲氧聚二醇重组人促红素组评估期 Hb 相对基线变化的基线校正平均值为 2.80g/dL， EPO- 对照组为123.27g/dL，因此两治疗组的差异为-0.47，其 95%CI 下限为-0.744。由于 95%CI 的下限大于-0.75（非劣效性界值），因此认为甲氧聚二醇重组人促红素非劣 效于 EPO。在其他 2 个分析集中（ITT 和评估期完成所有 Hb 测定的人群）得到了一致的结果。达到血红蛋白反应的时间和 Hb 随时间变化数据显示，甲氧聚二醇重组人促红素纠正贫血速率慢于 EPO-。甲氧聚二醇重组人促红素组的中位血红蛋白反应时间为

25、87 天（约 12 周），与之相比，EPO- 组的相应值为 59 天（约 8 周）。甲氧聚二醇重组人促红素组和 EPO- 组在纠正和评估期间接受输血的患者百分比分别为 0.8%和 1.5%。小结： 对于纠正期用药，从研究ML20680 的研究结果看，虽然其主要指标与普通 EPO 比较满足非劣效，但从本品呈现出的纠正贫血中位时间，本品明显慢于对照组，两组相差 28 天。因此，提示作为长效制剂，在纠正期使用， 有其固有的缺陷。同时说明书中， 推荐临床静脉给药的起始剂量为0.6ug/kg/2w，与该临床试验所用剂量（0.4ug/kg/2w）不同，缺乏试验依据。建议申办方开展慢性肾衰患者贫血纠正期用药

26、的相关注册临床试验。贫血维持治疗研究在全球患者中进行的贫血维持治疗 III 期研究共包括 6 项研究，其中 4 项BA16739，BA16740，BA17283 和 BA17284 为支持注册的主要III 期临床研究。BH20051 和BH17847 为上市后研究。在中国患者中完成一项贫血维持治疗III期研究 ML21904。13BA16739BA16740BA17283BA17284ML21904试验设计开放、 随机、 平行对照、多中心、非劣效试验开放、随机、平行对照、多中心、非劣效试验开放、 随机、 平行对照、多中心、非劣效试验开放、随机、平行对照、多中心、非劣效试验开放、随机、平行 对

27、照 、 多 中心、非劣效试验目标人群慢性肾脏病引起的贫血、原先使用促红素静脉注射维持治疗的透析患者慢性肾脏病引起的贫血、原先使用促红素皮下注射维持治疗的透析患者慢性肾脏病引起的贫血、原先使用 达依泊汀 静脉注射维持治疗的透析患者慢性肾脏病引起的贫血、原先使用促红素皮下或静脉注射维持治疗的透析患者慢性肾脏病引起的贫血、原先使用促红素静脉注射维持治疗的透析患者给药途径静脉皮下静脉静脉或皮下皮下包装西林瓶西林瓶西林瓶预充式注射器西林瓶国外上市前研究：在 8 周评估期结束时，采用ANCOVA 模型基线的主要有效性分析结果显示，甲氧聚二醇重组人促红素每 2 周一次和每 4 周一次治疗呈非劣效于EPO-

28、或EPO- 治疗（研究BA16739、BA16740 和BA17284） 和达依泊汀 治疗（研究 BA17283）。各研究甲氧聚二醇重组人促红素治疗组和对照组中基线时与评估期之间的Hb 变化中位值均近似为零（无变化）， 与基线相比发生变化的最大值出现在研究 BA16740（-0.21g/dL）的甲氧聚二醇重组人促红素每 4 周一次组和研究BA17284（0.25g/dL）的甲氧聚二醇重组人促红素每 2 周一次组中。各治疗组（甲氧聚二醇重组人促红素或对照药物） 中的多数患者（66%-76%）的评估期 Hb 浓度平均值均可维持在其基线 Hb 浓度平均值的1g/dL 之内；在整个研究期间，所有维持研

29、究中各治疗组的 Hb 浓度月平均值和中位值均处在临用于透析治疗患者的可接受范围内，即 11-13g/dL。在维持研究的剂量调整和评估期间，甲氧聚二醇重组人促红素组和 对照组分别有 6%-12%和 8%-11%患者需要进行输血治疗。国外上市后研究：BH17847 研究提示每月一次接受甲氧聚二醇重组人促红素治疗的透析患者的应答率显著高于每月一次接受达依泊汀 治疗的患者（64.1% vs. 40.4%, p0.0001）；而 BH20051 研究旨在证明未行透析治疗的CKD 患者从 SC 注射达依泊汀 改为每月一次 SC 注射甲氧聚二醇重组人促红素可以维持 Hb 浓度。在 PP 人群中，两组间 Hb

30、 相对于基线水平的差异为0.156g/dL，95%CI 下限为-0.063（p13g/dL 相关，其发生率在甲氧聚二醇重组人促红素和对照药之间相似。在甲氧聚二醇重组人促红素临床研究中未发生纯再生障碍性贫血（PRCA）病例，上市后于 2010 年 10 月发现首例中和抗促生成素抗体（AEAB）介导的PRCA病例报告，并由独立的评估者确证。除了常规药物警 戒措施外，罗氏公司一直在实施一项 AEAB 介导的 PRCA 监测项目，包括指导性调查问卷，专用数据库。综上所述，在完成最初的 II 期和 III 期临床研究之后更长期的治疗已经证实甲氧聚二醇重组人促红素和对照药物之间的总体安全性相似，其表现符合

31、CKD 研究人群特点。中国临床研究的安全性甲氧聚二醇重组人促红素的中国临床开展的研究ML20680 和ML21904， 共入组 546 例肾性贫血透析患者，其中接受了甲氧聚二醇重组人促红素治疗可纳入总体安全性分析的患者为 319 例。行的两项 III 期研究，虽然给药途径不同，但都以 EPO 作为对在中照药物，每项研究中甲氧聚二醇重组人促红素组和 EPO 组的安全性结果相当。根据甲氧聚二醇重组人促红素研究及与其他 ESA 观察研究相一致的结果表明：药物浓度或药代动力学参数（如，AUC、Cmax）和安全性问题之间并无直接关联。III 期安全性结果表明，与皮下注射（SC）给药相比，虽然静脉16（I

32、V）给药后的药物暴露量较高，但这并未导致不同的安全性特点。基于上述原因，ML20680（静脉给药）和 ML21904（皮下给药）病人的安全性数据可以相互支持。在ML20680 和ML21904 这两项分别为期 52 周和 28 周的研究中，中国患者接受甲氧聚二醇重组人促红素静脉注射或皮下给药总体上有良好的安全性和耐受性，与在全球研究报告的安全性数据相似，未发现新的安全性信号。（4）临床试验数据分析与评价无。（5）风险分析与控制在所有临床试验中，甲氧聚二醇重组人促红素与其他 EPO 相比，两治疗组间的死亡率低且发生率相似。两治疗组的死因与肾性贫血患者的基础疾病特征一致，心脏器官疾病最为常见，而心

33、脏停搏和心肌梗死是这类器官疾病中最常见的。未发现与用药方案、给药途径、纠正或维持治疗、肾脏病分期或任何预定的亚人群相关的安全性问题。在 CKD 相关贫血的治疗中，本品总体上具有良好耐受性，其安全性特征与对照药物相似。临床研究数据显示，甲氧聚二醇重组人促红素在中国人群中的安全性特征与在以白人为主体的人群中已知安全性特征相似。未发现新的或非预期安全性问题。（6）获益与风险评估目前在我国临床应用的 2 种 EPO 皆为短效 EPO。因为半衰期短，须每周给药 1-3 次，以达到纠正贫血及维持疗效。本品和现有的短效生成素类药物相比，每两周或四周给药 1 次使贫血治疗更为便利，有利于增加患者依从性。国外国

34、内的临床研究数据证实了本品在肾性贫血患者中维持治疗的疗效和安全性。17甲氧聚二醇重组人促红素注射液用于慢性肾衰透析患者贫血的维持期用药的临床治疗获益/风险呈现有利，支持其进口应用于中国患者。5.评价过程中发现的主要问题及处理临床方面：1、本品 SC 给药的绝对生物利用度仅在 50%至 60%左右，而短效 EPO 皮下注射的剂量要低于静脉给药。因此本品是否在一定给药剂量范围内，药代与药效呈非线性关系，以及其原因均不明确。本品在国外开展的用于纠正贫血的临床试验中，静脉给药起始剂量为 0.4g/kg/2w，皮下给药起始剂量为0.6g/kg/2w ， 本品在中国开展的临床试验中， 静脉给药的起始剂量为

35、0.4g/kg/2w，而超过 85的患者需要调整剂量，其中需要剂量增加的患者比生成素组（37.9%和 16.9%）。本品使用说明书中推荐的起始例高于促剂量也不同（0.6g/kg/2w），该剂量是否可以降低剂量调整的比例，尚不明确。企业在补充资料中，以四个独立的期临床试验结果为依据，认为本品用于纠正贫血的起始剂量应为 0.6g/kg/2w。审评注意到， 4 个临床试验中， 2 个用于透析患者， 起始剂量为0.4g/kg/2w，静脉给药；另外 2 个用于非透析患者，起始剂量为 0.6g/kg/2w， 皮下给药。因此对这些试验进行比较，实际并不严谨。4 项试验在纠正贫血方面的比较如下：全球性III

36、期研究（BA16736、BA16738、NH20052）和ML20680 研究达到血红蛋白反应的中位时间BA16736（透析患者；IV 起始剂量 0.4 mg/kg/2 周）BA16738（非透析患者；SC 起始剂量 0.6 mg/kg/2 周）NH20052（非透析患者；SC 起始剂量 1.2 mg/kg/4 周）18例数反应的患者数截尾数据中位反应时间（天）95% CI例数反应的患者数截尾数据中位反应时间（天）95% CIMIRCERA162158 (97.53%)4 (2.47%)4343 - 57达依泊汀162156 (96.30%)6 (3.7%)29/例数反应的患者数截尾数据中位反

37、应时间（天）95% CIMIRCERA135126 (93.33%)9 (6.67%)5750 - 64EPO4642 (91.30%)4 (8.70%)3127 - 38ML20680（透析患者；IV 起始剂量 0.4 mg/kg/2 周）从上述试验结果中分析，比较一致的结果是本品纠正贫血的中位反应时间明显长于短效制剂。而对于中国患者则更加延长，申办方归因于患者基线时血红蛋白更低（ML20680 和 BA16736 研究的 MIRCERA 组基线 Hb 水平分别为 8.80 g/dL 和 9.39g/dL），以及在中国开展的临床试验为每 2 周检查一次Hb。审评并不能完全认同申办方的观点。每

38、 2 周检查一次 Hb 并不能带来2030 天的反应时间延长。综上，推荐静脉给药的起始剂量为 0.6g/kg/2w，尚缺乏依据。对于申办方提出的关于以中位有效剂量为起始剂量，也较牵强。似乎以略低于中位有效剂量为起始剂量，也具有可行性，因此何者更好，目前尚难以确认。另外，在本品MJ20680 研究中，本品起始剂量为 0.4g/kg/2w 静脉给药，对贫血的纠正慢于对照组，申办方认为提高起始剂量可以较快纠正贫血，也缺乏试验数据的支持，毕竟目前的数据来源于不同的患者人群（透析与非透析患者）、不同的给药途径（静脉与皮下）、不同的给药剂量。2、从研究 ML20680 的研究结果看，本品在 24 周疗效评

39、价时虽然呈现了与对照药比较的非劣效性，但甲氧聚二醇重组人促红素组 Hb 浓度升高的速度较慢。其达到 Hb 反应的时间和 Hb 随时间变化的数据显示，甲氧聚二醇重组人促红素组贫血纠正比促生成素组慢。甲氧聚二醇重组人促红素组的中位反应时间为 87 天，促生成素组为 59 天。虽然其主要指标与普通 EPO 比较满足非劣效，但从本品呈现出的纠正贫血中位时间，本品明显慢于对照组，两组相差 28 天。因此，提示作为长效制剂，在纠正期使用，有其固有的缺陷。同时说明书中，推荐临床静脉给药的起始剂量为 0.6ug/kg/2w，与该临床试验所用剂量（0.4ug/kg/2w）不同，缺乏19例数反应的患者数截尾数据中位反应时间（天）95% CIMIRCERA132115 (87.12%)17 (12.88%)8785 - 99EPO133116 (87.22%)17 (12.78%)5945 - 66MIRCERA153144 (94.1%)9 (