一种治疗畜禽细菌性疾病的药物组合物及其制备方法_W

1、(19) 人民 国家知识产权局(12)发明专利申请(21)申请号 201010269221.0 (22)申请日 2010.09.01 (71) 申请人 河南新正好生物工程有限公司 地址 451161 河南省郑州市郑州港区豫港大道西侧 (72) 发明人 焦黎 (74)专利 机构 郑州联科专利事务所 ( 普通 合伙 ) 41104 人 刘建芳 *CN101940670A*(10)申请公布号 CN 101940670 A (43)申请公布日 2011.01.12 (51)Int.Cl.A61K 36/86 (2006.01) A61P 31/04 (2006.01) (54) 发明名称一种治疗畜禽细

2、菌性疾病的药物组合物及其制备方法 (57) 摘要CN 101940670 A本发明属于畜禽细菌性疾病的治疗技术领域，公开了一种治疗畜禽细菌性疾病的药物组合物及其制备方法。药物组合物由下述重量配比的各原料药制成 ：蒲公英 600 900g、紫花地丁300 500g。本发明药物药材来源广泛，价格低廉 ；以水为提取溶媒，成本较低 ；对畜禽的安全性良好，具备良好的抗菌活性，能有效治疗鸡只大肠杆菌病和猪白痢，明显降低畜禽的死亡率。 权利要求书 1 页 说明书 8 页 CN 101940674 ACN 101940670 A权利要求书1/1 页 1. 一种治疗畜禽细菌性疾病的药物组合物，其特征在于由下述重

3、量配比的各原料药制成 ：蒲公英 600 900g、紫花地丁 300 500g。 2. 如权利要求 1 所述的治疗畜禽细菌性疾病的药物组合物，其特征在于 ：所述各原料药与临可接受的辅料制成口服液、颗粒剂、片剂或胶囊。 3. 一种制备如权利要求 1 所述的治疗畜禽细菌性疾病的药物组合物的方法，其特征在于 ： 取蒲公英、紫花地丁，加 6 10 倍量的水真空动态提取，滤过，滤液浓缩至 70时相对密度为1.12 1.15 的浓缩液后 60 70醇沉，上清液回收乙醇后，加水补足至 1000ml， 搅拌均 匀，滤过，即得药物组合物口服液制剂。 4. 如权利要求 3 所述的治疗畜禽细菌性疾病的药物组合物的制备

4、方法，其特征在于 ： 真空动态提取温度为 50 80，真空度为 0.08 0.1Mpa，时间为 2 3h。 5. 如权利要求 3 或 4 所述的治疗畜禽细菌性疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于 ：在加水补足至 1000ml 之后、搅拌之前，加入 0.5 2g 的防腐剂。 6. 一种制备如权利要求 1 所述的治疗畜禽细菌性疾病的药物组合物的方法，其特征在于 ：取蒲公英、紫花地丁，加 6 10 倍量的水真空动态提取，滤过，滤液浓缩至 70时相对密度为 1.12 1.15 的浓缩液后 60 70醇沉，上清液回收乙醇后，浓缩至 70 75时相对密度为 1.20 1.25 的浸膏即为药物组合物有效成

5、分，加入临可接受的辅料制成颗粒剂、片剂或胶囊。 7. 如权利要求 6 所述的治疗畜禽细菌性疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于 ： 真空动态提取温度为 50 80，真空度为 0.08 0.1Mpa，时间为 2 3h。 8. 如权利要求 6 或 7 所述的治疗畜禽细菌性疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于 ：在所得药物组合物有效成分中，加入糊精100 300g，蔗糖补足至1000g，混匀，制粒，干燥，即得药物组合物颗粒制剂。 9. 如权利要求 6 或 7 所述的治疗畜禽细菌性疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于 ：在所得药物组合物有效成分中，加入糊精100 300g，蔗糖补足至1000g，

6、混匀，干燥，加入硬脂酸镁 1.0 2.0g，混匀，压片，即得药物组合物片剂。 10. 如权利要求6 或7 所述的治疗畜禽细菌性疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于 ：在所得药物组合物有效成分中，加入糊精100 300g，蔗糖补足至1000g，混匀，制粒，干燥，装入胶囊，即得药物组合物胶囊制剂。 2 CN 101940674 A 说明书CN 101940670 A1/8 页一种治疗畜禽细菌性疾病的药物组合物及其制备方法技术领域0001本发明属于畜禽细菌性疾病的治疗技术领域，特别涉及一种治疗畜禽细菌性疾病的药物组合物及其制备方法。 背景技术0002抗生素的广泛应用，导致耐药菌株和多重交叉耐药菌株

7、的不断增加和扩散，细菌的耐 药性问题变的越来越突出，越来越严重，病原菌的耐药率呈现逐年上升的趋势。研究表明中草药抑 菌成分多而复杂，可作用于细菌的不同部位、靶点及繁殖的不同阶段，并对细菌的多个代谢环节起 作用，故不易产生耐药性。而一些中草药具有良好的抗菌活性，并且与其他抗菌药物联合应用时候， 可以增强抗菌药物的抗菌活性。因此，在抗感染治疗药物研究中显示了极具吸引力的应用潜力和良 好前景，在国际上越来越受到重视。利用中药复方开发新的抗菌药物，使其具有良好的抗菌活性， 对于解决目前日益严重的细菌耐药性问题，增强抗菌药物的抗菌活性来说，无疑是一个新方向。 发明内容0003本发明的目的在于提供一种具有

8、良好抗菌活性的治疗畜禽细菌性疾病的药物组合物 ；本发明的另一目的在于提供该药物组合物的制备方法。 0004为实现上述目的，本发明采取的技术方案如下 ： 0005一种治疗畜禽细菌性疾病的药物组合物，由下述重量配比的各原料药制成 ：蒲公英 600 900g、紫花地丁 300 500g。 0006较好地，所述各原料药与临可接受的辅料制成口服液、颗粒剂、片剂或胶囊。 0007一种治疗畜禽细菌性疾病的药物组合物的制备方法 ：取蒲公英、紫花地丁，加 6 10 倍量 ( 体积 / 重量比 ：ml/g) 的水真空动态提取，滤过，滤液浓缩至 70时相对密度为 1.12 1.15 的浓缩液后 60 70 ( 体积

9、百分比 ) 醇沉，上清液回收乙醇后，加水补足至 1000ml，搅拌均匀，滤过，即得药物组合物口服液制剂。 0008 较好地，真空动态提取温度为 50 80，真空度为 0.08 0.1Mpa，时间为 2 3h。 0009 更好地，在加水补足至 1000ml 之后、搅拌之前，加入 0.5 2g 的防腐剂。所述防腐剂可在本领域技术人员公知常用的防腐剂范围之内进行选择，优选苯甲酸钠、山梨酸钾或苯甲酸。 0010 一种治疗畜禽细菌性疾病的药物组合物的制备方法 ：取蒲公英、紫花地丁，加 6 10 倍量 ( 体积 / 重量比 ：ml/g) 的水真空动态提取，滤过，滤液浓缩至 70时相对密度为 1.12 1.

10、15 的浓缩液后 60 70 ( 体积百分比) 醇沉，上清液回收乙醇后，浓缩至 70 75时相对密度为 1.20 1.25 的浸膏即为药物组合物有效成分，加入临可接受的辅料制成颗粒剂、片剂或胶囊。 0011较好地，真空动态提取温度为 50 80，真空度为 0.08 0.1Mpa，时间为 2 3 CN 101940674 A 说明书CN 101940670 A2/8 页3h。 0012进一步，在所得药物组合物有效成分中，加入糊精 100 300g，蔗糖补足至 1000g， 混匀，制粒，干燥，即得药物组合物颗粒制剂。 0013进一步，在所得药物组合物有效成分中，加入糊精 100 300g，蔗糖补足

11、至 1000g， 混匀，干燥，加入硬脂酸镁 1.0 2.0g，混匀，压片，即得药物组合物片剂。 0014进一步，在所得药物组合物有效成分中，加入糊精 100 300g，蔗糖补足至 1000g， 混匀，制粒，干燥，装入胶囊，即得药物组合物胶囊制剂。 0015本发明中各原料药作用 ：蒲公英 ：性味苦、甘、寒，归肝、胃经，清热解毒 ；紫花地丁 ：苦、辛、寒，归心、肝经，清热解毒。 0016本发明药物组合物使用方法 ： 0017以每头家畜计，药物给药方式为 ：兑水后供家畜自由饮用，每天给药一次，连用3 5 天。兑水量为 ：每 1L 水兑本发明颗粒剂 0.5 2g，优选 1 2g，或每 1L 水兑本发明

12、 口服液 1 2ml，或每 1L 水兑本发明片剂 0.5 1g，或每 1L 水兑本发明胶囊剂 0.5 1g。 0018以每羽或每只家禽计，药物给药方式为 ：兑水后供家禽自由饮用，每天给药一次， 连用 3 5 天。兑水量为 ：每 1L 水兑本发明颗粒剂 0.5 2g，优选 1 2g，或每 1L 水兑本 发明口服液 1 2ml，或每 1L 水兑本发明片剂 0.5g，或每 1L 水兑本发明胶囊剂 0.5g。 0019本发明的有益效果 ： 0020(1) 药材来源广泛，价格低廉 ；以水为提取溶媒，成本较低。 0021(2) 本发明药物对畜禽的安全性良好。 0022(3) 本发明药物具备良好的抗菌活性。

13、 0023(4) 能有效治疗鸡只大肠杆菌病和猪白痢，明显降低畜禽的死亡率。 具体实施方式0024 以下结合具体实施例对本发明的技术方案做进一地详细介绍，但本发明的保护范围并不局限于此 ： 0025 实 施 例 1 0026 一种治疗畜禽细菌性疾病的药物组合物，由下述各原料药制成 ：蒲公英 900g、紫花地丁 500g。 0027 口服液制剂的制备方法 ：取蒲公英、紫花地丁，加 14L 水真空动态提取 ( 真空动态提取温度为 80，真空度为 0.1Mpa，时间为 2h)，滤过，滤液浓缩至相对密度为 1.12(70 )的浓缩液后加入 95乙醇至含醇量 70 ( 体积百分比)，置 4冷藏 24h，上

14、清液减压蒸馏回收乙醇后，加纯化水补足至 1000ml，加苯甲酸钠 2g，搅拌均匀，滤过，灌装，灭菌，即得药物组合物口服液制剂。 0028 颗粒制剂的制备方法 ：取蒲公英、紫花地丁，加 14L 水真空动态提取 ( 真空动态提取温度为 80，真空度为 0.1Mpa，时间为 2h)，滤过，滤液浓缩至相对密度为 1.12(70 )的 浓缩液后加入 95乙醇至含醇量 70 ( 体积百分比)，置 4冷藏 24h，上清液通过减压蒸馏回收乙醇后，浓缩至相对密度为 1.25(70 ) 的浸膏得药物组合物有效成分，加入糊精300g， 蔗糖补足至 1000g，混匀，制粒，干燥，即得药物组合物颗粒制剂。 0029 片

15、剂的制备方法 ：与颗粒制剂的制备方法不同之处在于 ：获得药物组合物有效成 5 CN 101940674 A 说明书CN 101940670 A3/8 页分之后，加入糊精 300g，蔗糖补足至 1000g，混匀，制粒，干燥，加入硬脂酸镁 2.0g，混匀，压成 2000 片，0.5，即得药物组合物片剂，其它均同颗粒制剂。 0030 胶囊制剂的制备方法 ：与颗粒制剂的制备方法不同之处在于 ：加入糊精 300g，蔗糖补足至 1000g，混匀，制粒，干燥，装入胶囊，每粒装入 0.5g，即得药物组合物胶囊制剂，其它均同颗粒制剂。 0031 实施例 2 0032 一种治疗畜禽细菌性疾病的药物组合物，由下述各

16、原料药制成 ：蒲公英 800g、紫花地丁 400g。 0033 口服液制剂的制备方法 ：取蒲公英、紫花地丁，加 9.6L 水真空动态提取 ( 真空动态提取温度为 70，真空度为 0.09Mpa，时间为 2.5h)，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.13(70 ) 的浓缩液后加入 95乙醇至含醇量 65 ( 体积百分比)，置 4冷藏 20h，上清液减压蒸馏回收乙醇后，加纯化水补足至 1000ml，加山梨酸钾 1g，搅拌均匀，滤过，灌装，灭菌，即得药物组合物口服液制剂。 0034 颗粒制剂的制备方法 ：取蒲公英、紫花地丁，加9.6L 水真空动态提取( 真空动态提取温度为70，真空度为0.09Mpa，时

17、间为2.5h)，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.13(70 )的浓缩液后加入 95乙醇至含醇量 65 ( 体积百分比 )，置 4冷藏 20h，上清液减压蒸馏回收乙醇后，浓缩至相对密度为 1.23(75 ) 的浸膏得药物组合物有效成分，加入糊精200g， 蔗糖补足至 1000g，混匀，制粒，干燥，即得药物组合物颗粒制剂。 0035 片剂的制备方法 ：与颗粒制剂的制备方法不同之处在于 ：获得药物组合物有效成分之后，加入糊精 200g，蔗糖补足至 1000g，混匀，制粒，干燥，加入硬脂酸镁 1.5g，混匀，压成2000 片，0.5，即得药物组合物片剂，其它均同颗粒制剂。 0036 胶囊制剂的制备方法

18、：与颗粒制剂的制备方法不同之处在于 ：加入糊精 200g，蔗糖补足至 1000g，混匀，制粒，干燥，装入胶囊，每粒装入 0.5g，即得药物组合物胶囊制剂，其它均同颗粒制剂。 0037 实施例 3 0038 一种治疗畜禽细菌性疾病的药物组合物，由下述各原料药制成 ：蒲公英 600g、紫花地丁 300g。 0039 口服液制剂的制备方法 ：取蒲公英、紫花地丁，加5.4L 水真空动态提取( 真空动态提取温度为50，真空度为0.08Mpa，时间为3h)，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15(70 )的浓缩液后加入 95乙醇至含醇量 60 ( 体积百分比)，置 4冷藏 12h，上清液减压蒸馏回收乙醇后，加

19、纯化水补足至 1000ml，加苯甲酸 0.5g，搅拌均匀，滤过，灌装，灭菌，即得药物组合物口服液制剂。 0040 颗粒制剂的制备方法 ：取蒲公英、紫花地丁，加5.4L 水真空动态提取( 真空动态提取温度为 50，真空度为 0.08Mpa，时间为 3h)，滤过，滤液浓缩至相对密度为 1.15(70 )的浓缩液后加入 95乙醇至含醇量 60 ( 体积百分比 )，置 4冷藏 12h，上清液减压蒸馏回收乙醇后，浓缩至相对密度为 1.20(75 ) 的浸膏得药物组合物有效成分，加入糊精100g， 蔗糖补足至 1000g，混匀，制粒，干燥，即得药物组合物颗粒制剂。 0041 片剂的制备方法 ：与颗粒制剂的

20、制备方法不同之处在于 ：获得药物组合物有效成分之后，加入糊精 100g，蔗糖补足至 1000g，混匀，制粒，干燥，加入硬脂酸镁 1.0g，混匀，压 6 CN 101940674 A 说明书CN 101940670 A4/8 页成 2000 片，0.5，即得药物组合物片剂，其它均同颗粒制剂。 0042 胶囊制剂的制备方法 ：与颗粒制剂的制备方法不同之处在于 ：加入糊精 100g，蔗糖补足至 1000g，混匀，制粒，干燥，装入胶囊，每粒装入 0.5g，即得药物组合物胶囊制剂，其它均同颗粒制剂。 0043本发明药物组合物对鸡的临床安全性试验 ： 0044试验药品 ：实施例 1 制备的颗粒。 0045

21、试验分组情况 ：健康罗曼蛋鸡，3 周龄，随机分为 4 组，每组 30 只，第 1、2、3 组为用 药组，第 4 组为对照组。 0046给药方式 ：第 1、2、3 用药组，分别以 1g 兑水 1L、3g 兑水 1L、5g 兑水 1L 混饮给药， 第 4 组给予饮用水作为对照组 ；试验组和对照组均是一天给药一次，让鸡自由饮水，连续给 药 5 日。 0047试验方法 ：按照临床安全性试验要求进行试验，每天观察鸡只反应情况 ( 精神状态、进食量、行为活动、眼睛和鼻孔分泌物 ) 等，连续观察至第 19 日，停止给药后和观察结束时， 分别从各剂量组中随机挑选 6 只鸡处死，进行详细的系统尸检，记录实质性脏

22、器的色泽、质地、肿块、空腔脏器的黏膜完整性及色泽等。试验结果，见表 1 3。 0048 表 1 鸡只反应情况 00490050表 2 停止给药后剖检症状 00510052表 3 观察结束后剖检症状 6 CN 101940674 A 说明书CN 101940670 A5/8 页00530054 上述结果表明 ：各用药组鸡的精神状态、进食量、行为活动、眼睛和鼻孔分泌物、剖检症状与对照组比较未见异常，说明临床按 1 5g 兑水 1L 混饮给药，连用 5d，对鸡的安全性良好。0055本发明药物组合物对猪的临床安全性试验 ： 0056试验药品 ：实施例 1 制备的颗粒。 0057试验分组情况 ：健康猪，

23、体重 5.01.0kg，随机分为 4 组，每组 20 头，第 1、2、3 组为用药组，第 4 组为对照组。 0058给药方式 ：第 1、2、3 用药组，分别以 1g 兑水 1L、3g 兑水 1L、5g 兑水 1L 混饮给药， 第 4 组给予饮用水作为对照组 ；试验组和对照组均是一天给药一次，让猪自由饮水，连续给 药 5 日。 0059其他操作 ：参照对鸡的临床安全性试验 0060试验结果 ：与鸡的临床安全性试验统计结果一致，各用药组猪的精神状态、进食量、行为活动均正常，眼睛和鼻孔未见分泌物，停止给药后及观察结束后剖检症状与对照组比较未见异常。说明临床按 1 5g 兑水 1L 混饮给药，连用 5

24、d，对猪的安全性良好。 0061本发明药物组合物对人工感染大肠杆菌鸡的治疗试验 0062供试菌 ：大肠杆菌 (Escherichia coli)C83851( 血清型 O78) 购于中国兽医药品监察所。 0063攻毒剂量 ：0.2mL，3.2109CFU/mL。 0064试验分组及给药方式 ：选用 3 周龄健康 SPF 罗曼蛋鸡 300 只，随机分为 6 组，每组50 只 ；治疗组 3 5 采用实施例 1 制备的颗粒，药物对照组给予四黄止痢颗粒 ( 广东大华农动物保健品有限公司动物保健品厂，批号 20090403)。分组及给药剂量见表 4。 0065表 4 对人工感染大肠杆菌鸡疗效试验分组及处

25、理 00667 CN 101940674 A 说明书CN 101940670 A6/8 页0067 给药及观察 ：待 80以上鸡只出现明显的发病症状时，自由饮水，连用 5 天，给药 结束后继续观察至第 19 日，每天观察鸡只症状，实验结束后，以死亡率、治愈率、有效率、相对增重率判定指标对结果进行统计并评价。 0068 疗效判定标准 ： 0069 死亡 ：凡在试验期间，所有死亡鸡只，经剖检有大肠杆菌典型症状，并经培养基培养分离出大肠杆菌的鸡，判断为大肠杆菌致死。以由大肠杆菌病致死的鸡数占整个试验组总数的比， 计算死亡率。 0070 治愈 ：有大肠杆菌发病症状的鸡只经给药后，鸡精神状态、食欲恢复正

26、常，症状消失， 属治愈。根据治愈鸡数占整个试验组总数的比，计算治愈率。 0071有效 ：有大肠杆菌发病症状的鸡只用药后精神、食欲、有明显好转，症状减轻，判断为有效。有效鸡数量 ( 包括治愈鸡数 ) 与整个试验组总数的比，计算有效率。 0072 无效 ：治疗后患鸡精神、食欲无明显改善，甚至加重，属无效。根据无效只数占整个试验组总数的比，计算无效率。 0073 相对增长率 ：各试验组与健康对照组的增重比，其中健康对照组设为 100。 0074 试验结果 ：观察并记录各组鸡的临床症状，并对病死鸡进行剖检及细菌分离，按生物统计方法进行数据的显著性检验，其中死亡率、有效率、治愈率及无效率用卡方检验，治疗

27、试验结果见表 5。 0075 表 5 临床治疗试验结果统计 0076组别 死亡率 ( )治愈率 ( ) 有效率 ( ) 无效率( )相对增重率 ( ) 空白对照组 - - - - 100 对照组 78 - - - 44.5 低剂量组 38* 52* 60* 2 61.2 中剂量组 24 70 72 4 76.3 高剂量组 16 78 80 4 86.8 药物对照组 18 72 74 8 74.3 0077 注 ：* ：与药物对照组比较，p 0.05，* ：与药物对照组比较 p 0.01。 0078 从表 5 可以看出各给药组鸡的死亡率与对照组相比明显降低，说明实施例 1 制备的颗粒能降低鸡大肠

28、杆菌病的死亡率。以死亡率、治愈率、有效率比较，该颗粒低剂量组与药物对照组差异显著 (p 0.05)，该颗粒中、高剂量组与药物对照组无显著性差异 (p 0.05)，其中各给药组相对增重率高于对照组，说明该颗粒中、高剂量具有治疗大肠杆菌病的作用。 0079 本发明药物组合物用于自然患白痢仔猪治疗的试验 0080 试验猪场 ：河南栾川县某猪场，品种为杜长大三元杂瘦肉型猪。分别选择 10 28 日龄，4.01.0kg 体重，自然患白痢的哺乳仔猪 150 头，健康哺乳仔猪 30 头进行试验，低、 8 CN 101940674 A 说明书CN 101940670 A7/8 页中、高剂量组分别给予本发明实施例 1 制备的颗粒，药物对照组给予四黄止痢颗粒 ( 广东大华农动物保健品有限公司动物保健品厂，批号 20090403)，分组及处理见表 6。 0081表 6 对自然发病