儿童发热诊治的新发现与观点争议.ppt

1、儿童发热诊治的新发现与观点争议,杭州市儿童医院 李光乾,中枢神经系统感染,由发热引起的儿童中枢神经系统疾病,FS,哪些儿童更易发生？,FS的危险因素有哪些？,FS的预后,在临床实践中，退热药物能否预防FS的发生？,FS的管理,引起发热症状的中枢神经系统疾病,中枢神经系统(Central Nervous System, CNS) 感染,中枢神经系统感染是由各种生物性病原体侵犯CNS实质、被膜及血管等引起的急性或慢性炎症（或非炎症性）疾病。 根据感染部位不同可分为： 脑炎、脊髓炎或脑脊髓炎 脑膜炎、脊膜炎或脑脊膜炎 脑膜脑炎 CNS感染性疾病患儿占内科住院人数的1.76%,杨丽萍 等. 实用儿科临

2、床杂志, 2009, 24(12): 924-926,儿童CNS感染的主要疾病分布,病毒性感染与细菌性感染是儿童CNS感染的主要原因 发热是二者都具备的一项重要临床特征,杨丽萍 等. 实用儿科临床杂志, 2009, 24(12): 924-926,引起儿童病毒性脑炎的病原体,80%为肠道病毒，其次为虫媒病毒、腺病毒、单纯疱疹病毒、腮腺炎病毒和其他病毒等1,在一项使用ELISA技术检测病毒特异性IgM抗体研究中，病毒性脑炎以CoxB和HSV为主要病原体.2,沈晓明 等. 儿科学（第7版）. 人民卫生出版社 吉耀华 等. 小儿病毒性脑炎的病原研究. 小儿急救医学, 2002, 9(2):89-90

3、 赵宇红 等. 儿童病毒性脑炎病原学分析. 实用儿科临床杂志, 2003, 18(10): 820-821,另一项使用ELISA技术的类似研究中，腮腺炎病毒，单纯疱疹病毒和肠道病毒为主要病原体.3,儿童病毒性脑炎发病的季节特征,虫媒病毒性脑炎的季节性很明显，由蚊子传播的脑炎多发生于夏秋季。由蜱传播的脑炎则以春夏多见。,作为虫媒病毒性脑炎的一种，乙型脑炎的发病和死亡时间就存在着明显的季节集中趋势,中国媒介生物学及控制杂志.2011;22(3):243-272,2004 2010年全国乙脑发病及死亡例数逐月分布,儿童病毒性脑炎的临床特征,病毒性 脑炎,发热是儿童病毒性脑炎最主要临床表现,丁振尧 等

4、. 临床医学, 2008, 28(5): 29-30,202名病脑患儿的调查研究发现：在6岁以上与6岁以下患有病脑的儿童患者中，发热在各临床症状中的阳性率均居于第一位。,引起儿童细菌性脑膜炎发热的病原体,革兰阳性菌,革兰阴性菌,儿童细菌性脑膜炎细菌培养阳性脑脊液中的主要致病菌,罗巧二 等. 中国小儿急救医学, 2012, 19(4): 393-395,儿童细菌性脑膜炎的季节特征,脑膜炎球菌所导致的细菌性脑膜炎有明显季节特征，主要发生在冬春季节,熊自忠.中国临床保健杂志. 2007,10(2):119-120,儿童细菌性脑膜炎的临床特征,发热是细菌性脑膜炎患儿比例最高的首诊症状,廖红梅 等. 临

5、床儿科杂志, 2012, 30(8):767-769,发热作为细菌性脑膜炎患儿首诊症状的百分比高达90.29%，高于其他症状,儿童CNS感染的生理特点及感染途径,血行感染,直接感染,儿童尤其是新生儿血脑屏障发育不完全，通透性较高 儿童免疫功能较弱，细菌容易通过血脑屏障,临近组织器官感染，如中耳炎等 与颅腔存在直接通道，如颅骨骨折等,CNS感染（脑膜炎，脑炎）,生理基础及病因,感染途径,疾病,儿童CNS感染性发热的病理机制,外源性致热源,微生物病原体及其产物（细菌，病毒，支原体等） CNS感染后引起的炎性渗出物及坏死组织,中性粒细胞 嗜酸性粒细胞 单核-吞噬细胞,白介素 肿瘤坏死因子 干扰素,激

6、活血液中一系列细胞系统,内源性致热源,PO/AH 体温调节中枢,通过血脑屏障,陈文彬 等. 诊断学（第7版）. 人民卫生出版社,体温调定点上调,散热减少,产热增加,病毒性脑炎治疗原则,薛辛东, 儿科学(第2版). 供临床8年制和7年制临床医学专业用. 北京：人民卫生出版社. 2010,肾上腺皮质激素,细菌性脑膜炎治疗原则,薛辛东, 儿科学(第2版). 供临床8年制和7年制临床医学专业用. 北京：人民卫生出版社. 2010,肾上腺皮质激素,对症支持治疗,中枢神经系统感染患儿退热方式的选择,万朝敏. 中国循证儿科杂志,2009,4(3):306-309 NICE clinical guidelin

7、e. Feverish illness in children: assessment and initial management in children younger than 5 years。2013.may Clin Ther. 2009 Aug;31(8):1826-43 NSW Department of Health. Infants and children: Acute Management of Fever second edition. 2010,常见退热剂的用法用量,万朝敏. 中国循证儿科杂志,2009,4(3):306-309,中枢神经系统感染患儿退热处理的注意事项

8、,对乙酰氨基酚与巴比妥类药物可存在药物相互作用,Comput Methods Programs Biomed. 2014;113(1):15-22,小 结,儿童尤其是新生儿血脑屏障发育不完全，通透性较高，且免疫力较弱，容易发生CNS感染 而发热是CNS感染患儿最主要的症状 在处理CNS发热时，需注意药物间相互作用,中枢神经系统感染,由发热引起的儿童中枢神经系统疾病,FS,哪些儿童更易发生？,FS的危险因素有哪些？,FS的预后,在临床实践中，退热药物能否预防FS的发生？,FS的管理,发热引起的CNS疾病：热性惊厥（Febrile Seizure，FS）,惊厥与发热病程中体温的骤升密切相关,热性惊

9、厥,定义 热性惊厥又称高热惊厥，是小儿最常见的惊厥之一。绝大多数预后良好 发病年龄6月至3岁较多见，一般到6岁后由于大脑发育完善而惊厥缓解 一般发生在上呼吸道感染或其他感染性疾病初期，体温上升过程中大于38以上出现惊厥，排除颅内感染和其他导致惊厥的器质性或代谢性异常,FS的分类,FS首次发作时的原发疾病,李文孝 等. 高热惊厥首发情况及复发危险因素分析. 中国医刊, 2004；39(9):43-44,中枢神经系统感染,由发热引起的儿童中枢神经系统疾病,FS,哪些儿童更易发生？,FS的危险因素有哪些？,FS的预后,在临床实践中，退热药物能否预防FS的发生？,FS的管理,FS首次发作时患儿的年龄,

10、FS的发病高峰出现在婴儿18个月大时，而6个月以下，3岁以上的婴幼儿较少发生FS；四岁之后，儿童FS的发生率明显降低1 山西省某市级医院收治的FS 患儿中，13岁患儿所占比 例最大，超过50%,Korean J Pediatr 2014;57(9):384-395 李文孝 等. 高热惊厥首发情况及复发危险因素分析. 中国医刊, 2004；39(9):43-44,FS患儿年龄构成（%）,亚洲儿童更易发生？,Korean J Pediatr 2014;57(9):384-395,25%,510%,3.45.9%,FS发病的家庭聚集,遗传因素在FS中的重要性早已得到确认。人群研究表明，FS患儿的亲属

11、中FS的发病率显著更高：,Korean J Pediatr 2014;57(9):384-395,中枢神经系统感染,由发热引起的儿童中枢神经系统疾病,FS,哪些儿童更易发生？,FS的危险因素有哪些？,FS的预后,在临床实践中，退热药物能否预防FS的发生？,FS的管理,FS首发的危险因素,右边的表格显示了一项病例对照研究的分析结果。列表中出现的均为FS首发的危险因素 危险因素 发热时的最高体温：FS患儿的最高体温显著高于对照组，体温每升高1，发生FS的危险就升高70% 家族史，一级亲属，二级亲属 母亲孕期吸烟,Epilepsia. 1995 Apr;36(4):334-41,FS的复发,约30%

12、发生过首次FS的患儿会出现12次复发 约10%发生过首次FS的患儿会出现3次以上复发,Korean J Pediatr 2014;57(9):384-395,FS复发的危险因素,总的来说，首次FS发生时，患儿最高体温越高，越不容易出现复发 在FS发生之前，发热持续时间越长，越不容易复发 具有多种危险因素的患儿更容易复发 - 2年复发率 无危险因素：15% 2个危险因素：30% 3个危险因素：60%,Korean J Pediatr 2014;57(9):384-395,中枢神经系统感染,由发热引起的儿童中枢神经系统疾病,FS,哪些儿童更易发生？,FS的危险因素有哪些？,FS的预后,在临床实践中

13、，退热药物能否预防FS的发生？,FS的管理,FS是否会损伤儿童大脑么？,大多数的FS对儿童是无害的，但反复发作的、长时间的惊厥可能导致脑组织损伤1,Neural Regen Res. 2014 May 1;9(9):937-42 Sloviter RS. Epilepsia. 1999;40(Suppl 1):S3439 Biochem Biophys Res Commun. 2005 Feb 11;327(2):431-6 Acta Neurol Scand. 2007 Apr;115(4 Suppl):25-8 Eur J Pediatr. 2011;170:789794. Kipp KH

14、, Opitz B, Becker M, Hofmann J, Krick C, Gortner L, Mecklinger Front Hum Neurosci. 2012;6:17,FS会继发癫痫么？,N Engl J Med 1976;295:1029-33.,与没有FS史的患儿相比，发生过单纯性FS的患儿癫痫发病率略有上升。与单纯性FS相比，发生过复杂性惊厥的患儿癫痫发病率更高。,无热性惊厥VS单纯性热性惊厥 P0.001 单纯性热性惊厥VS复杂性热性惊厥 P=0.005 无热性惊厥VS复杂性热性惊厥 P0.001,FS会继发癫痫么？,N Engl J Med 1976;295:102

15、9-33.,左图是至7岁时，有FS病史的患儿的癫痫发病率 与惊厥发作前神经发育正常的患儿相比，神经发育异常的患儿至7岁时的癫痫发作率明显更高,FS继发癫痫的高危因素,Korean J Pediatr 2014;57(9):384-395,单纯性FS通常不增加癫痫的发病风险 但12个月以内的婴儿反复发生单纯性FS会轻微增加癫痫的患病风险 神经发育异常、复杂性FS病史、癫痫家族史、FS发生前的发热持续时间1小时是FS继发癫痫的危险因素,FS会影响患儿认知能力么？,一项以人群为基础的研究，纳入了出生于19771983年、无癫痫病史的18276名现役军人 研究者对这些军人的健康记录进行了分析，识别出有

16、FS史的军人，并将他们的智力评测结果和没有发生过FS史的军人进行对比 研究发现：总体来看，军人的智力评分与FS史之间没有联系,J Pediatr. 2009 Sep;155(3):404-9,认知能力与FS首发年龄的关系,两岁之后发生FS的军人，其智力评分略微低于没有FS史的对照。,J Pediatr. 2009 Sep;155(3):404-9,中枢神经系统感染,由发热引起的儿童中枢神经系统疾病,FS,哪些儿童更易发生？,FS的危险因素有哪些？,FS的预后,在临床实践中，退热药物能否预防FS的发生？,FS的管理,FS的发生与体温的关系,FS患儿体温多在38.5-40C之间,李文孝 等. 高热

17、惊厥首发情况及复发危险因素分析. 中国医刊, 2004；39(9):43-44 Int J Pediatr. 2010;2010:862-897,38.539.3C,37.938.8C,P = 0.000,体温升高是FS病理生理学变化的基础,体温升高,温度敏感性离子通道被激活,白介素-1合成增加,引起过度通气与碱中毒,谷氨酸,GABA,神经元兴奋性 增高 神经元放电增加 大量神经元同时 放电概率增加 惊厥,神经元异常放电,发热,病例生理变化,惊厥,Korean J Pediatr 2014;57(9):384-395,指南的看法？,万朝敏.中国0至5岁儿童病因不明的急性发热诊断处理指南(解读版

18、):发热的处理J.中国循证儿科杂志,2009,4(3):306-309 NICE clinical guideline. Feverish illness in children: assessment and initial management in children younger than 5 years。2013.may Clin Ther. 2009 Aug;31(8):1826-43 NSW Department of Health. Infants and children: Acute Management of Fever second edition. 2010 S Af

19、r Med J. 2013 Sep 3;103(12):948-54.,指南的证据（英国）,Meremikwu M, Oyo-Ita A. Paracetamol for treating fever in children. (Cochrane Review). In: Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 2, 2002. Oxford: Update Software,指南的证据（意大利）,Arch Dis Child. 2003 Jul;88(7):641-2,指南的证据（中国）,研究设计：随机，双盲，安慰剂对照实验 研究对象：2

20、30名14岁FS的高危患儿，至少具备以下一种危险因素 一级亲属有FS史 首发的FS是复杂性的 首发FS时，体温40 已经发生过FS的复发 用药情况： 当儿童体温超过38.5时，随机接受布洛芬糖浆或安慰剂 布洛芬给药剂量5mg/kg，每6小时1次，直至患儿不再发热（24h内体温正常） 观察的主要结果是FS的复发 随访时间： 布洛芬组，中位随访时间为1.04年（25th-75th:0.7-1.8年） 安慰剂组，中位随访时间为0.98年（25th-75th:0.7-1.6年）,Pediatrics. 1998 Nov;102(5):E51,布洛芬不能有效预防FS的复发,Pediatrics. 199

21、8 Nov;102(5):E51,FS的预估复发率为：布洛芬组32%，安慰剂组39%（P=0.7） FS的复发风险：布洛芬组是安慰剂组的0.9倍（CI：0.61.5倍） 布洛芬未能有效预防14岁高危患儿FS的复发,研究者的看法,总体来看，退热药物的应用显著降低了体温（平均-0.7）。但在FS复发的患儿中，退热药物的降温效果不明显 如果足够的体温降低能预防FS，那就需要更强有力的降温治疗。在研究中，布洛芬的剂量是5mg/kg。使用10mg/kg是不是能够起到预防作用，就不清楚了。 （中国指南推荐剂量：布洛芬510mg/kg）,Pediatrics. 1998 Nov;102(5):E51,对现有证据的思考,通过证据的回顾，我们发现目前对于“FS”的预防，其实存在着证据不足的现状： 大部分临床证据的研究对象是“有FS史”的患儿，研究所观察的主要结局是“FS的复发” 那么，FS的首次发生情况呢？退热治疗是否已经减少了大部分FS的首发？在退热药物普遍应用的今天，仍然出现