临床遗传学课件：心血管遗传与基因组医学

1、心血管遗传与基因组医学,2014 临床遗传学,学习要求,1.掌握 常见心血管疾病的遗传学研究现状和展望。 2.熟悉 （1）肥厚性心肌病、扩张性心肌病、肌营养不良、常QT间期综合征和Brugada综合征、高脂血症、以及Marfan综合征的遗传方式及分子诊断。 （2）心血管疾病遗传咨询的步骤。 3.了解 常见遗传性心血管疾病的临床表型及综合征。,Gene Testing of Cardiovascular Diseases,Hundreds of genetic cardiovascular diseases defined 500 related genes identified 200 (16

2、1+40) disease genes testable,Disease *BRUGADA SYNDROME *DILATED CARDIOMYOPATHY (X-LINKED) *DILATED CARDIOMYOPATHY 1L *HEART BLOCK, FAMILIAL *IDIOPATHIC VENTRICULAR FIBRILLATION *JERVELL AND LANGE-NIELSEN SYNDROME *LONG QT SYNDROME *PRIMARY PULMONARY HYPERTENSION, PPH1 *SUDDEN INFANT DEATH SYNDROME,

3、SIDS *TETRALOGY OF FALLOT/Alagille syndrome *THROMBOEMBOLISM,Gene HERG, KCNE1, KCNE2, KCNQ1 and SCN5A DMD (DYSTROPHIN) SGCD (SARCOGLYCAN DELTA) HERG, KCNE1, KCNE2, KCNQ1 and SCN5A HERG, KCNE1, KCNE2, KCNQ1 and SCN5A KCNQ1 (KVLQT1), KCNE1 HERG, KCNE1, KCNE2, KCNQ1 and SCN5A BMPR2 HERG, KCNE1, KCNE2,

4、KCNQ1 and SCN5A JAG1 (JAGGED1) PROS1 (PROTEIN S) PROC (PROTEIN C),DNA Testing of Genetic Cardiovascular Diseases,肥厚性心肌病 Hypertrophic cardiomyopathy，HCM,是一种心肌疾病，表现为心肌肥厚（通常呈非对称性左心室肥厚（LVH），主要累及室间隔和左室（LV）前壁。HCM患者发生心律失常（可导致猝死），心肌缺血和心衰的风险增大。 家族性HCM在青年人中的发病率接近1/500，常染色体显性遗传。,临床方法,病史：要点 三代家族系谱，特别询问如下几项。 由于心

5、脏病引起的死亡。 不明原因的猝死。 气短，胸痛/不适感，心悸，头晕和晕厥。 尽量得到死亡证明/死亡报告/心动超声检查结果，以证实家族患者的诊断，并判断心肌肥厚呈重度或轻度。 体检：要点 如果还未就诊于心脏病医师，则要进行基础的心血管检查，如脉搏（是否急促），血压，颈静脉压（JVP），触诊心尖（是否有力），心脏听诊（由于左室流出道阻塞可出现收缩期杂音）。 是否有Noonan综合征的表现（在成人中可能症状轻微），如果合并出现肺动脉瓣狭窄和身材矮小，则有该病的可能。 辅助检查 12导联心电图（ECG）。 超声心动检查。测量室壁和室间隔厚度，观察二尖瓣收缩期前移运动（SAM）。 如果心电图和超声心动检

6、查异常，进行24小时动态心电图记录和运动试验，以划分风险。,Pan CardiomyopathyGene ProductsLocation/role,Gene Test Indications of HCM,Patients with clinical features of HCM. Parents, siblings, and possibly children of a patient diagnosed with a mutation in one of the HCM genes. Prenatal testing when a parent or child is diagnose

7、d with HCM and has an identified sarcomere gene mutation.,基因检测,对家族中一位患病成员进行突变分析（收集其他患病成员的样本有助于连锁分析，或确认家族中致病突变发生分离）。 如果是迟发型疾病，考虑进行肌球蛋白结合蛋白C基因突变分析。 如果儿童和青少年有多例发生猝死，或死亡患者仅有轻度的心肌肥厚，则优先考虑进行心脏肌钙蛋白T基因突变分析。 如果无法进行突变分析，要保存家族患者的DNA样本。 如果年轻患者没有父辈的家族史，可考虑为新发突变（10%），但同时也要考虑到Friedreich共济失调（FRDA；frataxin基因三联子重复拷贝数

8、异常疾病）的可能性，因为该病一些患者的心脏表现可能早于神经系统症状。 如果疲劳和运动受限的表现与心动超声检查结果不符，且家族史呈现母系遗传特点或呈散发性，则要考虑线粒体疾病的可能性。,HCM的基因突变,Center for Genetics 105:749),n= 34 (14 mutations),n= 91 (12 mutations),n= 54 (14 mutations),Reduced Penetrance of the LQTS, one study reported that 33% of clinically unaffected family members in kind

9、reds containing a variety of LQTS mutations were found to be gene carriers .,(Priori, et al, Circulation, 1999. 99: 529),Molecular Genetics of Long QT Syndrome,And Allelic Diseases,Disease Allelic to Long QT Syndrome 1, Atril fibrillation: -rapid and irregular activation of atrium -thrombolism -tach

10、ycardia-mediated cardiomyopathy -heart failure -ventricular arrhythmia -5% in those over 65 years old -can be familial,Molecular Pathology: Long QT Syndrome 1 vs Atril Fibrillation,Diseases Allelic to Long QT Syndrome 3, Brugada syndrome (BS): - inherited arrhythmogenic disease - ST-segment elevatio

11、n on ECG - ventricular fibrillation - increased cardiac sudden death Sudden unexplained nocturnal death syndrome (SUNDS) - similar to BS - found in southeast Asia - increased cardiac sudden death during sleep Progressive cardiac conduction system disease (PCCD) - similar to BS - conduction slowing w

12、ithout ST-segment elevation on ECG,Schematic of SCN5A and Locations of LQT3, BS, and PCCD Mutations,(modified from Splawski et al Circulation, 2000. 102:1178),BS,LQT3,PCCD,SUNDS,海曼(Flo Hyman)美国最杰出的女子排球运动员,1986年1月24日,海曼在日本职业排球赛中的一次常规换人时,突然倒下死去.,马凡氏综合征,Marfan综合征（Marfan syndrome MFS）是一种累及多系统的疾病，大多数经典型患

13、者都带有染色体15q21上的原纤蛋白fibrillin基因（FBN1）突变（Loeys）。近来又发现了与Marfan综合征相关的第二个基因，位于染色体3p24.1的TGFBR2基因（Mizuguchi）。 发病率 1/15,000 常染色体显性遗传, 但 20-30% 的病例由新的突变引起,马凡氏综合征临床方法,病史：要点 三代家族系谱，特别询问父母身高，异常的胸廓形状或脊柱侧凸，眼睛异常（晶状体异位，近视，视网膜脱离），心脏异常（主动脉瘤/夹层，二尖瓣置换（MVR），主动脉瓣置换（AVR），心脏猝死）。仔细记录主动脉破裂发生于胸部还是腹部。 关节疾病。关节活动过度，半脱位，异位。 牙列拥挤和

14、正畸治疗。 疝气。 易于擦伤/异常瘢痕。 既往病史，如自发性气胸。 体检：要点 身高，体重，手臂伸展范围和身体下部长度（LS）。 面部形状，腭部，牙列拥挤表现。 细长指，手腕和拇指的表现以及挛缩。 关节活动过度（Beighton评分）。 胸廓形状，从背部观察脊柱侧凸。 皮肤萎缩纹（腰部和肩部）和异常瘢痕。 扁平足，站立时内踝向内旋转。,马凡氏综合征临床方法,辅助检查 测量身高和体重。身高对应的平均数百分值；计算体表面积对应的主动脉根尺寸的正常值。 心动超声检查。 眼裂隙灯检查。 提取DNA进行FBN1基因突变分析。 如果是散发病例合并晶状体异位或家族史符合常染色体隐性遗传方式，则进行同型胱氨酸

15、尿检测。 如果存在主动脉根扩张，则考虑磁共振成像（MRI）观察胸主动脉可以对主动脉根的大小和形状进行更客观的测量。 MRI扫描腰骶部脊髓，观察是否有硬膜膨出，如果符合主要主要诊断标准（见上表），则可以明确诊断，采取相应的治疗措施（与年龄相关的外显因此可能会延迟至10多岁后期或成年）。,Marfan综合征鉴别诊断,Marfan综合征II型（MFS2） 先天性挛缩性细长指（Congenital contractural arachnodactyly，CCA）（FBN2）又称Beal综合征。 Ehlers-Danlos综合征，关节过度活动型（过去称III型） Ehlers-Danlos综合征，血管型

16、（过去称IV型） Stickler综合征 同型胱氨酸尿 性染色体异常（如XXX，XXY，XYY） 身材高大有时与MFS表现相似，但经过仔细检查，这些患者无MFS的其他表现。 强直性肌营养不良,高脂血症 Hyperlipidaemia简易分型,分 型 血脂测定 相当于高脂蛋白血症分型 高胆固醇血症 TC IIa 高甘油三酯血症 TG IV（I） 混合型高脂血症 TC、TG IIb（III、V） （括号内为少见类型）,临床方法,病史：要点 三代家族系谱，询问亲属中高胆固醇血症，心脏病发作（记录年龄），心绞痛（记录发病年龄）发病情况和死亡原因（记录死亡年龄）。 跟腱腱鞘炎的病史。 体检：要点 仔细检

17、查是否有跟腱黄色瘤（通常肌腱深部的胆固醇聚集块表面会发生纤维肿胀，因此黄色瘤触感坚硬）和手指关节伸侧肌腱表面的黄色瘤。 检查角膜老年环。 辅助检查 血脂系列检查。 家族患者进行DNA分子遗传学检测。,诊断和鉴别诊断,家族性高胆固醇血症（FH） 家族性apoB-100缺陷（FDB） 常染色体隐性遗传的高胆固醇血症（ARH） 谷固醇血症（Sitosterolaemia）,Secondary hyperlipoproteinaemia,Two categories Clinically obvious diseases such as renal failure, nephrotic syndrome and cirrhosis of the liver. Covert conditions which may pr