医学免疫学课件：6 主要组织相容性复合体及其编码分子

1、主要组织相容性复合体及其编码分子,Major histocompatibility complex and human leukocyte antigen,第一节 概述 第二节 MHC结构及其多基因特性 第三节 MHC的多态性 第四节 MHC分子和抗原肽的相互作用 第五节 MHC的生物学功能 第六节 HLA与临床医学,20世纪40年代确定，小鼠近交系之间皮肤移植物的排斥反应由分布在不同染色体上的多个基因决定。 起主要作用的连锁的多个基因称主要组织相容性复合体 各种哺乳动物都有主要组织相容性复合体 （major histocompatibility complex, MHC),概念： MHC：是

2、某一染色体上一组紧密连锁的基因群，其编码产物参与免疫应答和免疫调节。人类MHC（HLA复合体）编码产物称为HLA（MHC分子）。,MHCHLA基因/HLA复合体; MHC分子HLA（分子）,第二节 MHC结构及其多基因特性,多基因性：是指个体MHC由一组位置相邻的基因座位组成，各自的产物具有相同或相似的功能。 包括:经典的MHC基因,类 免疫功能相关基因,一、经典MHC I类和II类基因,HLA基因复合体位于人第六号染色体短臂6p21.31，3600kb。 MHC： 128个功能性基因 224个基因座位 96个假基因,人类MHC基因的结构,HLA-I类基因集中在远离着丝点的一端，包括B、C、A

3、三个经典座位，其产物是HLA-I类分 子（重链）,而2-m由15号染色体编码。 HLA-II类基因在复合体中位于近着丝点一端，由DP、DQ、DR三个亚区组成。 DP、DQ、DR三个亚区又包括两个或两个以上的功能性基因座位，编码,链。 编码HLA-II类分子。,肽结合单位,二、I类和II类基因的表达产物-HLA分子,I类分子由链和2m组成 II类分子由链和链组成,MHC I类分子：分布于所有有核细胞表面。MHC II类分子：分布于APC、胸腺细胞及活 化的T细胞表面 。,所有等位基因产物的表达都为显性,HLA的组织分布,三、免疫功能相关基因,MHC类基因:编码补体成分的基因，如C4, C2, B

4、,等。 抗原加工提呈相关基因（II类区）：如蛋白酶体亚单位PSMB(旧称LMP，编码蛋白酶体）、抗原加工相关转运体TAP、HLA-DM、HLA-DO等 非经典I类基因，HLA-E,F,G等。 炎症相关基因，如TNF,HSP70,I-B等。,back,第三节 MHC的多态性（遗传特征）,多态性(polymorphism)：指一个基因座位上存在多个等位基因（allele）。是一个群体概念，指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别。但一个个体只能拥有其中的两个基因。,一、多态性,多基因性：是指个体MHC由一组位置相邻的基 因座位组成，这些基因的产物具有相同或 相似的功能。,HLA复合体等位基因数

5、已达到2641个，最多是HLA-B（805）和HLA-DRB1（527）,1996年第12届国际组织相容性会议,报道HLA复合体包括100多个基因座位共554个等位基因数； 1999年确认的HLA等位基因数已达1029个； 2001年初正式命名的等位基因数达1340个； 2004年9月完成基因克隆并被命名的HLA基因座位数达200个以上,复等位基因数达1821个； 2006年7月确定HLA的等位基因数已达2641个; 2012年10月HLA的等位基因数达8652个,进展,Numbers of HLA Alleles,/nomenclature/stat

6、s.html(2013,01),进展,多态性机制：复等位基因共显性,甲,乙,丙,单个HLA基因在人群中以一定的频率出现 如：HLADRB1：15.6 HLADQB1：21.9 理论上两个基因同时出现：15.621.90.034，但实际检测的结果是11.3 定义：分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现于一条染色体上的几率高于随机出现的频率。,二、连锁不平衡（linkage diseguilibrium）,是指MHC不同座位上等位基因的特定组合，这些连锁在一条染色体上的等位基因很少发生同源染色体间的交换。,三、单元型（haplotype）,2、意义 （1）能诱导个体针对不同抗原产生免疫应答

7、 （2）造就免疫应答能力不同的个体,三、HLA多态性的产生及其意义,1、产生（1）变异：突变、基因重组、基因转换 （2）自然选择：新的等位基因在提呈抗原有独到之处，则该个体较易启动免疫应答。抗病力强，死亡率低，优势基因子代。,第四节 MHC分子和抗原肽的相互作用,MHC分子结合抗原肽 并提呈供TCR识别,MHC-I类分子凹槽接纳810个氨基酸残基 MHC-II凹槽接纳1317个氨基酸残基,抗原肽和MHC分子相互作用的分子机制,锚定位：抗原分子上与MHC分子凹槽结合的特定部位 锚定残基：锚定位上的aa残基,共同基序：HLA所接纳的有显示特征的抗原肽aa基序,X-L/M-X-X-X-X-X-X-L

8、/V,MHC分子结合抗原肽 并提呈给T细胞的TCR识别,抗原肽和MHC分子相互作用的特点,（一）具有专一性 “受体”（MHC分子）与“配体”（抗原肽） 决定IR强度,不同个体MHC等位基因产物有可能提呈同一抗原分子的不同表位，造成不同个体对同一抗原的应答在强度上出现差异。这实际上是MHC以其多态性参与和调控免疫应答的一种重要机制。,（二）具有包容性 1. 一种MHC分子可识别多种抗原肽，只要带有相 同的几个aa（共同基序）。 2. 不同MHC分子可接纳相似的抗原肽，但引发 的IR强度不同。,X-L/M-X-X-X-X-X-X-L/V,HLA-A*0201,第五节 MHC的生物学作用,参与适应性

9、免疫应答的抗原提呈 构成MHC限制性 参与T细胞在胸腺内的选择和分化 决定个体免疫应答强度 参与自身免疫病的发生 促进人类进化,作为调节分子参与固有免疫应答 经典的III类基因编码补体 非经典I类基因-NK细胞 炎症相关基因-参与炎症反应,第六节 HLA与临床医学,一、HLA与器官移植,a.供受者在HLA-A和HLA-B相配的位点数越多， 移植物存活率越高。 b.HLA-DR的匹配尤其重要，受者的HLA-DR类 型对移植物存活影响较大。,二、HLA分子的异常表达和临床疾病,肿瘤细胞 MHCI类分子表达障碍；,MHCII类分子异常表达，诱发自身免疫病 如1型糖尿病，慢性甲状腺炎等。,三、HLA与疾病的关联,晚期强直性脊椎炎患者,四、HLA与亲子鉴定和法医学,孩子的基因型：HLA-A2;A3；B2；B16 表型：A2,3/ B2,16,是谁的 孩子呢,思考题 何为MHC, HLA？ 人类MHC的遗传有何特征？ 为何说无关的人群中找不到HLA完全一致的人？ 试述HLA-I,HLA-II类分子的结构、分布以及功能。,谢谢！,抗原肽和MHC分子相互作用的特点,（一）具有专一性 “受体”（MHC分子）与“配体”（抗原肽） 决定IR强度,每个细胞表面可以表