药理学课件：第17章 治疗中枢神经系统退行性疾病药

1、治疗中枢神经系统退行性疾病药,第十七章,Drugs used for Neurodegenerative Diseases of CNS,目的要求,掌握:左旋多巴的体内过程、药理作用及机制、临床应用、不良反应和药物相互作用。 熟悉:左旋多巴增效药的分类及胆碱受体阻断药苯海索在治疗帕金森病中的应用。 了解：胆碱酯酶抑制药和M受体激动药的作用、用途及不良反应，抗AD的药物,中枢神经系统退行性疾病,一组由慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。,病理上可见脑和(或)脊髓发生神经元退行变性、丢失。,主要疾病 帕金森病（Parkinsons disease, PD） 阿尔茨海默病（Alzh

2、eimers disease, AD ） 亨廷顿病(Huntington disease，HD) 肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）,病因和发病机制,本组疾病的病因和发病机制尚不清楚， 有关假说： 兴奋毒性（excitotoxicity） 细胞凋亡（apoptosis） 氧化应激（oxidative stress）,治疗药物,随着社会发展和人口老龄化的出现，本组疾病已成为继心血管疾病和癌症之后, 严重影响人类健康的第三位因素。 但除PD患者通过合理用药可延长其寿命和改善其生活质量外，其他疾病的治疗效果均不理想。 重点介绍治疗帕金森病的药物。,

3、第一节 抗帕金森病药 Antiparkinsonism Drugs,帕金森病（Parkinsons disease，PD）又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱所引起的一种慢性中枢神经系统退行性疾病 Originally described in 1817 by British physician, James Parkinson, who called it “the shaking palsy.About 1960 the disease was traced to the loss of dopamine-producing neurons in the substantia nigra,Al

4、i， who suffers from parkinsonism, lit the Olympic flame at the 1996 Summer games in Atlanta .,Muhammad Ali the greatest boxer,震颤（Trembling of hands, arms, legs, jaw and face ） 肌强直（ Stiffness of the arms, legs and trunk ） 运动障碍（Slowness of movement ） 共济失调（ Poor balance and coordination ）,典型的症状为,原发性：即帕

5、金森病； 继发性：动脉硬化、脑炎后遗症及化学药物中毒（如Mn+,CO，氧化应激等）等引起，均类似原发性帕金森病的症状，故又出现总称帕金森综合征(Parkinsonism)。,分型,多巴胺缺失学说,现认为PD主要病变在黑质的多巴胺能神经元选择性、渐进性变性脱失 ，黑质-纹状体多巴胺能神经通路功能减弱。,纹状体,黑质,脊髓前角,运动神经元,调节运动机能,DA,DA（）,Ach（）,DA,DA,Ach,Ach,正常人,帕金森病人,治疗方法,重新调整两类递质的平衡，主要是补充多巴胺或增强多巴胺受体功能，其次是降低乙酰胆碱的作用。,药物分为：拟多巴胺药和胆碱受体阻断药两类。,发病机制-氧化应激-自由基学

6、说,最近对PD病因提出氧化应激-自由基学说，即DA氧化代谢过程中产生H2O2和超氧阴离子(O2 -)，在黑质Fe3+催化下生成O2+ 和OH- 两种自由基，促进神经膜类脂的氧化，破坏DA神经细胞膜功能。,新进展,除应用上述两类药物外，尚可应用单胺氧化酶-B抑制剂司立吉兰抑制单胺氧化酶-B（MAO-B)，阻滞自由基形成，减缓神经元的损伤 这是治疗传统观念上的转变，即从治疗症侯群的方向转向预防DA神经自身中毒的的方向,新的治疗方案,一 拟多巴胺类药,用药目的：增加脑内多巴胺含量，增强黑质-纹状体通路中多巴胺能神经的作用。 常用药物： 多巴胺前体药：左旋多巴 左旋多巴增效药：卡比多巴、司来吉兰 多巴

7、胺受体激动药：溴隐亭 多巴胺神经递质促释药：金刚烷胺、,L-dopa在体内是左旋酪氨酸合成儿茶酚胺的中间产物，为DA前体物，现已人工合成。,左旋多巴（levodopa，L-dopa）,(一)多巴胺前体药,体内过程,口服，吸收迅速，血浆t1/2为1-3h。 吸收后，大部分在肝、胃肠粘膜即被脱羧酶脱羧转变成多巴胺，DA不易透过血脑屏障；只有1%左右L-dopa进入中枢的量。 若同时服用外周脱羧酶抑制剂（卡比多巴）可提高疗效，减少不良反应。,药理作用及作用机制,通过血脑屏障后的L-dopa ，主要在纹状体突触前膜由DA能神经末梢内的L-芳香族氨基酸脱羧酶(AADC)脱羧转化为多巴胺，补充纹状体中多巴

8、胺的不足，从而发挥治疗作用。,问题：PD患者为什么不直接补充DA？,治疗各类型PD病人,临床应用,不论年龄、性别、病程长短均适用。 可改善静止震颤、肌肉强直、运动迟缓和步态不协调、面部无表情、流涎等症状，使患者精神活力增加，情绪好转，但痴呆症状不易改善。 用左旋多巴治疗后，约75%的患者获得较好疗效，治疗初期疗效更明显。 对吩噻嗪类等抗精神病药所引起帕金森综合症无效？,对轻症及较年轻患者疗效较好 对肌肉僵直及运动困难疗效较好，而对肌肉震颤症状疗效差，如长期用药及较大剂量对后者也可见效； 作用较慢，需用药2-3周才出现客观体征的改善，1-6个月才获得最大疗效，但作用持久，且随用药时间延长，疗效递

9、增。,特点,2.治疗肝昏迷,伪递质学说认为：肝功能障碍时血中苯乙胺和酪胺升高，在神经细胞内经-羟化酶分别生成伪递质苯乙醇胺和羟苯乙醇胺，取代正常递质NA，妨碍神经功能。 L-dopa在脑内转变NA,使正常神经活动得以恢复，患者可由昏迷转为苏醒。 不能改善肝功能，作用只是暂时性的。,不良反应都与左旋多巴转变成多巴胺有关1 早期反应 胃肠道反应 心血管反应2 长期反应 运动过多症（hyperkinesia）：不自主异常运动 症状波动：开关现象 精神症状,不良反应,1.胃肠道反应,治疗初期约80%患者出现恶心、呕吐、食欲碱退等；继续用药可以消失 D2受体阻断剂可减轻症状,治疗初期约30%患者出现轻度

10、体位性低血压，继续用药可减轻 对受体激动可引起心动过速或心律失常,2.心血管反应,长期用药（2y）可引起的不随意运动，多见于面部肌群，如张口、咬牙、伸舌、皱眉、头颈部扭动等。也可累及肢体或躯体肌群,3.运动过多症,患者突然多动不安（开，on），后又出现全身性或肌强直性运动不能（关，off），二者交替出现 疗程长（3-5年）发生率增加，宜适当减少左旋多巴的用量。,4.症状波动,出现失眠、焦虑、恶梦、狂躁、幻觉、妄想、抑郁等精神病症状； 机制与DA过度兴奋中脑-边缘系统受体 需减量或停药，用氯氮平治疗。,5.精神障碍,药物相互作用,维生素B6增强左旋多巴的外周副作用：多巴脱羧酶的辅基 非选择性单胺

11、氧化酶抑制剂加重左旋多巴的外周副作用 抗精神病药对抗左旋多巴的作用：阻断中枢多巴胺受体,卡比多巴(-甲基多巴肼、洛得新)苄丝肼 L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂，不易通过血脑屏障，仅抑制外周多巴脱羧酶的活性；是左旋多巴的重要辅助药，合用使进入中枢的L-DOPA增加，使用量减少75，减轻其外周的副作用,症状波动减轻。,(二) 左旋多巴的增效剂 1 氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药,特点：单用无效，与L-Dopa合用疗效 卡比多巴与L-dopa 1:10混合称心宁美 苄丝肼与左旋多巴 1:4混合为美多巴。,2 选择性单胺氧化酶B抑制药司来吉林（selegiline）,选择性极高的MAO-B抑制剂，可选择性

12、抑制中枢的MAO-B型，抑制纹状体中的DA降解，结果是基底神经节中保存了DA，从而加强L-dopa的疗效。降低后者用量，减少外周副反应，并能消除长期使用左旋多巴出现的“开-关反应”。 是抗氧化剂，阻滞DA氧化应激过程中OH-的形成，从而保护黑质DA神经元，延缓PD症状的发展。,3 COMT抑制药,硝替卡朋（nitecapone）：外周 托卡朋（tolcapone）：中枢和外周 恩他卡朋（entacapone）：外周 与左旋多巴合用，阻止L-dopa降解，促进其进入脑内，从而增强效应，且改善用药期间的症状波动,Selegiline: Inhibitor of MAO-B in CNS Nitec

13、apone: Inhibitor of COMT outside of CNS Tolcapone: Inhibitor of COMT of whole body,(三)多巴胺受体激动剂 溴隐亭（bromocriptine）,口服大剂量选择性对黑质-纹状体通路的多巴胺受体（D2）有较强的激动作用，其疗效与左旋多巴相似，与L-dopa 合用治疗PD取得较好疗效, 能减少症状波动 其不良反应与L-dopa相似，有恶心呕吐、体位性低血压、运动困难和精神症状等,(三)促多巴胺释放药 金刚烷胺（amantadine）,金刚烷胺原是抗病毒药，后发现也有抗帕金森病的作用，疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻

14、断药；见效快，持续短；与左旋多巴合用有协同作用 机制：促使残存的完整多巴胺神经元释放多巴胺；抑制多巴胺再摄取，增加突触间隙多巴胺的浓度,二 胆碱受体阻断药,常用药物： 苯海索(trihexyphenidyl)，安坦 苯扎托品(benzatropine)，苄托品 丙环定(procyclidine)，开马君 选择性阻断中枢胆碱受体,减弱纹状体中乙酰胆碱的作用，而外周抗胆碱作用弱,抗胆碱药对轻症患者或L-dopa治疗无效的患者仍然非常有效。 抗胆碱药与L-dopa合用，可使半数以上的患者得到进一步改善。 抗胆碱药对抗精神病药引起的PD也有效。,PD的药物治疗,目前无预防和根治的方法，药物只能缓解症状

15、，不能阻止病程发展 长期应用左旋多巴类药物，使DA升高，在MAO-B作用下，产生自由基，加重病情。现有人主张：病情允许的情况下，尽可能推迟开始用左旋多巴的使用。 应注意掌握剂量与疗效和不良反应的关系，不宜追求“最大效应”原则。,第二节 治疗阿尔茨海默病药,阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD），老年痴呆的一种，是一种与年龄高度相关的，以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。记忆力、判断力、抽象思维一般智力丧失，视力运动能力不变。,病变部位：海马和前脑基底部,病理变化：细胞外淀粉样蛋白沉淀和神经元纤维缠结,一、胆碱酯酶抑制药,他克林（tacrine),口服或注射，脂溶性高，易通过血脑屏障，主要在肝脏代谢。 目前最有效的AD治疗药，多与卵磷脂合用。 抑制血浆和组织中的AChE（可逆性）增加ACh含量；促进脑对葡萄糖的利用，改善学习记忆能力。,石杉碱甲（huperzine A，哈伯因）,强效、可逆性胆碱酯酶抑制药，改善记忆和认知能力，用于老年痴呆患者。,二、M受体激动药,M1受体选择性激动剂，口