医学遗传学课件：王刚-生化遗传病

1、Biochemical genetics,第一节 血红蛋白病 第二节 先天性代谢病 第三节 血友病 第四节 胶原蛋白病,第十章 生化遗传学,2020/9/20,2/90,生化遗传学 (biochemical genetics)：是用生物化学的原理和方法研究生物的遗传物质与遗传性状之间的代谢联系，从而阐明基因的基本功能及其表达过程的一个遗传学分支学科。,2020/9/20,3/90,由于基因突变，导致蛋白质结构和功能异常引发的疾病称生化遗传病。,生化遗传病,2020/9/20,4/90,根据蛋白质的功能，传统上分两类。 1.先天性代谢差错： inborn error of metabolism

2、2. 分子病： molecular disease,生化遗传病的类型,2020/9/20,5/90,血红蛋白病 血浆蛋白病 受体蛋白病 膜转运载体蛋白病,分子病,先天性代谢差错,氨基酸代谢病 糖代谢病 脂类代谢病 核酸代谢病,第一节 血红蛋白病,一、血红蛋白的分子结构与珠蛋白基因 二、异常血红蛋白 三、地中海贫血 四、血红蛋白疾病发生的分子机制,2020/9/20,7/90,一、血红蛋白的分子结构与珠蛋白基因,血红蛋白(hemoglobin，Hb)：一种由四个亚单位构成的四聚体，每个亚单位由一条珠蛋白肽链和一个血红素辅基构成。,（一）血红蛋白的分子结构,7种珠蛋白: G A ,2020/9/2

3、0,8/90,（二）珠蛋白基因结构,7种珠蛋白,Hb四聚体：两类肽链组成,两个不同的基因簇编码,2020/9/20,9/90,4个 基因, 2个 基因,(1)基因簇： 包含3个功能基因，合成类珠蛋白肽链(141个氨基酸残基)。,2 1 1 2 1 5 3,Pseudogenes,2020/9/20,10/90,(2)基因簇 含5个功能基因，合成类珠蛋白肽链(146个氨基酸残基)。,136-丙氨酸,136-甘氨酸,2020/9/20,11/90,Change of Quantitative of hemoglobin chains in ontogenesis,血红蛋白的规律性更替珠蛋白肽链合成

4、的严格消长过程,2020/9/20,12/90,正常人体发育过程中的血红蛋白分子类型,2020/9/20,13/90,（三）血红蛋白的发育演变,胚胎成人, 7种血红蛋白.,2020/9/20,14/90,1. Abnormal hemoglobin：指由于基因突变导致珠蛋白肽链结构变异的血红蛋白。 有功能改变 致病性,二、异常血红蛋白,2020/9/20,15/90,(1)镰形红细胞贫血症(Hb sickle，HbS)： 由于珠蛋白链第6位谷氨酸缬氨酸，造成血红蛋白溶解度下降，氧分压低时形成结晶红细胞镰变，称HbS。,1镰形红细胞贫血症,2020/9/20,16/90,结晶化的血红蛋白硬度大，

5、造成红细胞膜损伤膜破裂溶血性贫血。 镰化的红细胞造成血管阻塞各种阻塞性反应症状。,2020/9/20,17/90,(2)临床症状： 纯合子(AAss )：严重溶血性贫血及脾肿大,血管阻塞引起的局部疼痛(如骨痛)，感染，长期可影响脑、心、肺、肾等。,杂合子(AAAs )：无临床症状(AR遗传)，但在氧分压低时可引起部分红细胞镰变.,阻塞导致腿、脚 溃疡,X线显示阻塞性 导致的手水肿,2020/9/20,18/90,阻塞导致腿、脚溃疡,X线显示阻塞性导致的手水肿,2020/9/20,19/90,血红蛋白M病：又称遗传性高铁血红蛋白症 (AD)，是由于取代的氨基酸占据了血红素Fe原子的配基位置，使F

6、e2+变成稳定的Fe3+状态，丧失了血红素与氧结合的能力，导致组织缺氧。呈现紫绀症状 。,2血红蛋白M病,2020/9/20,20/90,由于基因突变或缺失导致相应珠蛋白肽链完全不能合成或合成量不足造成的疾病。,与异常血红蛋白病的区别？,三、地中海贫血,地中海贫血 （地贫）,2020/9/20,21/90,地中海贫血分类,1、按照合成速率降低的珠蛋白类型,2020/9/20,22/90,2、按照珠蛋白合成速率降低的程度,2020/9/20,23/90,根据16号染色体基因缺失数目分为：,(一) 地中海贫血,2020/9/20,24/90,根据一对同源染色体基因缺失总数和临床特征，分4类：,地贫

7、的临床类型,2020/9/20,25/90,发生机理: 0 地贫。 患者4个基因均丧失 (/) 无链合成。 患者父母均为杂合子(/)。,Hb Bart 胎儿水肿综合征,2020/9/20,26/90,患者血红蛋白的构成： 胚胎早期： Hb Gower 1(22)、Hb Portland(22) 胎儿期： 正常HbF：22,同源四聚体,4 80%,正常,4 首先发现于St Bartholomew医院因此称为 Hb Bart,2020/9/20,27/90,Hb Bart 特点： 氧亲合力高不释放氧组织缺氧严重胎儿水肿自发流产或出生死亡。,2020/9/20,28/90,Hb H病：中度珠蛋白生成

8、障碍性贫血。 患者丧失3个基因(/), 链严重短缺. (G4 、A4)20 高氧亲和力 或 H (4)：430 高氧亲和力 包涵体使细胞膜破裂溶血性贫血, 黄疸, 肝脾肿大。,2Hb H病,2020/9/20,29/90,患者2个a基因丧失功能，轻度溶血性贫血或无症状。 基因型：,3. 标准型地中海贫血,a1杂合子 () (东方人) a2纯合子 () (黑人),2020/9/20,30/90,受累者丧失1个a基因 ()，正常，无临床症状。 仅在出生时有1%2%的 4 (Hb Bart),4. 静止型地中海贫血,2020/9/20,31/90,2020/9/20,32/90,a+地贫,a0地贫,

9、Hb H病 标准型地中海贫血 静止型地中海贫血,Hb Barts 胎儿水肿综合征,地贫,遗传方式？,AD,杂合子有症状,2020/9/20,33/90,(二)地中海贫血,2020/9/20,34/90,重型珠蛋白生成障碍性贫血, Cooley贫血 发生原因：珠蛋白基因突变或缺失。 基因型：0纯合子(/),1重型 地中海贫血,2020/9/20,35/90,患者珠蛋白肽链缺乏， 肽链过剩沉降到红细胞膜上细胞膜变脆 严重溶血反应；细胞体积变小。 Hb水平5g/dl，RBC着色变浅低色素性小细胞性溶血性贫血。,2020/9/20,36/90,患者出生时正常，6个月 后发生严重小细胞性溶血性贫血。,比

10、较0,2020/9/20,37/90,有地中海贫血贫血面容：,组织缺氧刺激骨髓外增生，骨质受损疏松大头、颧骨突出，塌鼻梁、眼距宽。 肝脾肿大和浮肿。,2020/9/20,38/90,患者必须定期输血以维持生存。 50于35岁前死于传统输血导致铁过量急性中毒。 应用铁螯合剂(去铁胺等)治疗铁中毒延长生命。,2020/9/20,39/90,+地中海贫血(珠蛋白生成障碍性贫血) 基因型为杂合子(/)，仅有轻度贫血，无明显临床症状。约半数病例有轻中度脾肿大。,2轻型 地中海贫血,2020/9/20,40/90,异常血红蛋白病和地中海贫血产生的原因： 基因突变氨基酸组成(结构)改变 (或者基因表达量的改

11、变)血红蛋白功能改变。 基因突变类型：,单个碱基置换 密码子缺失或插入 移码突变 基因缺失和融合基因,四、血红蛋白疾病发生的分子机制,2020/9/20,41/90,(1)单个碱基置换,碱基置换（点突变）：单个碱基替换。 结果： 肽链中单个氨基酸被另一氨基酸取代。 正常密码子变为终止密码子-无义突变 终止密码(UAA、UAG或UGA)与可读密码间转变，肽链延长或缩短。,2020/9/20,42/90,例：HbS(6谷缬)；,2020/9/20,43/90,(2) 密码子缺失或插入,密码子缺失或插入：指基因中缺失或插入3或3的倍数个碱基，致氨基酸(短肽)丢失或增加。 如Hb Lyon：链第171

12、8位两个密码子缺失，丢失了赖氨酸和缬氨酸。 Hb Grady：基因插入9个碱基，116118 位增加了谷-苯丙-苏三个氨基酸残基。,2020/9/20,44/90,(3) 移码突变 (frame-shift),移码突变：指基因缺失或插入1或2个碱基时，导致突变部位以后的密码子框架变化，重新组合成新的三联密码而发生移码。 如Hb tak：链第146147位密码子(CACUAA)之间插入了AC，使UAA(终止密码)变成ACU(苏氨酸)，肽链延长到157个氨基酸。,2020/9/20,45/90,(4) 融合基因,融合基因(fusion gene)：由两种独立的基因片段杂交(拼接)而成的基因。 产生

13、原因：错位配对、易位、倒位等。,第二节 先天性代谢病,一、先天性代谢缺陷的规律 二、糖代谢缺陷 三、氨基酸代谢缺陷 四、核酸代谢缺陷,2020/9/20,47/90,2020/9/20,48/90,一、先天性代谢缺陷的规律,酶基因突变,2020/9/20,49/90,2. 底物堆积和产物缺乏病理损害原因,3. 病理损害范围取决于底物分子大小和性质 （局部或全身征）。 4. 临床表型与酶缺陷的关系 基因多效性和 遗传异质性,EAB,二、糖代谢缺陷,半乳糖血症 糖原累积症,2020/9/20,51/90,半乳糖血症 (Galactosemia)：半乳糖代谢酶遗传性缺乏，导致乳糖无法正常代谢的疾病，

14、均为AR遗传。,(一)半乳糖血症,2020/9/20,52/90,AR, 9p13,2020/9/20,53/90,症状：,消化系统：出生后几天即出现呕吐、拒食、倦怠、腹泻、失重，1周后出现肝损害症状和黄疸、肝肿大、腹水。严重肝损害使凝血酶原缺乏而出血。,诊断指征,2020/9/20,54/90,肾：蛋白尿和氨基酸尿，血、尿。血半乳糖，血糖，低蛋白性全身水肿。,眼：白内障(12个月内)。半乳糖半乳糖醇晶体渗透压，吸水过量晶体变性。 智力：摄入乳汁几个月后出现智力和生长发育障碍 。 预后：不治疗75%死亡，最终死于肝功能衰竭或感染。,2020/9/20,55/90,(二)粘多糖累积症,糖原累积症

15、 (GSD): 是一类较罕见的遗传性代谢病。由于遗传性酶缺陷，使糖原在肝及肌肉中代谢异常。根据所缺的酶不同，分为11种不同类型，每类型酶影响不同组织，多为AR遗传。 以糖原累积症型（GSD I型）为常见。,(二) 糖原累积症,2020/9/20,56/90,糖原累积症型,糖原累积症型, 肝肾型糖原贮积症。1929年Von Gierke 首先报道。AR遗传。,病因：肝、肾、肠完全缺乏葡萄糖-6-磷酸 (glucose-6-phosphate, G6P)酶。G6P酶由肝细胞分泌产生，作用是催化G6P分解出葡萄糖。,2020/9/20,57/90,G6P酶是一个多重复合体，根据复合体缺陷的成分不同，

16、GSDI型分为2个亚型：a亚型 和b亚型。 a亚型是遗传性缺乏G6P酶b亚型是肝细胞膜的G6P酶转运系统缺陷。 两亚型的临床症状基本相同,2020/9/20,58/90,糖原、G6P积累；低血糖；糖酵解活跃，乳酸过多和乳酸性酸中毒，高脂血症。,2020/9/20,59/90,临床症状：低血糖症：肝糖输出减少，反复发作低血糖：慢性饥荒、疲劳、烦躁不安。常伴惊厥及昏迷。智力减退，生长迟缓，多在两岁前夭折。肝肾肿大：肝糖原累积导致。,2020/9/20,60/90,高脂血症：形成高三酸甘油血症及高胆固醇血症，皮肤易发生黄瘤。 高尿酸血症及痛风：糖酵解和戊糖途径增强，尿酸生成过多与乳酸及酮酸竞争性排泄

17、困难所致。,痛风手,痛风足,黄瘤,分子遗传学特点：酶基因定位于17q21，因点突变、移码突变和缺失酶活性丧失,2020/9/20,61/90,三、氨基酸代谢病,氨基酸代谢病：由于氨基酸分解相关的酶先天性缺乏，致氨基酸代谢障碍引发的疾病。,2020/9/20,62/90,苯丙氨酸羟化酶-苯丙酮尿症；尿黑酸氧化酶-尿黑酸尿症；酪氨酸酶-白化病,1.苯丙氨酸正常代谢途径：,2020/9/20,63/90,苯丙酮尿症(phenylketonuria，PKU) 由于基因突变致苯丙氨酸羟化酶缺乏苯丙氨酸(phenylalanine)在体内累积造成的疾病。 我国的群体发病率约1/16500，占智力低下儿童的

18、0.51.0%。,(一)苯丙酮尿症,2020/9/20,64/90,经典型：苯丙氨酸羟化酶缺乏，苯丙氨酸累积，血清浓度由正常的13mg/100ml升至50l00mg 激活旁路产生有害代谢产物。,2. 代谢障碍：,2020/9/20,65/90,3. 临床症状： 体味：旁路代谢产物由尿液和汗液排出，使患儿有特殊体味鼠尿味 肤色：过量苯丙氨酸抑制酪氨酸脱羧酶活性，减少黑色素合成，患儿出生后34个月皮肤、毛发和眼睛颜色逐渐变浅。,2020/9/20,66/90,智力：智能落后 苯丙氨酸竞争性地抑制色氨酸羟化作用；旁路代谢产物苯乳酸抑制5-羟色胺脱羧酶活性，5-羟色胺；苯乙酸抑制L-谷氨酸脱羧酶活性，

19、-氨基丁酸，导致脑发育障碍。 未予治疗85至白痴。,2020/9/20,67/90,神经系统：50%有锥体外系损害症状, 多动, 肌张力高, 共济失调, 震颤。25有惊厥、癫痫。 其他：有严重呕吐易误诊为幽门狭窄, 湿疹,多汗。 4. 遗传基础：苯丙氨酸羟化酶 (PAH) 基因定位于12q24.1, 大多错义突变，少数是缺失、插入、移码突变，导致酶活性丧失。AR遗传。,2020/9/20,68/90,What to eat,Vegetarian Fruits Bread Pasta Cereals,What not to eat,5. 治疗：为少数可治性遗传代谢病之一。 低苯丙氨酸饮食疗法智力

20、发育正常。饮食控制应维持终生，以2周岁前为重要。,Milk Dairy product Meat Fish Chicken Eggs beans,2020/9/20,69/90,1. Alcaptonuria：尿黑酸氧化酶遗传性缺乏尿黑酸不能氧化成乙酰乙酸和延胡索酸大量尿黑酸从尿中排出。 2. 遗传：AR, 发病率1/25万，基因定位3q21q23。,1908年Archibald Garrod(英)通过研究黑尿酸尿症、白化病、胱氨酸尿症和戊糖尿症,提出先天性代谢病的概念及“一个基因一种酶”假说。,(二)尿黑酸尿症,2020/9/20,70/90,3.症状： 新生儿儿童期：主要尿黑酸尿。出生后不

21、久尿布中有紫褐色斑点，日久渐呈黑褐色。,2020/9/20,71/90,成人期(20岁以后)：尿黑酸沉积在结缔组织褐黄病。皮肤、耳廓、面颊、巩膜等处可见弥漫性色素沉着。沉积在关节进展为褐黄病性关节炎。,2020/9/20,72/90,褐黄病性关节炎,2020/9/20,73/90,1. 眼皮肤白化症I型：酪氨酸酶遗传性缺乏，无黑色素生成，11q14-21，AR, 发病率l/150001/35000。,(三) 白化病,分为眼皮肤白化病I型、型、型和眼白化病 4种亚型：,2020/9/20,74/90,1. 眼皮肤白化症型：又称酪氨酸酶阳性眼皮肤白化病，为常见型，AR。 P (OCA2) 基因突变

22、导致的。P基因编码蛋白位于黑色素细胞膜上，为跨膜19次的膜蛋白，负责黑色素小体的转运，并可保持黑素小体的pH。其突变导致黑色素小体无法正常运输。,I型和型在临床上难于区分，色素痣是型酪氨酸酶阳性眼皮肤白化症的唯一线索。,2020/9/20,75/90,3. 症状： 皮肤白皙，头发呈淡黄色; 虹膜浅蓝(粉红)色、羞明、视物模糊、眼球震颤; 皮肤易日晒灼伤，易感皮肤癌。,2020/9/20,76/90,四、核酸代谢缺陷,在嘌呤代谢过程中不同的酶缺乏可导致多种疾病。如 次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶缺乏导致HGPRT缺陷症 (LeschNyhan综合征)。,2020/9/20,77/90,HGPRT

23、综合征, 自残综合征。 患者遗传性缺乏次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT)而导致出现相应临床症状。,HGPRT综合征,2020/9/20,78/90,1. 机理： HGPRT 催化5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP)上磷酸核糖基转移到鸟嘌呤和次黄嘌呤上，形成鸟苷酸和次黄嘌呤核苷酸(肌苷酸)-脑组织的鸟甘酸肌苷酸的主要来源。这二种核苷酸和腺苷酸可反馈抑制嘌呤前体5-磷酸核糖-1-胺的生成。,2020/9/20,79/90,HGPRT缺乏导致鸟苷酸和肌苷酸合成减少影响神经系统。反馈抑制减弱，嘌

24、呤合成加快，致使尿酸增高，代谢紊乱而致病。 患者红细胞和白细胞中此酶含量可减少到正常人的210。 2. 遗传基础：XR。,2020/9/20,80/90,3. 症状： 出生后几个月开始出现高尿酸血和尿酸尿(尿布上有桔黄色尿酸结晶)； 出生38个月出现运动障碍，肌不随意运动增加(舞蹈样动作)； 尿酸积累导致痛风样关节炎；,2020/9/20,81/90,23岁时出现有强迫性自残 (咬嘴唇和手指)及攻击他人行为； 大脑瘫痪，智力迟钝。 可活至20岁左右，多死于感染和肾功能衰竭。,Mutilation of the lips, tongue and nose,2020/9/20,82/90,血友病：

25、指基因突变致血浆中凝血因子缺乏造成的遗传性出血疾病。 类型：因缺乏的凝血因子不同，有二种类型。,第三节 血友病,2020/9/20,83/90,1. 血友病A (hemophilia A)：凝血因子(抗血友病球蛋白，AHG)遗传性缺乏疾病。 Royal disease 遗传方式：XR。,Hemophilia has played an important role in Europes history, for it suddenly cropped up in the children of Great Britains Queen Victoria. It became known as the Royal disease because it spread to the royal families of Europe through Victorias descendants.,一、血友病 A,2020/9/20,84/90,2. 临床症状：体表及体内如皮肤、粘膜、肌肉及器官内反复自发性或在轻微损伤后出血不止， 关节腔出血可致关节积血变形。,2020/9/20,85/90,3. 因子的主要成分是c (因子凝血成分)具