经典神经递质资料.ppt

1、神经递质 neurotransmitter,第一节 概 述,化学突触传递学说与神经递质的发现,Elliot(1904)首次提出化学突触传递；Loewi(1921)实验证实了化学性突触传递的过程。,神经肽与神经调质,在许多神经元中，神经肽和传统递质共存，在神经元中有众多参与神经调节的化学信使物质，并不是所有的化学信使都可以作为递质。 神经调质的提出，补充和完善了神经调节的作用机制。,Von Euler等(1931)从肠及脑组织中提取P物质是最早发现的神经肽。 20世纪60年代后期，提出了神经肽的概念。,一、神经递质(neurotransmitter),由突触前膜释放、具有在神经元之间或神经元与效

2、应细胞之间传递信息的一些特殊化学物质。,（一）神经递质的概念及其具备的条件,1. 概念,2. 具备的条件,在突触前神经元内具有合成递质的前体物质与酶系统，能合成递质贮存于囊泡内。,神经冲动到来时，囊泡内递质能释入突触间隙。,递质可作用于突触后膜上的特异受体，产生特定生理效应。,在突触部位存在着能使递质失活的酶或使递质移除的机制。,递质的突触传递作用，能被递质激动剂或受体阻断剂加强或阻断。,3. 神经递质分类,按递质分子大小和化学性质：,“经典”的小分子递质 大分子神经肽 气体信使分子,随着神经科学的发展，新的神经递质特别是神经肽的不断出现，使神经递质的数量和种类增加，按不同的分类方式可有不同的

3、类型。,按递质信息传递的时程 ：,快突触传递 慢突触传递,4 神经递质释放过程 动作电位到达突触前末 梢，Na+内流，造成突触前 膜去极化，引起突触前膜 中的电压门控性Ca2+通道开 放，细胞外Ca2+内流，进 入前膜内的Ca2+触发囊泡 向前膜靠近，融合,胞裂 外排，将所含递质释放入 突触间隙。,Nature Rev. Neurosci., 2004,神经递质的释放方式：量子释放理论 量子释放（quantal release）理论的主要内容是：递质的释放是以胞裂外排的形式进行的，一个囊泡所含的递质的量，为递质释放的“最小包装”，一次神经冲动在突触前膜引发的递质释放的总量取决于参与递质释放的囊

4、泡数目。 最初提出这一假说是根据两栖类运动终板进行的电生理观察。 递质的量子释放也在中枢化学性突触处证实，中枢一次传入兴奋引发的囊泡外排数在1-10个之间，远少于终板处。,影响神经递质释放的因素 （1）突触前末梢去极化是诱发递质释放的关键因素： 动作电位幅度和时程； 影响动作电位幅度和时程的因素:细胞的状态，静息膜电位,阈电位等。,各种细胞的静息膜电位和动作电位有差异,细胞内环境的影响,二、神经调质（neuromodulator）,在神经系统中，有一类其本身不负责跨突触膜的信息传递或不直接引起突触后效应细胞的功能改变，而是对递质的突触传递效率起调节作用的化学物质 。,概念,. 基本特征,可为神

5、经细胞、胶质细胞和其他分泌细胞所释放。 间接调制主导递质在突触前末梢的释放及其基础活动水平。 调制突触后效应细胞膜受体的数量和反应性，从而增强或削弱递质的效应。,一直认为一个神经元内只存在一种递质，其全部神经末梢均释放一种递质，这一原则称为戴尔原则（Dale Principle）。近年来，发现有递质共存现象，包括经典递质、神经肽的共同或相互共存。,神经递质与神经调质实际上并不能绝对割裂开来，往往同一种神经化学调节物的具体作用，在某种情况下起递质作用，而在另一种情况下起调质作用。,神经递质与调质共存的现象，有3种形式： 不同经典递质共存，如NA与ACh共存于发育中的交感神经节，5-HT与GABA

6、共存于中缝背核，DA与GABA共存于中脑黑质等； 经典递质与神经肽共存，如脑内蓝斑核中的NA神经元含有神经肽Y（NPY），中缝大核的5-HT神经元含有SP与TRH，颈上交感神经节神经元有NA和脑啡肽共存等； 不同神经肽共存，如下丘脑弓状核有-内啡肽（- EP）与ACTH共存，下丘脑室旁核大细胞有SP与VIP的共存，降钙素基因相关肽（CGRP）与SP共存于感觉神经节与支配心脏神经末梢等。,两种递质均经突触间隙作用于同一突触后细胞的一种或两种受体，共存的辅递质或调质对突触后细胞上主递质的受体数量和反应性起调制作用。一种递质激活突触后细胞的一种受体，另一种递质则阻断另一种受体。一种递质作用于突触后细

7、胞，另一种递质则作用于突触前末梢自身受体，共存的经典递质与神经肽可互相调节彼此的释放。一种递质作用于突触后细胞，另一种递质作用于其它神经末梢上的突触前受体，发挥突触前的抑制或易化作用。一种递质作用于一类细胞，另一种递质作用于另一类细胞。,两种共存的递质或调质在神经化学传递中可能五种作用模式：,. 神经递质与调质的相互作用,第二节乙酰胆碱及其受体 acetylcholine 294-302 (2001),AChE 抑制剂 (可逆),毒扁豆碱(physostigmine) 可透过血脑屏障 共价可逆，持续时间较长,新斯的明(neostigmine) 不能透过血脑屏障 共价可逆，持续时间较长,依酚氯铵

8、(edrophonium) 静电引力结合，持续时间短,有机磷酸酯类 （化学武器） sarin 沙林 LCt50 = 55 mgmin/m3 soman 梭曼 tabun 塔崩 VX 维埃克斯,AChE 抑制剂 （不可逆）,二、乙酰胆碱的受体及其信号转导,乙酰胆碱受体（AchR）可根据其药理特异性配体的不同分为毒蕈碱受体（muscatinic receptor，M受体）和烟碱受体（nicotinic receptor，N受体）两类。因为它们可分别被毒蕈碱和烟碱所激动，产生毒蕈碱样作用（M样作用）与烟碱样作用（N样作用）。,Receptors,Muscarinic receptor（毒蕈碱样受体）

9、,Nicotinic receptor （烟碱样受体）,G蛋白偶联受体 (代谢型受体, metabotropic ) 分型：M1,M2,M3,M4,M5,配体门控离子通道受体(离子型受体, ionotropic ) 分型：外周N受体骨骼肌/电器官N受体 神经节N受体 中枢N受体-BGT不敏感受体 -BGT敏感受体 -BGT: -bungarotoxin -银环蛇毒,（一）M受体,1M受体的亚型与分布,根据M受体对不同选择性激动剂或拮抗剂亲和力的高低，M受体可分为M1、M2、M3、M4和M5五种药理亚型。,（1）外周M受体,外周M受体主要是M1、M2和M3亚型，主要分布在外周Ach能节后纤维所支

10、配的效应细胞上 。,M2受体主要分布在心脏， M1和M3受体主要分布于外分泌腺， M2和M3受体主要存在于各种组织平滑肌 近年来的资料还表明: 交感神经节中也存在M受体，M1M3受体均有分布。,（2）中枢M受体,M1受体主要分布于大脑皮层锥体细胞、海马、尾核头部、丘脑腹侧核、中脑与延髓； M2受体位于大脑皮层浅表层神经元特别是感觉区、运动区、听区与视区。下丘脑、脑桥与延髓也有M2受体。 M3受体的分布与M1、M4受体相似。 M4受体分布在基底前脑和纹状体。 M5受体分布在黑质。,2M受体的信号转导,M受体属G蛋白偶联的代谢型受体，有7个跨膜结构域，在Ach的作用下，M受体首先与G蛋白结合诱导一

11、系列生化反应，然后通过第二信使或直接调节细胞膜上的离子通道功能状态，产生一系列生理效应。,（1）M1和M3受体,通过Gq蛋白激活磷脂酶C，促使二酰甘油（DG）与三磷酸肌醇（IP3）等第二信使物质的产生，DG激活蛋白激酶C（PKC），关闭K+通道，开放Ca2+通道，产生细胞膜的去极化，引起平滑肌收缩或兴奋性突触后电位（EPSP），使突触后神经元兴奋；IP3则可通过IP3-Ca2+途径动员内质网贮存Ca2+的释放，使细胞内Ca2+升高，引发腺体分泌、平滑肌收缩和突触前神经递质释放等多种生理效应。,通过Gs蛋白激活腺苷酸环化酶系统，进而激活蛋白激酶A，关闭K+通道，开放Ca2+通道，使突触后神经元兴

12、奋。,（2）M2受体,激活Gi蛋白后，可抑制腺苷酸环化酶（AC）系统，使细胞内cAMP含量减少，蛋白激酶A（PKA）活性降低，导致心肌细胞膜上Ca2+通道关闭，心肌细胞膜超极化；AC抑制，还可使平滑肌细胞膜K+通道关闭，平滑肌细胞膜去极化。,激活GK蛋白后，其游离的亚单位激活磷脂酶A2，促使花生四烯酸的代谢，其代谢产物使K+通道开放，产生IPSP，抑制突触后神经元的活动，或导致心肌细膜超极化。,Excitatory,Inhibitory,（二）N受体,1N受体的亚型与分布,N受体是个受体家族，分为外周N受体与中枢N受体。,中枢N受体有两种类型，-银环蛇毒（-BGT）不敏感受体/中枢神经元N受体

13、与-BGT敏感受体。,（1）中枢N受体,主要存在于大脑皮层浅层、丘脑、下丘脑、海马、扣带回、脑干、小脑、脊髓Renshaw细胞等部位。根据该受体在不同部位的可能功能又分为突触前N受体与突触后N受体。,（2）外周N受体,骨骼肌-电器官N受体：又称N2受体，主要分布于神经骨骼肌接头的终板膜和电鱼的电器官上。,外周N受体分为神经节N受体、骨骼肌电器官N受体、突触前N受体。,神经节N受体，又称N1受体，位于自主神经节的突触后膜。,突触前N受体可作为自身受体，存在于外周Ach能神经的突触前末梢部位。,2N受体的信号转导,N受体属配体门控离子通道受体，它们是由多个（一般为5个）亚单位聚合围成允许阳离子通透

14、的孔道，除了让Na+流入和K+流出外，还允许Ca2+、Mg2+流入，Na+的进胞量大于K+的出胞量。,乙酰胆碱的N受体结构及其信号转导,三、乙酰胆碱的主要生理功能,（一）Ach在外周的功能,Ach是外周传出神经系统的重要神经递质，与外周受体结合后产生其生理学效应。,（1） M受体（毒蕈碱性受体）,分布 绝大多数副交感节后纤维支配的效应器（少数肽能纤维支配的效应器除外），以及部分交感节后纤维支配的汗腺、骨骼肌的血管壁上。 效应（M样作用） Ach与M受体结合后，可产生一系列自主神经节后胆碱能纤维兴奋的效应 。 阻断剂 阿托品是M受体的阻断剂，能和M受体结合，阻断Ach的M样作用。,M样作用：包括

15、心脏活动的抑制、支气管与胃肠道平滑肌的收缩、膀胱逼尿肌和瞳孔括约肌的收缩、消化腺与汗腺的分泌、以及骨骼肌血管的舒张等。,（2） N受体（烟碱性受体）,分布 N1受体分布于中枢神经系统内和自主神经节的突触后膜上；N2受体分布在神经-肌接头的终板膜上 。 效应（N样作用 ） Ach与N1受体结合可引起节后神经元兴奋 ；Ach与N2受体结合可使骨骼肌兴奋 。 阻断剂 氯筒箭毒碱能同时阻断N1和N2受体 ；六烃季铵主要阻断N1受体；十烃季铵主要阻断N2受体。,（二）Ach在中枢的功能,Ach能神经元在中枢神经系统内的分布极为广泛，它们参与神经系统的多种功能活动。在细胞水平，Ach能神经元对中枢神经元的

16、作用以兴奋为主，它在传递特异性感觉、维持机体觉醒状态、促进学习与记忆以及调节躯体运动、心血管活动、呼吸、体温、摄食与饮水行为、调制痛觉等生理活动均起重要作用。,1感觉与运动功能,在感觉特异投射系统中，第二、三级神经元均属ACh能神经元，如丘脑后腹核内的特异感觉投射神经元就是ACh能神经元，它和相应的皮层感觉区神经元形成的突触，以传递并产生特定感觉。 在运动功能方面，脊髓前角运动神经元是ACh能神经元，其发出的轴突支配骨骼肌运动，该轴突的侧支可与闰绍细胞构成ACh能突触，最终通过闰绍细胞的活动抑制运动神经元的活动； 脑干的躯体、内脏运动传出通路最后一级神经元是ACh能神经元 锥体系中，大脑皮层的

17、大锥体细胞是ACh敏感细胞；锥体外系中，纹状体内（特别是尾核）有ACh递质系统，它和多巴胺递质系统之间的平衡，对于维持机体的运动有重要意义。,2睡眠与觉醒,中枢ACh能系统抑制中缝背核5-HT递质系统触发的慢波睡眠，从而抑制慢波睡眠。 中枢ACh也参与快波睡眠的维持，在实验中将ACh注入猫的侧脑室或脑桥被盖内，均可导致动物产生快波睡眠，而注入密胆碱阻止ACh合成或使用M受体拮抗剂阿托品均可减少快波睡眠，可见快波睡眠可能主要与中枢M受体的激动作用有关。 关于对觉醒的研究证明，脑干网状结构上行激动系统的各个环节都存在ACh递质。实验中，刺激中脑网状结构使脑电出现快波时，皮层的ACh释放量明显增多。

18、 可见，脑干网状结构ACh能上行激动系统和皮层ACh能系统对激活、维持觉醒状态有重要作用。,3学习与记忆,大脑皮层、边缘结构等脑区内富有ACh能纤维。在边缘系统中，尤其是隔区海马边缘叶这条M样ACh能通路与学习记忆功能密切相关，这些脑区损伤可引起学习记忆功能缺陷，出现顺行性遗忘症等。由海马穹隆下丘脑乳头体丘脑前核扣带回海马所构成的海马回路是ACh能通路，阻断M受体后能阻抑信息由短时贮存系统向长时贮存系统转移。海马锥体细胞接受ACh能纤维的传入，锥体细胞上M受体数目减少可能引起记忆减退。 网状结构ACh能上行激动系统和皮层深层锥体细胞ACh敏感神经元组成的非特异ACh能系统，可以激活皮层以维持清

19、醒状态，从而为学习记忆提供基础性活动的背景。说明大脑皮层、边缘系统特别是海马等脑区的ACh能神经系统有调节学习记忆的功能。,* 学习记忆,M受体拮抗剂可抑制记忆的获得 东莨菪碱：降低正常人回忆数字序列或组物品，以及复述一段文字的能力。年轻人服用后近期的回忆障碍，类似老年人健忘症,M受体激动剂可加强学习记忆 槟榔碱: 能增进健康青年对名词序列学习的记忆能力，能拮抗东琅菪碱对记忆的损害作用。,胆碱脂酶抑制剂可加强学习记忆 毒扁豆碱: 动物学习训练完毕后不久给予，可明显增强动物对学得行为的保持能力，但与动物的原来学习能力有关。对原学习成绩低劣者的记忆 能力有明显提高作用。有量-效关系，中小剂量(0.

20、3 - 1.0 mg)的毒扁豆碱显著改善正常人或病人对长时记忆的储存和再现能力，大剂量(72 mg)则明显损害回忆。,Ach合成阻断剂抑制学习记忆的获得 密胆碱： 小鼠学习结束后，HC-3能显著削弱动物的记忆能力，且在一定范围内呈现明显的量-效关系,应用胆碱疗法能改善记忆 胆碱： 健康青年受试者单次口服胆碱10克，服药90分钟后受试者对不相关名词、序列表的记忆能力显著改善，对原来成绩低劣者尤为明显,4对心血管活动的调节,中枢ACh对心血管活动的作用主要是升高血压。 ACh在延髓头端腹外侧区（RVLM）、脑桥蓝斑（LC）、中脑中央灰质背侧区（dPAG）以及下丘脑后区与内侧核区等部位均有明显升压作

21、用，实验研究表明中枢ACh的升压效应是通过间接地增加外周交感的紧张性来实现的。,ACh 也有抑制性的效应，如使小肠平滑肌舒张 。 NA与2受体对突触前NE的释放进行反馈调节。 阻断剂 酚妥拉明可阻断1与2两种受体；哌唑嗪可阻断1受体；育亨宾可阻断2受体。,1受体 ：包括血管收缩（尤其是皮肤、胃肠与肾脏等内脏血管）、子宫收缩和扩瞳肌收缩等；据报道，支气管平滑肌上也有1受体，其效应也是兴奋性的。,1受体：分布于心脏组织中，其作用是兴奋性的。,2受体：分布在平滑肌，其效应是抑制性的，促使支气管、胃肠道、子宫以及血管（冠状动脉、骨骼肌血管等）等平滑肌的舒张。,2）受体,分布 1受体主要分布于心脏组织

22、；2受体主要分布于平滑肌，包括支气管、胃肠道、子宫、膀胱逼尿肌以及血管（冠状动脉、骨骼肌血管等）等平滑肌； 3受体主要分布于脂肪组织 。 效应 NA与1受体结合后产生兴奋性效应，使心脏活动加强；NA与2受体结合后其效应是抑制性的，使平滑肌的舒张。 阻断剂 普萘洛尔对1和2受体均有阻断作用；普拉洛尔对1受体有阻断作用；纳多洛尔对2受体有阻断作用。,（2）中枢NA受体,1）中枢NA受体的分布,突触后NA受体：在突触后，1受体的激动作用通常引起神经元兴奋，其作用机制是由于1受体激动时，经1受体的信号转导，促使K+通道关闭，K+外流减少，从而引起神经元的去极化所致；而2受体激动时，则K+通道开放，K+

23、外流增加，导致神经元超极化而产生抑制效应。,2）中枢NA受体的激动效应,突触前NA受体：与外周突触前NA受体的激动效应相似。突触前2受体起自身受体的作用，反馈性地抑制NA的释放。2受体激动时，通过Gi蛋白介导，抑制细胞内cAMP的生成和蛋白激酶A的活性，从而抑制蛋白激酶A对N型Ca2+通道的磷酶化作用，引起Ca2+通道关闭，Ca2+内流减少。突触前受体易化NA的释放，该作用是通过GS蛋白的介导，增强cAMP调制的磷酸化过程，使Ca2+通过开放所致。,（二）多巴胺受体,1DA受体的分型,根据它们对AC活力、G蛋白的不同影响及受体信号转导过程与特异性配体的不同，可分为D1和D2两种亚型。,2DA受

24、体的信号转导,DA受体为G蛋白偶联受体。激活DA受体，通过G蛋白的介导，作用于腺苷酸环化酶（AC）系统，通过第二信使偶联，产生一系列的信号转导和生物效应。,（1）D1受体家族,D1家族中的两种亚型受体（D1和D5）被多巴胺激活后，主要通过GS蛋白介导，增强AC活力，进而激活cAMP依赖性蛋白激酶A（PKA），PKA可使靶蛋白磷酸化，产生生理效应。这种被PKA激活的磷酸化蛋白，可被蛋白磷酸酶I去磷酸化，从而失去其生理效应。,（2）D2受体家族,D2受体被多巴胺激活后，主要通过Gi/O蛋白介导，抑制AC活性与cAMP的形成，激活K+通道，引起细胞膜超极化，抑制电压依赖性Ca2+内流。D2受体激活还

25、可直接抑制电压门控性Ca2+通道的开放，阻止Ca2+内流。此外，D2受体还可通过GO蛋白介导，抑制磷酯酶C（PLC）对二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）的水解作用，阻止IP3和DA的生成，使细胞内Ca2+浓度降低。,3DA受体的激动效应,DA受体可分布于突触前和突触后部位，它们的激动效应各异 ，低剂量激动剂优先激动自身受体，增大剂量时可同时激动突触后受体。,突触前受体： 位于胞体-树突的D2自身受体激动时，能负反馈调控神经冲动，抑制DA能神经元的放电活动。位于神经末梢的突触前D2自身受体激动时，能负反馈调节DA的释放，或者负反馈调节酪氨酸羟化酶（TH）活性，抑制DA合成。 突触后受体: D1家族受体

26、：主要激动效应，一是参与运动的调节，如运动的启动与协调等，这可能是分布于基底神经节的D1受体功能；其二是通过皮层和海马等部位参与某些高级神经活动 。 D2家族受体：D2受体主要调节垂体激素的分泌； D2受体也是I型精神分裂症等精神疾病药物作用的靶点。,三、儿茶酚胺的主要生理功能,（一）NA的生理功能,NA是外周传出神经系统的重要神经递质，与外周受体结合后产生其生理学效应。,1. NA在外周的功能,NA:,凡能释放NE作为递质的神经纤维，称为肾上腺素能纤维 。,包 括：,大部分交感神经节后纤维,包 括：交感神经兴奋效应。,2. NA在中枢的功能,中枢NA能神经元胞体主要集中在延髓和脑桥，按其纤维

27、投射不同的途径分为NA能上行投射系统与NA能下行投射系统。该系统参与机体学习与记忆、觉醒与睡眠、情绪、内脏功能、神经内分泌活动以及心血管活动与镇痛等多种功能活动的调节。,（1） 学习与记忆,NA对学习记忆有重要调节作用。目前认为，中枢NA递质系统是学习记忆的加强系统，能增强学习记忆保持过程。关于NA增强学习记忆的作用机制，可能是通过调节广泛脑区内的突触传入活动，增强环境中有意义的信息传入，抑制其他刺激传入的干扰，以加强对信息的“筛选”作用，提高注意力，促进信息的贮存和再现。,（2）觉醒与睡眠,NA对中枢神经元的作用，既有兴奋也有抑制效应。NA的兴奋作用主要表现在脑电和行为两个方面。电刺激NA能

28、上行通路背束，可在实验动物引起脑电出现去极化的低幅快波，这一现象称为“脑电觉醒”。若损毁背束或使用受体拮抗剂，则动物的觉醒皮层电活动显著减少，慢波睡眠明显延长。提示NA能上行背束与紧张性激醒作用有关，即有助于维持中枢神经系统的觉醒状态。 NA对睡眠的影响，目前认为NA能神经元胞体集中的蓝斑中、后部是执行快波睡眠的神经结构。,（3）调节情感活动,NA能上行通路腹束投射到边缘前脑和下丘脑等部位，从而参与其功能活动的调节。一般认为，NA的作用仅局限于提高中枢的醒觉水平，使精神活动易化，从而改善情感的表达。,（4） 对心血管活动的调节,不同部位的NA能神经元对心血管活动的作用不同。 实验表明，电刺激N

29、A能神经元密集的脑桥蓝斑区或化学刺激下丘脑后区等部位的受体，可引起交感活动增强，血压升高，心率加快。 激活下丘脑前区、视前区、延髓腹外侧区（VLM）、孤束核（NTS）、脊髓等部位的受体，可引起血压下降、心率减慢。,（5） 在镇痛中的作用,实验表明，脑内NA主要通过1受体拮抗吗啡镇痛与针刺镇痛；但脊髓内NA则加强吗啡镇痛和针刺镇痛，且证明脊髓内NA的针刺镇痛效应是通过受体实现的。,（二）中枢多巴胺生理功能,DA能神经元胞体主要位于中脑和间脑，其脑内DA能系统的神经元主要分布在黑质-纹状体、中脑-边缘系统、中脑-大脑皮层以及结节-漏斗部分。其主要生理功能分别与躯体运动、情绪精神活动以及神经内分泌活

30、动有关。此外，中枢DA能系统对心血管、胃肠道的功能活动也有影响。,DA & Diseases,* Parkinsons disease (PD) 帕金森病 投射至纹状体的黑质DA能神经元死亡,运动性疾病,* Huntingtons disease 慢性进行性舞蹈病 纹状体GABA能神经元死亡，对DA系统的抑制减弱,* Tatdive dyskinesia 迟发性运动障碍 纹状体DA受体超敏，导致DA与Ach功能失去平衡,* Schizophrenia 精神分裂症 是以基本个性改变，思维、情感、行为的分裂，精神活动与环境的不协调为主要特征的一类最常见的精神病。 病因尚未明确，目前认为与遗传因素、

31、精神因素、社会环境因素和躯体因素有关。 发病率 0.2 0.6 1%,多巴胺能系统与精神分裂症的关系密切 拮抗多巴胺能神经元传递的药物对精神分裂症均有治疗作用 DA受体激动剂或加强DA作用的药物可以诱发或加重该病 可能机制 DA受体超敏(D2受体数量增加) DA合成释放增加 DA降解受阻 DA与其他递质(Glutamate)之间的功能失衡，谷氨酸和多巴胺在大脑皮层上表现出相互拮抗的作用。 谷氨酸信号减弱似乎是一个主要的发病诱因,谷氨酸和多巴胺在大脑皮层上表现出相互拮抗的作用,* 治疗手段 DA D2受体阻断剂 Clozapine 氯氮平，Risperdal 利培酮 * 目前正在开发的药物 增加

32、谷氨酸能系统 NMDA型谷氨酸受体激动剂 甘氨酸（Medifoods 公司） D-丝氨酸（Glytech公司） AMPA型谷氨酸受体激动剂 CX516（Cortex制药公司） 代谢型谷氨酸受体调节剂 LY354740（Eli Lilly公司）,第四节 5-羟色胺及其受体,5-hydroxytyptamine & 5-hydroxytyptamine receptor,5-羟色胺（5-hydroxytyptamine，5-HT）在化学结构上属于吲哚胺，它由吲哚和乙胺两部分构成。在体内，5-HT主要分布在消化道、血液和中枢神经系统内，中枢和外周的5-HT分属为两个独立的系统。,一、5-羟色胺的代谢

33、,5-HT的生物合成需要色氨酸（TP）为前体，以及色氨酸羟化酶（TPH）和5-羟色氨酸脱羧酸（5-HTPDC）两种合成酶的参与。,量子式 释放,失活,色氨酸,色氨酸羟化酶,5-羟色胺酸,5-HT,5-羟色胺酸脱羧酶,重新摄取,单胺氧化酶,（一） 5-羟色胺的合成与失活,Neurochemistry,* 生物合成,色氨酸 (Tryptophan) 人体必需氨基酸 血：游离型易于通过BBB 血浆蛋白结合型难于通过BBB 通过血脑屏障：主动转运， 载体 通过神经细胞膜：主动转运，转运体,色氨酸羟化酶 (TPH) 限速酶 5-HT能神经元胞体合成，存在于末梢胞质 辅酶 四氢蝶啶 (tetrahydro

34、biopterin) 需氧酶, Fe2+ 特异性高，含量少，活性低 芳香族左旋氨基酸脱羧酶 (AADC) 脑内普遍存在 特异性低，含量多，活性高 辅助因子 磷酸吡哆醛,* 生物合成的调节,反馈式自我调节 神经冲动的影响 (中心环节是 TPH) 短时程调节 磷酸化水平的调节 PKA Ser58-P TPH 长时程调节 转录水平的调节 cAMP TPH mRNA ,* 生物合成的调节,药物影响 TPH抑制剂： 对氯苯丙氨酸 para-chlorophenylalanine pCPA 300 mg/kg for 3d in rats, 5-HT 80% - 90% 6-氟色氨酸 6-fluotryp

35、tophan 对氯苯丙胺 p-chloroamphetamine,（二） 5-羟色胺的贮存与释放,5-羟色胺的贮存：,5-羟色胺的释放:,囊泡释放,量子式释放,小颗粒囊泡,* 影响储存和释放的药物,利血平 (reserpine) 耗竭5-HT，通过选择性阻断H+-ATP酶系统，阻断囊泡对5-HT的摄取；阻止5-HT与囊泡内ATP嗜铬颗粒蛋白结合，使5-HT向胞质渗漏。 芬氟拉明 (fenfluramine) 促进5-HT释放，抑制5-HT重摄取，使突触间隙5-HT浓度显著升高，轴突末梢储存量下降。 去烷基芬氟拉明 norfenfluramine,消除 重摄取 单胺类递质终止其生理作用的主要方法

36、， 约占释放总量的3/4, 依赖于突触前膜的5-HT转运体(transporter) SERT selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) Prozac(百忧解) 氟西汀 fluoxetine,630个氨基酸残基 12个跨膜区 N端，C端均位于胞质内 N端处有PKA结合位点 Na+/Cl- dependent,酶解失活 MAO monoamine oxidative（单胺氧化酶） 脑内5-HT降解的主要途径 MAOA 527 aa 偏好底物: 5-HT, NE, DA MAOB 522 aa 偏好底物: 苯乙基胺, 苯甲胺, DA (huma

37、n),HIOMT（羟基吲哚氧位甲基转移酶） 5-甲氧基吲哚乙酸 AANMT（芳香烃胺氧位甲基转移酶） 5-HT的N-甲基化衍生物,* 影响消除的药物,抑制重摄取的药物 三环类抗抑郁药 氯丙咪嗪，阿米替林 非选择性，抑制CA的重摄取，阻断5-HT的重摄取 选择性5-HT重摄取抑制剂 氟西汀，帕罗西汀 选择性高，作用持久，代谢产物仍选择性抑制重摄取 单胺氧化酶抑制剂(MAOI) 选择性抑制MAOA：氯吉宁 clorgyline * 选择性抑制MAOB：丙炔苯丙胺 deprenyl 无选择性：帕吉林 pargyline，苯乙肼 phenylzine,二、 5-羟色胺的受体及其信号转导,（一）中枢5-

38、HT受体的类型及分布,5-HT受体的类型很复杂，目前已发现的5-HT受体有7种亚型，即5-HT15-HT7， 5-HT受体广泛存在于中枢神经系统，不同亚型的5-HT受体在中枢的分布不同。5-HT1A受体在边缘系统分布最为密集，5-HT1B、1D受体主要集中在基底神经节，5-HT2、3、4受体分别集中于新皮层，后缘区和海马等脑区，5-HT5、6、7受体在大脑皮层、边缘系统、下丘脑、丘脑、脑干等脑区均有分布。,根据不同类型的5-HT受体在信号转导中的不同作用，可将5-HT受体分为两大家族：5-HT3受体属于离子通道型受体家族外；其他的5-HT受体均为G蛋白偶联受体家族，该家族又分为两类，一类与磷脂

39、酶C（PLC）偶联，有5-HT2A、2B、2C受体；另一类与腺苷酸环化酶（AC）偶联，包括5-HT1A、1B、1D、1E、1F，和5-HT4，5-HT5A、5B，5-HT6、7受体。,（二）中枢5-HT受体介导的信号转导,1. 离子通道型受体家族：,5-HT3受体属Na+/K+通透的离子通道型受体，它是由487个氨基酸残基、5个同源亚单位组成的五聚体，需要2个配体结合到亚单位上才可以开放离子通道。激活5-HT3受体可打开Na+/K+通道而触发细胞膜的快速、暂短去极化，导致胞内的Ca2+浓度迅速升高，进而产生特定的生物效应。,2G蛋白偶联受体家族：,5-HT2受体各亚型激活时，由Gq蛋白介导，使

40、膜上的PLC活化，后者可使膜质中的二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解，产生IP3和DG，IP3可使胞内Ca2+池释放，从而激活钙激活性Cl- 通道(Cacc)，打开慢氯通道，产生特定生物效应。,（1） 与PLC偶联的5-HT受体：,该受体对AC有抑制和兴奋两种类型（Gi和Gs）。 5-HT1受体各亚型激活时，通过Gi蛋白抑制AC活性，进而经 Ac-CAMP-PKA信号转导系统产生特定生物效应。 5-HT4、5-HT6和5-HT7受体激活时，通过Gs蛋白增强AC活性，使cAMP增多，再经cAMP依赖性PKA而产生特定生物效应。如5-HT4受体通过cAMP依赖性PKA的介导促进Ach与DA等递质释放

41、、促进肾上腺皮质分泌类固醇、使K+通道关闭、电压敏感性Ca2+通道开放等效应。,(2) 与腺苷酸环化酶偶联的5-HT受体,三、 中枢5-羟色胺的主要生理功能,5-HT能神经元胞体主要集中在脑干背侧近中线区的中缝核群内，从脑干尾端到头端，分B1B9共九个细胞群。头端核群（包括中缝背核和中缝中核）发出上行纤维投射到大脑皮层、纹状体、丘脑、下丘脑、边缘系统和小脑等脑区。尾端核群发出下行纤维主要抵达脊髓的层胶质、层运动神经元和中间内侧柱灰质交感节前神经元。,（一）5-HT对睡眠的影响,多数动物实验表明，5-HT主要是触发和维持慢波睡眠。如定向损毁中缝核头端5-HT能神经元或注射对氯苯丙氨酸(PCPA)

42、以选择性阻断5-HT合成，减少脑内5-HT含量，动物出现严重失眠，以慢波睡眠减少为主，且脑内5-HT降低的程度与慢波睡眠的减少呈正比例关系；相反，注射5-羟色氨酸(5-HTP)使脑内5-HT含量增高时，则可产生促眠作用。 有资料表明，在人类5-HT则主要影响快波睡眠，且5-HT含量与快波睡眠的时间呈线性关系。,（二）5-HT对情绪和精神活动的影响,在下丘脑、边缘系统等与情绪、精神活动关系密切的脑区有大量5-HT能神经元分布。据认为，5-HT对脑内参与情绪反应的功能系统有稳定作用。脑内5-HT代谢失调，使中枢5-HT功能低下时，可导致精神状态失常。 如抑郁症患者，脑内5-HT代谢产物5-羟吲哚乙

43、酸(5-HIAA)较正常人低；使用对氯苯丙氨酸（PCPA）阻断5-HT合成，可诱发抑郁症；5-HT能末梢自身5-HT1B受体功能亢进时，通过突触前抑制使5-HT递质释放减少，也可导致抑郁症。用5-HT的前体5-HTP增加脑内5-HT含量，则可对抑郁症发挥治疗作用。,（三）5-HT对下丘脑内分泌活动的调节,在下丘脑许多重要核团含有丰富的5-HT能纤维。5-HT递质可调控下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质轴、下丘脑-腺垂体-性腺轴和下丘脑-腺垂体-甲状腺轴等的功能活动，其作用有兴奋性影响，也可有抑制性影响。 中枢可促进PRL的分泌；抑制LH的分泌。其作用通过下丘脑来实现的。,（四）5-HT对体温的调节作用

44、,中枢5-HT对体温的影响在不同种属的动物差异很大。颅脑外伤患者的持续发烧，可能是由于脑损伤释放5-HT作用于下丘脑体温调节中枢所致，5-HT可能作为提高体温的递质而发挥作用。目前多数资料认为，与5-HT激活的受体类型有关，即5-HT2受体可能介导体温升高，而5-HT1A受体则可能介导体温降低。,（五）5-HT对心血管活动的调节,资料表明，不同部位的5-HT能神经元具有不同的心血管效应。其原因可能是由于5-HT作用于不同的受体亚型所致。目前认为，交感兴奋引起的升压效应是由5-HT2受体介导的；而交感抑制引起的血压降低、心率减慢效应则是由5-HT1A受体所介导。,（六）5-HT调制痛觉与镇痛,脑

45、内和脊髓内的5-HT在调制痛觉和镇痛中发挥重要作用。当脑和脊髓内5-HT神经元活动增强时，可使痛阈升高，发挥镇痛作用并可加强吗啡镇痛与针刺镇痛效应；而降低这些神经元的活动，则可使痛阈降低，导致痛觉过敏，削弱吗啡镇痛与针刺镇痛的效果。,5-HT & Diseases,* 抑郁症 (depression) 抑郁症是情感性精神障碍的一种情感状态，情感性精神障碍是指以心境显著而持久的改变（高涨或低落）为基本临床表现，并伴有相应思维和行为异常的一类精神障碍。抑郁症的主要表现为：心境抑郁、悲观失望、兴致丧失、精力减退和行动迟缓，心境抑郁是最核心的症状。 抑郁与脑内5-HT浓度下降存在密切的关系,提高脑内5

46、-HT水平,治疗药物 antidepraessants (抑制5-HT的消除) MAO inhibitors tricyclic antidepressants SSRI 5-羟色胺酸 (5-HT的前体) 香蕉 含糖量高的食物 (脑内5-HT水平增加),第四节 氨基酸及其受体,脑内有些氨基酸在中枢突触传递中起神经递质作用，它们按其作用特点，可分为兴奋性氨基酸与抑制性氨基酸两类，前者包括一些酸性氨基酸，如谷氨酸与天门冬氨酸；后者包括一些中性氨基酸，如r-氨基丁酸与甘氨酸。,一、兴奋性氨基酸,谷氨酸（glutamic acid，Glu）和天门冬氨酸对神经元有极强的兴奋作用，故称为兴奋性氨基酸（ex

47、citatory amino acid，EAA）。研究表明，谷氨酸符合充当中枢兴奋性递质的主要鉴定标准，是中枢内最重要的内源性兴奋性氨基酸递质。,量子式 释放,囊泡,谷氨酰胺,谷氨酰胺酶,Glu,-酮戊二酸,转氨酶,重摄取,神经末梢,（一） 谷氨酸的合成与代谢,葡萄糖,vitB6,胶质细胞,谷氨酰胺,（二） 谷氨酸受体及其信号转导,L-2-氨基-4磷酸丁酸（L-AP4）受体,Glu门控的离子型谷氨酸受体,G蛋白偶联的谷氨酸受体,-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionate，AMPA）受体,非NMDA

48、受体,N-甲基-D-天门冬氨酸（N-methyl-D-aspartale，NMDA）受体,海人藻酸(kainiacid，KA)受体,代谢型谷氨酸受体（metabotropic glutamete reeeptors，mGluR）,1. NMDA受体,NMDA受体由4个亚单位围绕的离子通道组成，该受体有二类亚单位，即NR1与NR2，NMDA受体是以NR1与NR2复合体形式行使其功能的。,NMDA受体是配体门控的Ca2+可通透性离子通道，激活后， Ca2+通道开放，产生Ca2+内流；同时Na+、K+的通透性增加，导致Na+内流、K+外流，引起突触后膜去极化，产生慢时程兴奋性突触后电位(S-EPSP

49、)。,2. 非NMDA受体,非NMDA受体是由4个亚单位构成的异聚体， 包括AMPA受体和KA受体。已被克隆的AMPA受体有4个亚单位，分别命名为GluR1 GluR4，已克隆的KA受体亚单位有GluR5 GluR7和KA1与KA2 。,非NMDA受体是Na+/K+通透性离子通道型受体。该受体对膜电位的不敏感和Ca2+的低通透性。受体激活后，主要允许Na+、K+通透，使膜电位显著减少，产生一种短时程的快兴奋性突触后电位(f-EPSP)，导致神经元的快速兴奋效应。,3. mGlu受体,mGluR属于G蛋白偶联受体。8种亚型，即mGluR1 8。,mGluR1、5可通过G蛋白的介导作用直接与离子通

50、道偶联，抑制K+、Ca2+通道开放，使K+外流减少，从而引起膜的缓慢去极化，增加细胞的兴奋性。,mGluR2、3和mGluR4、6、7、8组成，主要通过Gi蛋白介导，抑制腺苷酸环化酶(AC)活性，降低细胞内cAMP含量来发挥生物效应。,4. L-AP4受体,L-AP4受体可能是兴奋性突触前末梢Glu能神经元的自身受体，可通过抑制突触前膜上的L型和N型Ca2+通道，对Glu释放起负反馈调节作用。,（三）中枢谷氨酸的主要功能,Glu广泛地存在于中枢神经系统内，以大脑皮层、小脑和纹状体的含量最高，脑干与下丘脑次之；脊髓中，以背侧部分的含量较多。Glu是中枢内最重要的兴奋性神经递质，它在中枢的兴奋性突

51、触传递、神经元的可塑性以及应激反应中均起重要作用。此外，它具有兴奋毒或神经毒作用。,Glu是神经系统内传递信息的神经递质，它对所有中枢神经元都表现明显的兴奋作用。Glu可能是感觉传入神经和大脑皮层内的兴奋性递质，也是脊髓中传递初级痛信息的神经递质。,1. Glu参与中枢兴奋性突触传递,2. Glu参与突触可塑性改变,突触传递的可塑性变化是学习记忆的神经生理学基础，在学习记忆功能的重要脑区-海马CA1区诱导的LTP，就是通过突触后神经元上的NMDA受体和代谢型Glu受体介导的。,应激状态下，Glu能神经元释放Glu，增强下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质轴(H-A-A)的兴奋性，其作用机制是通过NMDA

52、受体的介导实现。,3. Glu参与应激反应,正常时，突触间隙Glu受重摄取所控制，不会积累过多。在中风、脑组织损伤、持续癫痫等引起脑缺血、缺氧的病理情况下，神经元能量代谢障碍，抑制膜Na+-K+ATP酶活动，细胞外K+升高，Glu能神经元末梢去极化，释放过量Glu；同时Glu摄取障碍，产生Glu反向转运，突触间隙Glu急剧升高。大量Glu作用于NMDA受体和mGlu受体，引起Ca2+通道的开放与胞内Ca2+释放，细胞内Ca2+超载，激活与细胞毒性有关的酶(如膜磷脂酶、Ca2+激活性神经元蛋白酶、NOS等)，降解神经元的脂质膜、细胞骨架蛋白和DNA等重要成分，致神经元的变性、死亡。Glu还可激活

53、非NMDA受体，产生Na+内流，大量Cl-与水分也随之涌入神经细胞内，导致细胞的急性肿胀、变性死亡。,2. Glu的细胞毒作用,Glu可导致脑内神经元的退行性病变与死亡，该作用是通过兴奋性突触后膜上的Glu受体而实现的，并称之为Glu的兴奋毒或神经毒作用。,二、 抑制性氨基酸,（一）-氨基丁酸,量子式 释放,囊泡,GABA,谷氨酸脱羧酶,L-Glu,重摄取,1. -氨基丁酸（GABA）的合成与代谢,降解,GABA脱氨酶,2. 一氨基丁酸受体及其信号转导,GABAA受体属氯离子通道受体。该受体是由5个亚单位（）构成，5个亚单位围成一个中空的氯离子通道。当GABAA受体被激活后，可直接引发氯离子通

54、道开放，产生C1-内流，使突触后膜超极化，产生一种快时程的抑制性突触后电位（f-IPSP），抑制突触后神经元活动。,（1） GABAA受体及其信号转导,GABA受体可分为GABAA 、GABAB 、GABAC三种亚型,GABAB受体属G蛋白偶联受体，GABAB受体分布在突触前膜与突触后膜上，分别介导突触前与突触后抑制，以前者为主。,（2） GABAB受体及其信号转导,（3） GABAc受体及其信号转导,GABAc受体属于C1- 通道受体，对GABA的敏感性高，C1- 通道开放较缓慢、持久，且不易失敏。,3. 中枢一氨基丁酸的主要生理功能,GABA广泛存在于中枢神经系统内，其中以黑质、纹状体的含

55、量最高，大脑皮层的浅层和小脑的浦肯野细胞含量较高，脊髓含量较低。,GABA的主要生理功能有：抗焦虑作用 ；抗惊厥作用；与镇痛的关系 ，对下丘脑-垂体分泌的对影响；对摄食活动的影响 ；参与视觉通路信息的传递与调控 。,（二）甘氨酸,丝氨酸,丝氨酸羟甲基移位酶,Gly,乙醛酸,转氨酶,1. 甘氨酸的合成与代谢,甘氨酸（glycine，Gly）广泛分布于中枢神经系统，但只有脊髓和脑干两个部位具有对Gly的高亲和力摄取机制和存在着大量的Gly能突触。一般认为，Gly为脊髓和脑干的抑制性递质。,Gly对脊髓神经元有强烈抑制作用，对延髓神经元的抑制作用较弱。资料表明，Gly可能对感觉和运动反射进行抑制性调

56、控。,2. 甘氨酸受体及其信号转导,3. 甘氨酸对中枢系统的作用,Gly受体属于C1- 通道受体，由5个亚单位围成的离子通道。Gly受体激活后， C1- 通道开放， C1- 内流，导致突触后膜超极化，产生突触后抑制效应。,第六节 气体分子,随着神经递质的发展，近年来又接受了气体分子可作为神经递质的事实。它们在神经系统中起着信息传递作用，是一类新的非经典的气体信使分子。近年来已发现的气体信使分子有NO、CO和H2S。,一、一氧化氮,一氧化氮（nitric oxide，NO）是一种自由基性质的气体，兼有细胞间和细胞内以及神经递质作用的气体分子，它以自分泌或旁分泌的方式作用于组织细胞，广泛的参与细胞

57、间与细胞内的信号转导。,L-精氨酸,NOS,NO,（一） NO的合成与代谢,+,O2,NOS：,NOS-，神经元型NOS（neuronal NOS，nNOS）,NOS-，内皮型NOS（endothelid NOS，eNOS）,NOS-，诱导型NOS（inducible NOS，iNOS）,弥散释放,（二） NO与跨膜信号转导,NO是一种结构简单的小分子气体物质，又具有很强的亲脂性，极易自由地透过细胞膜，作用于细胞中的靶分子。NO的跨膜信号转导不经膜受体介导，而是直接作用于胞质内的可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）。,1. NO-cGMP信号转导途径 ：,NO最具特异性的受体是sGC上活性中心铁离子，

58、NO与铁离子具有高度亲活力，当NO到达靶细胞后，迅速与sGC上Fe2+结合，sGC激活，cGMP生成增多，通过激活PKG，抑制电压依赖性Ca2+通道电流、激活ADP核糖转移酶（ADPRT）以及激活或抑制cAMP特异的PDE等途径，从而产生特定生物效应 。,2NO的非cGMP信号转导途径 ：,刺激某些神经元，引起神经元即刻早期基因（c-Fos）的表达，以及抑制核转录因子（NF-kB）的激活。,激活环氧化酶，导致前列腺素（PG）的合成。,直接激活血管平滑肌细胞上的Ca2+依赖性K+通道或电压门控性K+通道，引起细胞膜超级化。,（三） NO在神经系统中的作用,NO能神经元主要分布在大脑皮层、海马、小

59、脑、嗅球、纹状体、脑干以及外周的自主神经系统和肠神经系统等许多部位。NO具有多种功能，特别是在神经系统中的功能具有重要的生理、病理意义。,1. 参与外周神经的信息传递,在自主神经系统的NANC神经中还存在着NO能神经元，NO能神经兴奋可引起胃肠道、呼吸道、泌尿道、血管等多种平滑肌松弛。NO是ENS的一种重要信使物质，它在ENS肌间丛神经元合成与释放，作为NANC神经递质从突触前释放后，通过弥散作用于平滑肌靶细胞上，引起胃肠平滑肌的超极化和松弛。,2调节突触功能,NO在突触传递过程中，可发挥神经调质作用。这种作用既可发生在突触前水平，也可发生在突触后水平。在突触前主要调制递质的释放，如在某些脑区，NO供体可提高突触前神经末梢对ACh的基础释放，NOS抑制剂则减少Ach基础释放。NO调节神经递质释放的分子机制可能是，NO调节Ca2+内流，从而改变不同突触囊泡的分泌功能。,3参与突触的可塑性,资料证明，学习记忆过程中伴有脑内NOS活性和NO能神经元上调，而抑制NO生成则可使多种动物的学习记忆力下降。临床上阿尔茨海默病的主要特征之一是记忆缺陷，该病患者海