经皮给药制剂

1、.,经皮给药 制 剂,.,学习要求,掌握经皮吸收制剂的概念、特点、基本组成和分类。,1,掌握经皮吸收制剂中药物的经皮吸收。,2,熟悉经皮吸收制剂的常用材料和制备方法。,3,了解经皮吸收制剂的质量评价。,4,.,第一节 概 述,经皮给药系统（TDDS）,又称经皮治疗系统（TTS）系指经皮给药的新制剂。该制剂经皮肤敷贴方式给药，药物透过皮肤，由毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效药物浓度，并在各组织或病变部位起治疗或预防疾病的作用。 作用方式：局部治疗作用、全身治疗作用，为一些慢性疾病和局部阵痛的治疗及预防提供一种简单、方便、有效的给药方式。 广义的经皮给药制剂包括软膏剂、硬膏剂、巴布剂、贴剂、涂

2、剂、气雾剂、喷雾剂、泡沫剂和微型海绵剂等。,.,（1） 经皮给药 制剂的发展,自1979年美国上市的第一个Transderm-Scop镇晕剂东莨菪碱和1981年硝酸甘油透皮制剂用于临床以来，相继有雌二醇、芬太尼、烟碱、可乐定、睾酮、硝酸异山梨酯、左炔诺酮等透皮制剂。,一、TDDS的发展和特点,.,（2）经皮给药的特点,直接作用于靶部位发挥药效； 避免肝脏的首过效应和肠胃因素的干扰； 避免药物对肠道的副作用 长时间维持恒定的血药浓度，避免谷峰现象，降低药物毒副反应； 减少给药次数，而且患者可以自主用药，特别适合于婴儿、老人及不宜口服给药的患者，提高患者用药顺应性； 发现副作用时，可随时中断给药等

3、。,不适合剂量大或对皮肤产生刺激性的药物； 由于起效较慢，不适合要求起效快的药物； 药物吸收的个体差异和给药部位的差异较大等。,优点,缺点,.,（1）皮肤的生理结构 皮肤的结构主要分为四个层次，即角质层、生长表皮、真皮和皮下脂肪组织。角质层和生长表皮合称表皮(epidermis)。,皮肤的构造（图）,第二节 药物经皮吸收,一、皮肤的构造及药物给药途径,.,（2）药物经皮吸收途径,药物从给药系统中释放,皮肤表面皮脂层,透过表皮,角质层,穿过细胞,通过细胞间,活性表皮,通过附属器,毛囊、皮脂腺,汗腺,真皮,毛细血管,体循环,经 表 皮 途 径,经 附 属 器 途 径,.,1、种族与个体差异； 2、

4、皮肤渗透性的部位差异（耳后腋窝区头皮手臂腿部胸部）； 3、皮肤水化； 4、皮肤损伤状态； 5、其它,二、影响经皮制剂吸收的因素,(一)生理因素,.,(二)药物理化性质,1、分配系数与溶解度，脂溶性药物易透过角质层； 2、分子大小与形状，分子质量大于500的物质很难 过角质层； 3、pKa； 4、熔点，低熔点易透过皮肤； 5、分子结构，药物的左旋体和右旋体透过性不同。,.,(三)剂型因素,1、剂型，半固体释放较快，骨架型贴剂较慢； 2、基质，基质与药物的亲和力不应太强； 3、pH； 4、给药面积和药物浓度，浓度大，吸收量大，但超过一定范围，不再增加。面积大，易吸收，但贴剂面积不宜超过60cm2；

5、 5、是否添加透皮吸收促进剂。,.,1.化学方法（chemical approach）, 添加经皮促进剂 离子对，离子型药物难透过角质层，加与药物带相反电荷的物质，形成离子对,三、促进药物经皮吸收的方法和技术,.,经皮吸收促进剂：指能够降低药物通过皮肤 的阻力，加速药物穿透皮肤的物质。 理想的经皮吸收促进剂： 1、无药理活性、无毒、无刺激性、无致敏性 2、迅速起作用 3、不引起体内营养物质及水分损失 4、与药物、基质和皮肤有良好的相容性 5、无嗅无味,.,1、表面活性剂（阳离子型、阴离子型、非离子型和卵磷脂） 2、有机溶剂类 (乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、二甲基亚砜和二甲基甲酰胺) 3、月桂氮酮及

6、其同系物 4、有机酸、脂肪醇（油酸、亚油酸、月桂醇） 5、角质保湿与软化剂（尿素、水杨酸、吡咯酮等） 6、萜烯类（薄荷醇、樟脑柠、檬烯等）,常用的经皮吸收促进剂：,.,2.物理方法（physical approach）, 离子导入 超声导入 微针,.,（一） 离子导入技术 Iontophoresis,离子导入技术是利用电流离子经电极定位导入皮肤或粘膜、进入局部组织或血液循环的一种生物物理方法。,.,Anode,Cathode,A1-,D+,A2-,H+,Cl-,Na+,Blood,Skin (indifferent site),Buffer,Drug formulation,Release i

7、s controlled by; (1) ionization of drug (2) rate of migration to opposite electrode,CAN VARY VIA CURRENT MANIPULATION,Constant current generator,Skin (application site),离子导入技术示意图：,.,影响离子导入有效性的因素：,(1)药物的解离性质； (2)药物的浓度； (3)介质的pH值； (4)电流； (5)离子电极。,.,（二）超声波技术,超声波技术作为物理学的方法应用于药物的经皮吸收，首先是由Fellinger和Schmid

8、把氢化可的松软膏用于关节炎治疗中。,.,1、超声波改变皮肤角质层结构 在超声波的作用下角质层中的脂质结构重新排列形成空洞。 2、通过皮肤的附属器产生药物的传递透过(convective transport)通道 在超声波的放射压和超微束(microstreaming)作用下形成药物的角质层中的脂质结构重新排列形成空洞。,超声波促进药物的经皮吸收的作用机制可分为两种：,.,影响超声波促进药物的经皮吸收的主要因素：,1、超声波的波长：一般用于促进药物经皮吸收的超声波波长选择在90kHz250kHz范围。 2、超声波的输出功率 3、药物的理化性质,.,（三）无针头注射器,无针头注射器分为无针头溶液注

9、射器和无针粉末注射器两种。 专用于糖尿病病人的胰岛素注射，减少疼痛、紧张不适感。1亿次以上的注射已使用本品。 第7代产品：Medi-Jector VISIONTM (299美元)。采用压力产生微细的胰岛素溶液柱，在1/2秒内剌穿皮肤和分散进入皮下脂肪层。,.,1、无针头溶液注射器,.,2、无针粉末注射器（PowderJact）,由液氨管、阀门、塞膜、药物微粉腔和超音速喷口等几部分组成，阀门打开后，液氦迅速膨胀，形成强大高压气流，冲破塞膜，将药物微粉高速压入皮肤表层。,.,3.药剂学学方法(biochemical approach),药剂学方法主要借助于微米或纳米药物载体， 包括微乳、脂质体、传

10、递体、醇脂体、囊泡、纳 米粒等，以改善药物透过皮肤的能力。,.,第三节 经皮给药贴剂设计与生产工艺,一、经皮给药贴剂的种类,1.膜控释型 2.粘胶分散型 3.骨架扩散型 4. 微贮库型,.,膜控释型主要由无渗透性背衬层、药物贮库、控释膜、粘胶层和防粘层五部分组成。 背衬层通常以软铝塑材料或不透性塑料薄膜，如聚苯乙烯、聚乙烯、聚酯等制备而成。,1. 膜控释型,.,2.粘胶分散型,粘胶分散型TDDS(adhesive dispersion type TDDS)的药库层及控释层均由压敏胶组成。 药物分散或溶解在压敏胶中成为药物贮库。,.,3.骨架扩散型,药物均匀分散或溶解在疏水性或亲水性的聚合物骨架

11、中，然后分剂量成固定面积大小及一定厚度的药膜，与压敏胶层、背衬层、及防粘层复合即成为骨架扩散型TDDS(matrix-diffusion type，TDDS) 。,.,微贮库型TDDS(microreservoir type TDDS)的兼有膜控释型和骨架扩散型的特点。,4. 微贮库型,.,二、经皮给药贴剂的辅助材料,（一）压敏胶,压敏胶：是对压力敏感的胶黏剂，它是一类无需借助溶剂、热或其它手段，只需施加轻度指压，即可与被黏物牢固黏合的胶黏剂。 压敏胶的作用： 使贴剂与皮肤紧密贴合 作为药物储存库或载体材料 调节药物的释放速度等,.,1、乙烯醋酸乙烯共聚物(ethylene vilnylace

12、tate copolymer，EVA) 可用于热熔法或溶剂法制备膜材。无毒、柔性 好、有良好的相容性，性质稳定，但耐油性差。,常用的压敏胶,.,2、聚氯乙烯(polyvinyl chloride，PVC) 热塑性塑料，在一般有机溶剂中不溶，化学性质稳定，机械性能强。 用于制取薄膜的聚氯乙烯常加入3070%的增塑剂，称为软聚氯乙烯。 3、聚丙烯(polypropylene，PP) PP薄膜具有优良的透明性、强度和耐热性，吸水性很低，可耐受100以上煮沸灭菌。,.,4、聚乙烯(polyethylene，PE) 具有优良的耐低温性能和耐化学腐蚀性能，安全无毒，有很好的防水性但气密性较差，较厚的薄膜可

13、耐受90以下热水。 5、聚对苯二甲酸乙二醇酯(polyethylene terephthalate，PET) 具有优良的机械性能，耐酸碱和多种有机溶剂，吸水性低，具有较高的熔点和玻璃化温度，化学性能稳定。,.,(二)系统组件材料,1、背衬材料 常用多层复合铝箔，即由铝箔、聚乙烯或聚丙烯等膜材复合而成的双层或三层复合膜。还有PET、高密度PE、聚苯乙烯等。 2、防粘材料 常用聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚碳酸酯等高分子膜材。 3、药库材料 药库材料很多，较常用的有卡波沫、HPMC、PVA等。,.,三、制备工艺,经皮给药系统根据其类型与组成有不同的制备方法，主要有三种类型： 1、涂膜复合工艺 2、充填热合工艺 3、骨架粘合工艺,.,.,.,.,四、经皮给药制剂的质量控制,1、体外评价 进行体外透过性研究，通常将剥离的皮肤或高分子材