2013.04康四和--中药检验及质量控制.ppt

1、湖北省食品药品监督检验研究院 康四和 2013年4月,中药检验及质量控制,内容提要,中药质量控制体系 中药材及饮片的质量控制 提取物的质量控制 中成药的质量控制,中药生产企业的特点： 药材购进、处理 饮片炮制 成分提取 制剂生产,中药的质量控制 生产全过程的控制：防治混淆、污染、差错 贮存管理（贮存条件、分区标识、检验状态、进出记录） 生产管理 样品检验： 人：人员（专业知识、培训） 机：设备（维修、检定、校准） 料：取样、标准物质、试剂、试药 法：标准、方法（确认、验证） 环：条件 记录、报告,一、中药的质量控制体系,中药标准分类 国家药品标准体系 （1）中国药典一部（品种凡例附录） （2）

2、部、局颁标准（品种统一标准） （3）注册标准（品种不统一标准，各企业标准） 地方标准 （部分药材、饮片标准；医院制剂等）- 遵循中国药典原则 湖北省中药材质量标准2009年版 湖北省中药饮片炮制规范2009年版 湖北省医疗机构制剂规范2011年版,标准内容分别包括标准凡例、正文、附录三个组成部分。凡例部分对标准共性问题和要求进行了规定、明确。 湖北省中药材质量标准共收载183个品种 我省习用品种 道地药材 民族药 临床效果好、具开发前景的药材 湖北省中药饮片炮制规范共收载633个品种，其中药典未收载品种152种 附录部分收载了药材取样法、药材检定通则、中药饮片炮制通则，中药炮制常用辅料、杂质检

3、查法、索引等内容。 湖北省医疗机构制剂规范收载423个品种，上篇中药323种、下篇化药100种,2010年版药典收载品种情况,中药质量控制现状,1953版,1985版,第一版,1977版,收载显微鉴别,收载TLC鉴别,1990版,收载对照药材的TLC鉴别 和色谱方法的含量测定,2000版,以色谱法含量测定为主导的质控方法,2005版,大幅度增加HPLC方法， 重视特征成分、活性成分的测定,2010版,加强了新技术新方法的应用，加强活性成分、 多成分的测定，增加了指纹图谱的测定,2015版新技术推广应用,中国药典中药标准发展历程,中药质量控制,二、中药材及饮片的质量控制,贮存管理要求：管理制度（

4、物料存放、进出库记录） 防虫、防霉 防“走油”：低温、阴凉 含油质高：杏仁、桃仁、柏子仁、当归、白术等 含糖分高：天冬、麦冬、牛膝、党参、玉竹、黄精等 防变色：避光、阴凉 防气味散失 挥发性成分：荆芥、薄荷、细辛、香薷、白芷、沉香、厚朴 防粘连结块 树脂类：乳香、没药、阿魏等 防风化潮解 矿物药：芒硝、硼砂、硇砂、青盐等,二、中药材及饮片的质量控制,检验要求： 人员、设备、取样、标准物质、标准、方法、条件、记录、报告 取样：（取样件数，n为药材总包装件数） n1000件时超过部分按1%抽样； 贵重药材逐件抽样。 取样量：一般药材一次全检量的3-5倍，贵重药材取2-3倍 检验标准：性状、鉴别、检

5、查、含量 检验方法：经验鉴别、显微、理化、色谱、波谱、分子生物学,二、中药材及饮片的质量控制,附录B （检定通则）四.7 药材和饮片外观不得有虫蛀、发霉、其它物质污染（染色、增重、过度熏蒸、掺杂）等现象 附录B 六、药屑杂质通常不得过3%。（非药用部位、掺杂等） 外购的饮片需增加相应原药材的检验项目 有些药材需增加内控指标（如麻仁丸中炒枳实以对照药材对照）,“硫磺中药” “激素中药” “染色中药” “增重中药” “掺假中药” “有毒中药” “回收中药”,中药材资源,药材资源： 我国商品药材约有1200多种，常用中药材600种，其中可以大规模种植的有200多种，品种数占常用药材的30%左右，年产

6、量占40-50%，其余400种为野生品种，占常用中药的70%，年产量约40万吨。 传统的中药材近70%来源于野生，且具有非常强的道地性,中药材资源,现状： 中药产业化、规模化的不断提升以及国际市场对植物药研发热度增长，对中药材的需求量越来越大，出现了“ 质量下降，资源破坏，价格上涨”, 形成恶性循环。 我国中药出口中成药比例不足30%，多以原料药材廉价卖出，而占世界中草药市场份额最大的日本和韩国，其所用的中药材80%都是从中国进口的。 目前开始出现外资企业囤积中药材和提取物的现象。,中药材资源,资源保护： 在我国处于濒危状态的近3000种植物中，用于中药或具有药用价值的约占60-70%。 被列

7、入中国珍稀濒危保护植物名录的药用植物已达168种,中药材基源,中药材同名异物、同物异名及近似品、习用品、混淆品、掺杂掺伪、造假等现象的存在，使中药材基源鉴定尤显突出。 中药材基源正确是所有中药质量控制的前提。 中药材基源鉴定方法,中药材生产环节,规模化种植不够，规范化种植急需加强 栽培种植严重不足，中药年需求量已高达70万吨，而栽培药材仅占常用药材品种的20%30%； 规模化、规范化发展不够，同种药材不同批次间质量差异很大； 个体农户种植规范化不够，盲目追求产量、效率，不注重质量，利益驱使下的非法加工、掺伪、造假等。 中药材GAP,中药材流通领域,小,散,乱,差 个体经营为主 药材市场平台 电

8、子商务萌芽,中药饮片,国家局于2008年全面实施了中药饮片GMP认证制度，80%的饮片生产企业通过了GMP认证；一批饮片经营企业初具规模； 中药饮片生产过程管理水平不高、饮片质量参差不齐，特别是一些小企业，因品种多、生产和检验成本高，对GMP的执行不严格； 非法饮片企业（走票、非法加工、违反GMP）冲击合法企业，造成市场不公，干扰了饮片正常生产经营秩序；,中药饮片,流通领域整体经营秩序混乱，质量参差不齐，大量饮片以产地初加工品的名义流入市场、医院和药店，甚至有一些不法加工厂介入； 一些医疗机构、成药企业等使用单位从非法途径购进饮片，滋长了非法饮片加工活动； 饮片加工地域性强，缺乏全国统一的炮制

9、规范。,法规和标准有关问题,药品管理法第二十一条规定：“城乡集市贸易市场可以出售中药材” 第一百零二条规定：“药品，包括中药材、中药饮片、中成药等。”即,中药材属于药品的范畴，是生产饮片、中成药的原料。 根据药管法和中国药典理解，中药材只有进入中药饮片或中成药生产企业的净料库，其属性才由“农副产品”转变为“药品”。 同样属药品，经营中药材无须取得药品经营许可证，但经营中药饮片必须取得药品经营许可证。 部分中药材和中药饮片的区分标准并不明确，许多品种很难界定是药材还是饮片，使得非法经营者以经营中药材为幌子，无证经营中药饮片。,中药材及饮片质量的主要问题,以伪充真 真伪混杂 留有非药用部分 提取过

10、的药材再销售 添加检测成分饰伪 有害残留物超限 地区习用扩大 栽培变异,掺杂造假的质量问题,掺假品、混充品种： 酸枣仁、土茯苓、菟丝子、乌梅、乌梢蛇、五加皮、五味子、细辛、香加皮、小通草、辛夷、旋覆花、制草乌、制川乌、制乌梅、紫草、紫河车、金钱白花蛇、金银花、菊花、款冬花、六神曲、龙齿、龙骨、马勃、马钱子、麦冬、木香、秦艽、全蝎、肉苁蓉、桑寄生、山药、山楂、石菖蒲、水菖蒲、石斛、苏合香、防己、大黄、山豆根、酸枣仁、菟丝子、沙苑子、川贝母、桃仁（北方大甜杏仁）、沉香和檀香（其它含脂木材）、厚朴（其他树皮）、法半夏（水半夏）、海金沙、砂仁（砂仁米掺益智仁，壳砂仁加明矾增重）、柴胡（竹叶柴胡）、乳香

11、、没药,染色掺假品种： 朱砂粉、血竭、红花、西红花、黄芩片、黄连片 、松花粉、蒲黄、 制草乌 、乌梅、 冬虫夏草、天麻、菟丝子 增重掺伪品种： 白芨、猪苓片、桔梗片、防风片、羌活片、白鲜皮片、小通草、苍术片、杭菊花（用面粉挂浆）、升麻片、炮甲片、海马、水蛭、全蝎、土鳖虫、海金沙、僵蚕、紫河车 提取后：西洋参、杏仁、薏苡仁、益母草、淫羊藿、银杏叶、紫草 有批准文号的饮片（假冒）： 冰片、青黛、人工牛黄、阿胶、龟甲胶、鹿角胶、胆南星、神曲,有害残留物主要研究内容,重金属及有害元素残留 农药残留 真菌毒素残留 亚硫酸盐残留 非法染色与掺伪 辐照残留 其它：化学污染物、兽药、非法添加剂等,重金属及有害

12、元素残留限量的规定汇总,2010年版药典收载重金属及有害元素检测品种（9种） 山楂、丹参、甘草、白芍、西洋参、阿胶、金银花、枸杞子、黄芪,农药残留的规定,我国目前农药残留分析（检测）的农药品种，主要是有机氯、有机磷、拟除虫菊酯、氨基甲酸酯四类农药。 2010年版附录就已收入了部分有机氯、有机磷、拟除虫菊酯三类农药的测定方法。 有机氯类农药（即氯代苯类、六六六、DDT）在我国农药使用的历史最长，它具有化学性质稳定，酯溶性大，残效期长（降解过程可达30 50年之久）。 农残限度要求：总BHC0.2mg/kg、总DDT 0.2mg/kg、PCNB 0.1mg/kg 甘草、黄芪,农药残留的规定,真菌毒

13、素,36,易感染中药品种及相应毒素种类,黄曲霉毒素的毒性,黄曲霉毒素的种类目前已确定的有B1、B2、G1、G2、M1和M2等17种，其中6种有强毒性，以B1为最强，M1、G1次之，较弱的有B2、G2、M2等 。,规定每1000g含黄曲霉毒素B1不得过5g，含黄曲霉毒素G2、黄曲霉毒素G1、黄曲霉毒素B2和黄曲霉毒素B1的总量不得过10g。,41,真菌毒素监测种类与品种,黄曲霉毒素分析方法,亚硫酸盐残留,人为因素造成 硫磺主要用于制造染料、农药、火柴、火药、橡胶、人造丝等。 工业硫磺：以石油炼厂气、天然气、焦炉气回收或者硫铁矿等制得 食品级硫磺（食品添加剂硫磺）：是以工业硫磺经加工、处理、提纯制

14、得。 两者的区别主要在于其有毒物质含量高低不同。,按照GB 31502010食品添加剂硫磺规定，食品添加剂硫磺的砷含量不得超过1mg/kg，而合格品的工业级硫磺砷含量的限量为50mg/kg。,硫磺熏蒸的主要作用,硫磺燃烧产生二氧化硫，直接杀死虫卵、蛹等，抑制霉菌、真菌滋生，达到防虫、防霉作用。 二氧化硫与药材中的水分子结合形成亚硫酸，具有脱水、漂白作用。 二氧化硫使表皮细胞破坏，促进干燥，特别是产地在南方潮湿地区天麻、山药等。 亚硫酸具有还原作用，抑制氧化酶活性，使单宁类物质不致被氧化而变成褐色，达到保色、增色作用。使其外观改变，以次充好。 另外，作为食品添加剂用途更广泛。主要用作漂白、防腐、

15、抗氧化。,硫磺熏蒸的毒性与危害,硫磺熏蒸后，在样品中以钾、钠、钙等元素的亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、亚硫酸氢盐等多种形式存在，毒性以二氧化硫或亚硫酸钠表示。 从毒理学上来说，硫磺属低毒化学品，但其蒸汽及硫磺燃烧后发生的二氧化硫对人体有剧毒。 食用二氧化硫超标的食品,容易产生恶心、呕吐等胃肠道反应；此外,还可影响钙吸收,促进机体钙流失。 过量进食引起的急性中毒可出现眼、鼻黏膜刺激症状,严重时产生喉头痉挛、喉头水肿、支气管痉挛等,还可在人体内转化成一种致癌物质亚硝胺。,可能造成肝、肾脏器损害。 可能造成重金属残留增加。 过度熏蒸造成中药化学成分变化 有相关报道： 硫熏后的川白芷香豆素类总含量下降明显 硫

16、熏使白芍中单萜成分发生转化,硫磺熏蒸的毒性与危害,（药典委资料）,药典中收载硫熏品种情况,二氧化硫残留限量标准,习用硫熏药材品种 山药、牛膝、粉葛、甘遂、天冬、天麻、天花粉、白及、白芍、白术、党参（共11种）,二氧化硫常用测定方法,比色法 滴定法 色谱法,中药材掺假、染色的主要方式和品种,增重掺假染色：红花 冬虫夏草、青黛等 劣质药材染色：五味子 蒲黄 延胡索 等 造假染色：西红花 血竭 朱砂 等,中药材掺伪染色现状,中药材掺伪染色现状,染色物的种类和化学结构特点,食用色素（合成水溶性色素） 合成染料 可溶于使用介质 纺织品着色 被纤维吸附、固着 有机颜料 不溶于使用介质 非纺织品着色 靠树脂

17、、胶黏剂等于着色物结合 无机或矿物颜料,天然食用色素：焦糖色素、红曲红、高梁红、栀子黄、萝卜红、叶绿素铜钠盐、胡萝卜素、可可壳色、姜黄等 合成色素：我国食品添加剂准许使用的合成色素有胭脂红、苋菜红、日落黄、赤藓红、柠檬黄、新红、靛蓝、亮蓝、二氧化钛（白色素）等。,苋菜红,亮蓝,赤藓红,染色剂的类别食用色素,合成色素的安全性,合成色素具毒性(包括毒性、致泻性和致癌性)。这些毒性源于合成色素中的砷、铅、铜、苯酚、苯胺、乙醚、氯化物和硫酸盐，它们对人体均可造成不同程度的危害。 我国1982年食品添加剂使用卫生标准，其中规定了只能使用5种合成色素，并规定了最大使用量。 合成色素的纯色素含量不得低于85

18、99；砷1ppm; 铅10ppm; 铜20ppm; 苯酚5ppm，苯胺4ppm; 各种氯化物不应超过0.5等，这些规定是为了限制色素中的杂质，以减少对人体的毒害。,合成染料的毒性,偶氮染料 ：致癌性、 过敏性 蒽醌类染料：癌诱变性、皮肤过敏性 三芳基甲烷类染料：致癌、对眼睛的刺激、对水生生物的毒性,中药材掺伪染色检测的技术,经验鉴别、理化鉴别、显微鉴别快速筛查 薄层色谱法定性鉴别、常规检测 高效液相色谱法定性鉴别、常规检测 液-质联用法结构鉴定、方法验证,国家食品药品监督管理局药品补充检验方法和检验项目批准件,共30个批件,国家食品药品监督管理局药品补充检验方法和检验项目批准件,三、提取物的质

19、量控制,中药中的特殊原料 委托方应负责药材、饮片的来源和质量 委托方应对生产全过程进行质量控制 质量控制要求 人员、设备、取样、标准物质、标准、方法、条件、记录、报告 内控标准：鉴别、含量、指纹图谱、溶剂残留,方法学验证 新增修的方法应按“中药质量标准分析方法验证指导原则”的要求进行方法学验证。验证的全部数据与照片及图谱应附在质量标准起草说明中。,准确度 精密度 重复性 中间精密度 重现性 专属性,检测限 定量限 线性 范围 耐用性,四、中成药的质量控制,不同阶段质量控制（贮存条件、标识、检验状态） 中间产品 半成品 成品 不合格物料：处理程序 检验：人员、设备、取样、标准物质、标准、方法、条

20、件、记录、报告 对照品、标准物质管理： 管理制度：贮存管理制度、使用登记制度 供应、稳定性、赋值、溯源,2010年版中国药典所需标准物质共计1754种，其中新增品种为405种。,2010年版中国药典一部： 中药化学对照品：463 中药对照药材： 369 848 对照提取物： 16 2010年版中国药典二部： 1754 标准品： 36 对照品： 870 906,国家药品标准物质的供应情况,中化标准物质的使用,中化标准物质用于药用物质和药物制剂的鉴别、检查和含量测定。 一、标准物质适用于规定的用途；不能保证规定以外的其它用途的适用性。如果将一个标准物质用于规定用途以外的其它任何特定用途，必须彻底证

21、明该标准物质在新用途中的适用性。 二、一个标准物质所赋的所有量值只在规定用途中使用有效，不保证用于其它用途。如HPLC、UV 三、对照品的使用基本原则是提供一次使用量，打开包装后立即使用。其它情况下的使用由分析人员负责。 四、不建议对标准物质配制的对照溶液进行储存，除非用户能证明该对照溶液的适用性。 对照品溶液的稳定性考察，制定合理的效期,稳定性问题 桂皮醛,油状液体 白色结晶,空气（O2）,赋值使用及有关问题,1999年中药新药研究的技术要求：含量用， 纯度98.0% 鉴别用 ，纯度95.0% 2006年之前，符合上述要求的即发放使用。 含量测定用对照品在使用条件下含量按100%计 2007年后，根据国内外技术要求，含量测定用中药化学对 照品赋值使用。 参照世界卫生组织有关化学对照品指南和国际通 用方法定值。,中药化学对照品的赋值,1、质量平衡法 含量=色谱纯度（1-水分-残留溶剂-炽灼残渣） 用绝对方法测定的